双特异性抗体

HER2是癌症治疗中十分常见的一个治疗靶点，围绕HER2已经产生了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等一批靶向药，以及DS-8201等ADC药物，广泛应用于乳腺癌、胃癌等癌症的治疗。   而如今，HER2靶向治疗又将迎来一类新药——双特异性抗体，如Zanidatamab。 Zanidatamab同时靶向HER2的第二结构域和第四结构域，可以把癌细胞表面的HER2全部捆成一团，阻止其发挥作用。在HER2阳性的乳腺癌、胃癌中、胆管癌等许多癌症中，Zanidatamab单药或与化疗联合都有很好的疗效[1,2]。 在国内，也有一种与Zanidatamab类似的药物，那就是康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体KN026。它同样是靶向HER2上的两个不同位置，对HER2信号的阻断作用比曲帕双靶联用更强。 KN026把细胞表面的HER2捆在一起 在II期研究中，27名标准治疗失败的HER2高表达胃癌患者接受了KN026治疗，客观缓解率56%，中位PFS 8.3个月，中位OS 16.3个月。其中14位先前使用过曲妥珠单抗的患者ORR 50%，中位PFS5.5个月，中位OS 14.9个月[3]。 另外，研究中还有14名HER2低表达接受KN026治疗，ORR 14%，中位缓解持续6.2个月，中位OS 9.6个月。 目前，KN026的后续研究正在招募患者，参与研究既可免费用药，主要入组标准如下： 【1】年龄≥18周岁，经组织学或细胞学确认的HER2阳性局部晚期复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）； 【2】一线标准化疗（包括曲妥珠单抗联合化疗方案，化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案）失败； 【3】排除未经治疗活动性脑转移患者（如果脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定、没有新发或原先脑转移灶增大证据，也可入组）。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以扫描下方海报中二维码联系我们进行咨询：   参考文献： [1]. Lee K W, Im Y H, Lee K S, et al. Zanidatamab, an anti-HER2 bispecific antibody, plus chemotherapy with/without tislelizumab as first-line treatment for patients with advanced HER2-positive breast cancer or […]

转眼间我们迈入了2024年，在过去的一年中，癌症治疗领域出现了不少新的变化，有的喜有的忧。   在这一年里，ADC药物持续发力，双特异性抗体迎来大爆发，而我们的老朋友免疫治疗，略微显得有些后继无力。而AI技术和基因编辑技术也在医学领域崭露头角，未来或许能成为我们对抗癌症的两大利器。 ADC持续发力 模块化设计优势初显 ADC，也就是抗体偶联药物，通过抗体的靶向作用，将化疗药精准带入肿瘤，有着“魔法子弹”之称。自2013年首个实体瘤ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）获批以来，ADC的发展就进入了快车道，戈沙妥珠单抗（sg）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物相继取得惊人的疗效。 而在2023年，来自第一三共的DXd系列ADC药物继续大展身手，接连发布重磅数据： 靶向HER3的HER3-DXd在难治性EGFR突变NSCLC患者中取得了40.2%的客观缓解率，中位缓解持续时间也长达7.6个月，三代靶向药耐药患者也有一致的疗效。这一药物目前已经向FDA提交了上市申请； 靶向Trop-2的Dato-DXd在内分泌治疗耐药的HR+乳腺癌患者中，相比化疗降低了37%的疾病进展或死亡风险；在靶向治疗或免疫治疗耐药的NSCLC患者中，相比化疗降低了25%的疾病进展或死亡风险，非鳞状NSCLC患者疗效更佳； 已有“神仙抗癌药”之称，靶向HER2的T-DXd，也在泛癌种研究中取得成功，在HER2阳性的胆管癌、膀胱癌、宫颈癌等多种癌症中，取得37.1%的整体ORR，中位缓解持续11.8个月。其中IHC 3+患者的ORR达到61.3%，中位缓解持续22.1个月。       以上三种药物其实只有抗体部分不同，抗体上搭载的载荷，以及连接抗体和载荷的连接子都完全一致。这也凸显了ADC药物模块化设计的优点，只要更换不同的抗体，就可以靶向不同的癌细胞。   在将来，ADC药物的这一优势，或许能让抗癌药物的开发更加容易。   “咬”死癌细胞——双特异性抗体大爆发   双特异性抗体，也就是两端分别靶向两个不同靶点的抗体。这两个不同的靶点可以位于同一个细胞上，也可以位于不同的细胞上，比如癌细胞和T细胞。连接癌细胞和T细胞，引导T细胞去杀伤癌细胞的双特异性抗体也被叫做双特异性T细胞结合剂（BiTE）。 2014年，首个BiTE药物blinatumomab获批，但随后几种BiTE药物接连遭遇失败，这一领域也沉寂了好几年。但在去年5月~8月，四种BiTE新药在短短90天内接连上市，包括： ● 靶向CD3和CD20，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Epcoritamab和Glofitamab； ● 靶向CD3和GPRC5D，用于治疗多发性骨髓瘤的Talquetamab； ● 靶向CD3和BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤的Elranatamab。   而到了去年年末，又一种BiTE药物重磅数据出炉，靶向CD3和DLL3的Tarlatamab在广泛期小细胞肺癌患者中取得了40%的ORR和中位4.9个月的PFS，让这一恶性度极高的癌症有了特效药。 免疫治疗开疆拓土陷入瓶颈，围术期免疫治疗开创免疫治疗新模式   自PD-(L)1抑制剂大获成功以来，医学界掀起了一股寻找新的免疫检查点，开发新的免疫检查点抑制剂的热潮，而如今似乎到了退潮的时候。 2023年，magrolimab等CD47抗体、tiragolumab和domvanalimab等TIGIT抗体遭遇多次滑铁卢，临床试验失败，甚至被宣布终止开发。这两个曾被寄予厚望的免疫检查点，或许要让人们失望了。 而在PD-(L)1抑制剂方面，不断扩展适应症的脚步似乎也要停下来了。K药治疗晚期前列腺癌的两项III期研究因没有益处终止，T药治疗复发性卵巢癌的试验也以失败告终。但在应用方法上，PD-(L)1抑制剂却带来了“围术期免疫治疗”的新概念。 Neotorch研究中的围术期免疫治疗 在2023年的ASCO年会上，Neotorch研究数据公布，III期肺癌患者在围手术期试验特瑞普利单抗+化疗，2年无事件生存率达到64.7%，相比仅使用化疗降低了60%的复发、进展或死亡风险。特瑞普利单抗也在新年的第一个工作日获批了围手术期免疫治疗的新适应症。 不只是特瑞普利单抗，度伐利尤单抗的AEGEAN研究、阿替利珠单抗的LCMC3研究、纳武尤利单抗的CheckMate-816研究也相继证明了围术期免疫治疗的优势。这一从术前到术后，贯穿全程的免疫治疗新模式，将让中早期肺癌患者活的更长、活的更好。 AI技术助力防癌抗癌 去年底ChatGPT发布，在网络上引起了不小的轰动。而除了聊天解闷，AI技术在医学中的应用更加引人关注。 首先就是癌症的筛查，用AI解读影像学检查，发现影像学专家也难以发现的早期肿瘤。来自互联网巨头阿里的胰腺癌筛查模型PANDA，识别CT平扫中的胰导管腺癌，灵敏度和特异性分别高达95.5%和99.9%，显著高于胰腺影像专家读取增强CT的结果。PANDA甚至还能通过肿瘤旁边的一些次要特征，识别CT图像之外的肿瘤。 另外，阿里在食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症的AI筛查上也已经取得了阶段性进展。将来或许仅需1次普通的CT平扫，就可以筛查所有的癌症。 除了癌症筛查，AI技术在抗癌药设计方面也有不少进展。像我们去年曾报道的胆管癌特效药——高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008，就是一款由AI参与设计的药物。研究人员使用AI技术分析了FGFR蛋白构象的动态平衡，才由此设计出强效抑制FGFR2，而对FGFR1和3影响很小的RLY-4008。 同样用于药物设计的，还有来自百度的mRNA疫苗优化工具LinearDesign。它可以优化mRNA疫苗序列，使其能形成更多的二级结构，增强疫苗的稳定性，同时兼顾密码子的优效。 使用LinearDesign优化过的新冠mRNA疫苗相比原版，37度下水溶液中的半衰期延长4倍，在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度升高128倍，中和抗体滴度升高20倍。 目前，已经有数个个性化mRNA疫苗在癌症治疗中显示出了不俗的疗效。如果能用LinearDesign进一步优化疫苗的序列，或许还能获得更好的疗效。 备受争议的基因编辑 2023年底，大洋彼岸的美国上市了一款天价药物，售价高达220万美元（约合人民币1570万元），用于治疗镰刀状贫血的Casgevy。更引人瞩目的是，它是首个获批上市的CRISPR基因编辑疗法。 自2012年两位女科学家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier合作开发CRISPR、Cas基因编辑技术以来，CRISPR的治疗潜力就备受关注，尤其是对于镰贫这样目前完全没法根治的罕见基因病。 但在另一方面，将CRISPR技术用于人体的医学风险和伦理风险也颇受争议。2018年曾用CRISPR技术“制造”抗艾滋婴儿的贺建奎，也因违规进行临床试验锒铛入狱，获刑3年。 或许，贺建奎和Casgevy之间最关键的差距在于“必要性”。毕竟预防艾滋病有很多更为成熟，更为安全的方法，但对于重症镰贫患者来说，如果不用CRISPR治疗，要么终生输血，要么尝试风险很高的骨髓移植，几乎没有别的办法。 此次CRISPR疗法获批，一方面给了镰贫患者获得治愈的希望，另一方面也让我们有机会观察将CRISPR用于人体会出现什么风险。将来，这一技术或许还将用于癌症的治疗，比如编辑出抗肿瘤能力更强的T细胞。 2023年已经过去，期待2024年能有更多更好的癌症新疗法诞生。    

人类攻克癌症之路，每一小步都无比艰难，但在今年的ESMO大会上，却出现了一项10倍的提升。   在本次ESMO大会上公布的PAPILLON研究中，EGFR 20外显子插入突变（20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线使用Amivantamab联合化疗相比仅使用化疗：   18个月无进展生存率从3%提高到了31%，足足有10倍的提升；中位无进展生存期（PFS）从6.7个月延长至11.4个月，患者疾病进展或死亡风险降低60%。   这一数据也同期发布到了顶级医学期刊NEJM上[1]。   Amivantamab 2023年对国内的20ins NSCLC患者来说注定是不平凡的一年。1月，莫博赛替尼在国内获批，成为国内首个上市的20ins靶向药；8月，国产20ins靶向药舒沃替尼获批；10月，莫博赛替尼又因为3期临床失败，主动撤回了在美国的适应症，在国内或许也面临退市。 而除了莫博赛替尼和舒沃替尼这两个“替尼”外，世界上还有另一个20ins靶向药Amivantamab。从名字上就可以看出，Amivantamab和那两个“替尼”完全不同，是一个抗体类药物。而它其实才是全球第一个20ins靶向药。 Amivantamab是一个双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET。它最初设计出来并不是为了针对20ins突变，而是用来应对EGFR耐药突变的，因为MET通路激活正是EGFR耐药的一个常见机制。 Amivantamab同时靶向EGFR和MET 不过一项临床前研究发现，Amivantamab对20ins突变肿瘤的治疗效果甚至比当时在研的一种20ins靶向药poziotinib还好[2]，这也让Amivantamab的后续研究改变了方向。 最终，Amivantamab凭借CHRYSALIS研究中对20ins NSCLC患者优秀的疗效[3]，于2021年获FDA快速批准用于20ins NSCLC的二线治疗，成为全球首个20ins靶向药。 但作为条件，它也必须要完成后续的III期临床研究，而Amivantamab选择直接进攻一线治疗。这一决定可谓十分冒险，莫博赛替尼就是在III期研究中进军一线治疗失败后惨遭退市。 本次Amivantamab的III期临床研究一共招募了308名未经全身治疗的20ins NSCLC患者，其中153人被随机分配接受Amivantamab联合化疗治疗，另外155人仅接受化疗。 在治疗后，Amivantamab联合化疗组患者有73%完全或部分缓解，平均肿瘤减小53%，中位缓解持续9.7个月。而化疗组患者47%获得缓解，平均肿瘤减小34%，中位缓解持续4.4个月。 这也导致Amivantamab联合化疗组患者的PFS远超化疗，达到11.4个月，而化疗组仅6.7个月。18个月时，Amivantamab联合化疗组的PFS率更是达到了31%，是化疗组的10倍。 而在总生存期方面，目前数据尚不成熟，但也显示出有利于Amivantamab联合化疗组的趋势。   Amivantamab联合化疗组患者PFS长于化疗组 安全性上，Amivantamab联合化疗组患者≥3级不良反应发生率75%，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹，7%的患者因不良反应停用Amivantamab。 另外，研究中有65名化疗组患者在进展后改用Amivantamab单药进行二线治疗，客观缓解率39%，中位无进展生存期6.8个月，≥3级不良反应发生率24%。 凭借这项研究，Amivantamab也成为目前唯一获得III期临床研究成功的20ins靶向药。 目前我们国产的舒沃替尼也已经开启了一线治疗的III期临床研究，正在招募患者。还有伏美替尼、YK-029A、安达替尼等多种药物治疗20ins NSCLC的研究在进行之中。感兴趣的朋友可以扫描下面的二维码和我们联系：         参考文献： [1]. Zhou C, Tang K J, Cho B C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR […]

2014年O药获批上市，开启了肿瘤的免疫治疗时代。2021年，戈沙妥珠单抗、DS-8201等ADC药物相继有了突破，引领了ADC药物的大爆发。而在刚刚过去的2022年，又有一类新型抗癌药迎来爆发，那就是双特异性抗体。 2022全年共有4款双特异性抗体获批上市，年底时又有两种新型双特异性抗体登上了顶级医学期刊NEJM。那么什么是双特异性抗体？双特异性抗体相比单抗联合应用又会有哪些优势呢？ 什么是双特异性抗体？ 抗体类药物大家都很熟悉了，常见的免疫治疗药物K药、O药，还有靶向药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，都属于抗体类药物。双特异性抗体和这些一般的抗体类药物有什么不同呢？ 抗体分子大体上呈现一个对称的“Y”字形，在“Y”的两个分支上各有一个抗原结合位点。天然的抗体中，这两个抗原结合位点靶向的是同一个抗原。像PD-1抑制剂K药，“Y”上的两支各可以结合一个PD-1分子。而双特异性抗体则是通过一些特殊的方法，让抗体的左右两侧分别靶向不同的靶点。 这两个靶点，可以靶向两个不同的细胞，也可以靶向癌细胞上两个不同的分子，还可以靶向同一个分子上的不同结构域，为治疗癌症提供了更多的可能性。 抗体分子 靶向不同细胞——为免疫系统牵线搭桥 最常见的一类双特异性抗体，干的是给免疫系统牵线搭桥的活。通常来说，一端靶向T细胞上的CD3分子，另一端则靶向各种各样的肿瘤抗原，以此把T细胞带到癌细胞跟前并通过CD3激活T细胞，让T细胞来完成杀伤，类似于CAR-T疗法中CAR分子的作用。 相比于CAR-T疗法，CD3×肿瘤抗原的双特异性抗体可以批量生产，患者可以直接使用无需等待，成本也会低一些。而且通常来说，双特异性抗体导致的细胞因子释放综合征、神经毒性等免疫相关不良反应也比CAR-T轻一些。 百济的贝林妥欧单抗，今年获批的Mosunetuzumab和Teclistamab，以及最近登上NEJM的两个双特异性抗体Talquetamab和Glofitamab都属于这类双特异性抗体。 贝林妥欧单抗靶向CD3和B细胞抗原CD19，主要用于治疗各类B细胞白血病。在III期临床研究中，贝林妥欧单抗相比标准化疗，将复发或难治性前B细胞淋巴瘤患者的中位生存期从4.0个月延长到7.7个月，12周完全缓解率从16%提高到34%[1]。 Mosunetuzumab同样用于治疗B细胞肿瘤，不过靶向的是CD3和CD20。在II期临床试验中，90名复发或难治性滤泡淋巴瘤患者接受了Mosunetuzumab治疗，完全缓解率达到了惊人的60%[2]。 Teclistamab则是靶向CD3和BCMA分子，用于治疗多发性骨髓瘤。最新的I、II期临床试验中，165名复发或难治性多发性骨髓瘤患者在Teclistamab治疗后，客观缓解率63%，完全缓解率39.4%，中位总生存期18.3个月[3]。 Talquetamab靶向的是CD3和恶性浆细胞的GPRC5D分子，最新临床研究中，232名复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受了405μg/kg或800μg/kg剂量的Talquetamab治疗，客观缓解率分别达到了70%和64%[4]。 Glofitamab与Mosunetuzumab类似，也是靶向CD3和CD20分子，不过它有两个CD20结合位点，对癌细胞的亲和性更强。II期研究中，154名接受Glofitamab治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者有39%获得完全缓解，其中78%持续完全缓解超过一年[5]。 双特异性抗体连接癌细胞和免疫细胞 双重靶向——提供更强的选择性和疗效 通过两个不同的靶点提供更强的选择性和疗效也是双特异性抗体常见的一种设计思路。国内康方生物的卡度尼利单抗、用于肺癌的Amibantamab都是这一类双特异性抗体的代表。 卡度尼利单抗的两个靶点大家应该非常熟悉，PD-1和CTLA-4——最常见的两个免疫检查点。在复发或转移性宫颈癌中，卡度尼利单抗获得了12%的完全缓解率和33%的客观缓解率，中位总生存期17.5个月[6]，并已在国内获批。在肝癌、胰腺癌等其它癌症中，卡度尼利单抗也显示出了不错的疗效。 Amibantamab是首个获批用于肺癌的双特异性抗体，靶向两个非小细胞肺癌标志物EGFR和c-MET。在81接受过铂类化疗的EGFR 20外显子插入IV期非小细胞肺癌患者中，Amibantamab的客观缓解率达到40%，3人完全缓解，中位总生存期22.8个月[7]。 卡度尼利单抗的双重靶向增强了其选择性 靶向HER2分子的不同结构域——阻止HER2发挥功能 Zanidatamab靶向HER2分子的第2结构域和第4结构域，可以把癌细胞表面的HER2分子全都连在一起，捆成一团，阻止HER2分子与其它HER2或HER3二聚发挥功能。被捆成一团的HER2还更容易被细胞内化，可以减少癌细胞表面的HER2水平。 在HER2阳性的乳腺癌和胃癌的一线治疗中，Zanidatamab联合化疗分别取得了86.4%和75%的客观缓解率[8]。在HER2阳性的局部晚期或转移性胆道癌、结直肠癌等其它实体瘤中，Zanidatamab单药治疗也有37%的客观缓解率[9]。 Zanidatamab把HER2捆在一起 双特异性抗体的双重靶向为药物研发带来了更多的可能性，可以实现许多单抗无法实现的作用。除了癌症之外，双特异性抗体还被用来治疗血友病、黄斑变性等一般方法难以治疗的疾病。期待在将来能有更多的双特异性抗体问世，让更多无药可用的疾病得到治疗。 参考文献： [1]. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(9): 836-847. [2]. […]

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟，那就是双头鸟，彼此共用一个身体，却长着两个脑袋。 在佛教里，这种鸟叫做“共命鸟”，一个头叫做迦喽鸟，另一个头叫做优波迦喽鸟，彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。 而中华文化中的双头鸟，就更有名了，那就是典出山海经的比翼鸟（小名：蛮蛮），是爱情的象征。 不过，比翼鸟和抗癌有什么关系呢，难不成这也是一味药引子么？ 当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是：双特异性抗体，简称双抗，这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区（分别识别不同的肿瘤相关抗原）的新型抗癌药物——这种药物，就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”，从样子上和比翼鸟非常相似。 相比于单抗，双抗一个药就可以识别2种不同的抗原，具有潜在的加倍疗效；同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或者序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果。 因此，最近几年，双抗成为和抗体偶联药物（ADC药物）并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。 比如，在国内，康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104，已经上市，用于晚期宫颈癌患者（咚咚曾经对该药物做过简单的介绍，详见：重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现？）——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据，相对而言还是不错的： 111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验，患者的客观缓解率高达33.0%，其中12.0%的患者肿瘤完全消失，中位总生存时间达到了17.5个月；而且，在PD-L1表达阳性的患者中，客观缓解率可以达到43.8%，相比于历史数据的20%上下，已经是翻倍的客观有效率。 当然，同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外，目前国内外有接近100种双抗正在研发当中，其中绝大多数是和免疫治疗相关的。 把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合，尝试“1+1产生大于2”的疗效，目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了，其中比较有希望的几种组合分别是：PD-1（PD-L1）与VEGF（VEGFR），PD-1（PD-L1）与4-1BB。 近日，国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112，联合常规化疗，用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗，突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查，如果疗效数据过硬，有望更早上市与病友见面。 这款药物联合化疗，用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗，证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验，一共分成了3个队列：队列1招募野生型肺癌患者（47人），队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者（19人），队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者（20人）。 ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%，控制率100%； ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%，控制率94.7%，中位无疾病进展生成期为8.2个月； ● 队列3有效率40.0%，控制率80.0%，中位无疾病进展生成期为6.6个月。 单独把队列2中的数据拿出来，与另一个类似人群中开展的4药联合方案（ORNT-31，PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗）进行对比，就可以看出来双抗联合化疗，似乎在疗效上略胜一筹：有效率是68.4% vs 43.9%，中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。 因此，目前AK112联合化疗，正在开展3期临床试验，如果再一次获得成功，该药物就有望顺利上市。 另外一个近期披露数据的明星双抗，是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。 这个双抗，近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果，一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组，其中包括20%的肠癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，入组临床试验后，一开始是剂量爬坡，后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索（也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗），最终所有患者的疾病控制率为65.6%，有4例患者肿瘤明显缩小（其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的），应该来说还是值得进一步探索的。 截止目前，已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验，一旦成功就会在不久的将来上市，让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的，截止到2022年3月，已经进入3期临床试验阶段的双抗（数据是不完全统计，可能有遗漏）。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc [2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in […]

中国医师协会血液科医师分会、中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会共同制定的2020年版《中国多发性骨髓瘤诊疗指南》中数据显示，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）已经发展成为血液系统的第二大常见恶性肿瘤，大约每10个血液系统恶性肿瘤患者中有1位是多发性骨髓瘤患者。   近年来，中国多发性骨髓瘤发病率逐年上升，同时也和其他癌症一样有着这一个特点，发病年龄呈现年轻化趋势。 对于早期的多发性骨髓瘤患者来说，接受治疗往往可以获得比较好的治疗效果。但是随着疾病进展，很多患者在接受治疗后不得不面对癌症复发的情况：患者接受治疗后缓解，复发后再接受其他治疗后又复发，这类患者被称为复发难治多发性骨髓瘤患者。   可以预见，这类患者最终往往会面临无药可医的情况。 不过，随着新的药物临床试验的开展，复发难治的多发性骨髓瘤患者迎来了新的治疗机会。   近日，国际顶级期刊《NEJM》上就刊登了双特异性抗体药物Teclistamab治疗复发难治多发性骨髓瘤患者的临床试验结果，接受治疗的患者总体缓解率可以达到63%，显示出了良好的治疗潜力。 图片来源：《NEJM》杂志官网 Teclistamab是一种T细胞重定向的双特异性抗体药物，它像是一个精准的绳子，一头可以和T细胞上的CD3靶点结合，另一头则可以和多发性骨髓瘤细胞上表达的成熟的B细胞抗原结合，这样就可以把T细胞拉过来杀死多发性骨髓瘤细胞。双特异性抗体被认为是一种具有非常大治疗潜力的癌症治疗方式。   在本次I、II期临床实验项目中，研究人员一共招募了165名至少接受过3种治疗后复发的难治性多发性骨髓患者，这些患者接受了包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及CD38抗体治疗等疗法。在接受0.06mg/kg~0.3mg/kg的剂量爬坡实验后，这些患者每周接受1次剂量为1.5mg/kg的Teclistamab皮下注射治疗。 本次研究的中位随访时间为14.1个月，数据显示：经治疗后，患者的总体缓解率达到了63%！   治疗后总体反应情况   在治疗中，有65名患者（39.4%）达到了完全缓解或更好的治疗结局；44名患者未发现微小残留病灶（MRD）；   接受治疗的患者的中位无进展生存期为11.3个月，中位缓解持续时间为18.3个月。   中位总生存期 接受治疗的患者最常见的不良反应包括：感染（76.4%）、细胞因子释放综合征（72.1%）、中性粒细胞减少症（70.9%）、贫血（52.1%）以及血小板减少症（40%）；   除此之外，本次治疗中有24名患者出现神经毒性反应，包括5名患者（副作用等级均为1级或2级）出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征。   不良反应发生率 研究人员表示，对于接受3种及以上治疗方式后仍旧复发的难治性多发性骨髓瘤患者，Teclistamab可以发挥良好的治疗效果并可以产生持久的治疗反应，同时和T细胞重定向一致的副作用多为1级~2级。这一疗法有望为复发难治多发性骨髓瘤患者带来新的治疗机会。 除了双特异性抗体疗法之外，近年来CAR-T细胞疗法也在复发难治多发性骨髓瘤治疗领域发挥出了良好的治疗效果，相信随着越来越多新治疗技术的出现，癌症患者将有更多的治疗药物可以选择，同时也将获得更长久的生存期。 参考资料： Philippe Moreau, Alfred L. Garfall, Niels W.C.J. van de Donk,et al.Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2022; 387:495-505.DOI: 10.1056/NEJMoa2203478

胰腺癌，作为万癌之王，一直以来是令人闻风丧胆的存在。绝大多数胰腺癌患者发现的时候就已经是中晚期，绝大多数中晚期胰腺癌患者仅有的治疗手段就是化疗，接受化疗治疗的中晚期胰腺癌患者中位生存期不足1年。 在过去的20多年里，靶向治疗、免疫治疗等各种新型抗癌药物和抗癌技术，遍地开花，大幅度提高了绝大多数晚期实体瘤的疗效，显著地延长了绝大多数实体瘤患者的生存期。但是胰腺癌却是一个例外，截至目前： PD-1抗体等免疫治疗对95%以上的胰腺癌患者无效； 唯一一个在胰腺癌中证实不俗疗效的靶向药是PARP抑制剂（奥拉帕利）；但是奥拉帕利等PARP抑制剂，目前看来只对BRCA突变的胰腺癌患者有效，而BRCA突变在中晚期胰腺癌患者中阳性率只有5%-7%，言外之意超过90%的胰腺癌患者依然没有合适的分子靶向治疗药物可以用。 这种局面，近期被打破。85%-90%以上的胰腺癌患者都携带有KRAS突变，针对这部分患者，目前已经有各种各样的KRAS抑制剂，正在研发（详情请见：铁树开花：最难攻癌基因终于迎来神效靶向药）。   剩下的10%左右的KRAS突变阴性的胰腺癌患者，绝大多数携带NRG1突变，针对该突变，近期也迎来越来越多的靶向药。   首先，是广谱的HER家族抑制剂——阿法替尼。早在2019年，就有研究显示，阿法替尼治疗NRG1突变的实体瘤（肺癌、胰腺癌等等），具有不俗的疗效： 2例化疗失败的NRG1突变的晚期胰腺癌患者，接受了阿法替尼治疗，治疗后肿瘤均明显缩小、PET/CT提示肿瘤代谢降低、肿瘤标志物CA19-9明显下降、患者症状明显缓解；两例患者疗效分别维持5.5个月和超过5个月（截止作者发表论文时，治疗已满5个月，尚未出现疾病进展）。 上图是这两位患者治疗前后的PET/CT对比图：图A中治疗前肝脏弥漫的转移灶，治疗4周后几乎消退；图B中肝转移和多发的淋巴结转移，治疗4周后也明显缩小。   除了阿法替尼这个广谱的HER家族抑制剂，近日又有一款更高效、更低毒的双特异性抗体闪亮登场，这个药物名叫Zenocutuzumab。 所谓双特异性抗体，就像携带双弹头的高端弹道导弹，可以同时攻击两个靶子，只要癌细胞上表达任何一个靶子都会被命中且定点清除。Zenocutuzumab，是一个分别靶向HER2和HER3的双特异性抗体，研发出来主要是治疗NRG1突变的实体瘤，肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等等，主要携带NRG1突变，均有机会起效。 最初进入临床试验的3个病人，包括2个NRG1突变的化疗抵抗型胰腺癌和1个其他治疗失败（患者入组前接受过6种其他方案的治疗，均失败）的难治性肺癌患者。参加临床试验，接受了Zenocutuzumab治疗，两个胰腺癌患者肿瘤明显退缩，疗效维持时间均已超过1年，下图显示了其中1个患者治疗前后的CT和PET的变化： 至于那个肺癌患者，入组前不仅接受过化疗、抗血管生成药物等6种不同方案药物的治疗，脑部接受过多次放疗，而且已经接受过阿法替尼靶向治疗、出现耐药，入组接受Zenocutuzumab治疗后，肿瘤同样显著缩小，患者症状明显改善。 上图展示了患者治疗后肿瘤体积随时间的变化以及治疗前后胸部CT的变化：可以明显发现，患者左肺的病灶大面积缩小。 基于这样亮眼的早期疗效，目前Zenocutuzumab正在全球各地开展针对NRG1突变的各类实体瘤的大规模临床试验，如果疗效数据可以继续保持，有望在不久的将来，正式上市。     参考文献： [1]. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4674-4681 [2]. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by […]

◆  ◆  ◆   政策简报 内蒙古牵头“八省二区”联盟采购中选结果出炉   日前，内蒙古自治区医药采购网对外公布了“八省二区”省际联盟第三批药品集中带量采购中选结果，23个品规共26个产品中选，3个品规流标，分别是头孢噻肟钠注射剂*0.75g、二羟丙茶碱注射剂*0.25g(包括 2ml:0.25g)和头孢哌酮钠注射剂*0.5g。23个拟中选品规中，有20个为独家拟中选，3个为2家企业拟中选。（内蒙古自治区医药采购网） 产经观察 终止合作 信达生物收回贝伐珠单抗美加地区商业化权益 今日，信达生物在港交所公告，2020年1月14日，公司与Coherus BioSciences,Inc.签订了一项合作协议，授予Coherus公司的贝伐珠单抗生物类似药(IBI-305)在美国和加拿大的商业化权益。作为本项协议的最新进展，公司与Coherus决定终止该项协议，公司将收回IBI-305的相关权益。本次商业决策是在评估贝伐珠单抗生物类似药北美市场动态以及受疫情持续影响开发延误后做出的。公司对该药物的疗效及安全性充满信心，本决定不影响该产品于其它地区的安排。根据协议条款，本公司将收回IBI-305于美国和加拿大的商业化权益。双方将共同配合权益过渡。（企业公告）   费森尤斯医疗首席执行官更换！   最新消息显示，因公司对管理委员会成员的年龄限制，费森尤斯医疗现任首席执行官Rice Powell将于今年12月31日正式退休离职。之后，Carla Kriwet将接替其担任首席执行官一职，任命自2023年1月1日起生效。与此同时，费森尤斯医疗现任首席财务官和首席技术官Helen Giza将担任副首席执行官一职，在首席执行官过渡期间为Kriwet提供支持，并签订一份为期5年的新雇佣合同。（新浪医药新闻）   Alexander A. Zukiwski博士加入和铂医药科学顾问委员会   6日，和铂医药宣布，Alexander A. Zukiwski博士正式加入公司科学顾问委员会，将为公司的全球肿瘤临床开发提供建议和指导，进一步助力完善公司全球开发战略。（新浪医药新闻）   因潜在质量问题 诺华暂停生产两款放射配体药物   诺华宣布，公司已暂停在意大利伊夫雷亚和美国新泽西州米尔本的工厂生产神经内分泌肿瘤治疗药物Lutathera，以及最近获美国FDA批准的前列腺癌治疗药物Pluvicto。诺华之所以采取这一措施，是因为在生产过程中发现了潜在的质量问题。不过，公司发言人拒绝就质量问题提供更多细节。（新浪医药新闻）   首付款超1亿元！济民可信镇痛新药实现海外授权   6日，济民可信宣布，旗下子公司上海济煜医药与Orion corporation公司达成一项独家合作协议，Orion公司将获得上海济煜医药自主研发的非阿片类镇痛新药JMKX000623大中华区以外的开发、生产及商业化权利。济民可信保留该药在大中华区域的相关权益。根据协议，Orion公司将向上海济煜医药支付1500万欧元（超1亿元人民币）首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付相应的开发和商业化里程碑款项。此外，上海济煜医药还将获得合作产品在合作区域内基于净销售额8%-15%的商业化阶段提成。（医药观澜）   超10亿美元 礼新医药对外授权Claudin 18.2抗体偶联药物   5日，礼新医药宣布与Turning Point公司达成一项独家授权协议：Turning Point公司将作为独家合作伙伴，获得礼新医药自主研发的创新抗体偶联药物（ADC）LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益。此外，此次合作还授予了双方未来扩展潜在合作的权利。根据协议，Turning Point将支付礼新医药2500万美元的首付款，研发里程碑付款1.95亿美元及后续商业化里程碑，总金额超过10亿美元。礼新医药还有权从Turning Point公司区域年净销售额中获得高达两位数百分比的梯度特许权使用费。（医药观澜）   Illumina迈入药物开发领域 利用基因组数据和AI加速新药发现 今日，DNA测序领域的领先公司之一Illumina和医疗健康投资公司Deerfield Management联合宣布，双方达成为期5年的合作，将利用遗传学引导的策略，发现和开发针对具有未竟医疗需求的疾病的创新疗法。这一合作的目标是利用基因组学工具和遗传学知识，选择具有更高成功可能性的项目，在降低研发成本的同时，加快前沿疗法的批准。（药明康德） 药闻医讯   因血栓风险 […]

程序性死亡受体-1 (PD-1)免疫检查点抑制剂(ICIs)在肝细胞癌(HCC)患者中产生了令人鼓舞的结果，尤其是以免疫为基础的联合治疗更是颠覆了肝癌治疗的格局。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)作为最常用的基于细胞的免疫疗法，对多种癌细胞显示出溶细胞活性，对HCC有令人鼓舞的初步疗效。最近有研究报道，CIK联合抗PD-1抗体治疗可为转移性肾癌和非小细胞肺癌患者提供一种实用的治疗选择。然而，在HCC患者CIK进展后进行抗pd -1抗体治疗尚未见报道。探索新的治疗方法，实现肝癌治疗的个体化和精确化，可能是未来临床研究的思路。今天我们就给大家介绍两例肝癌患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗失败后，通过抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)。 案例一： CIK细胞疗法耐药后换用替雷利珠单抗， 6个疗程达CR 患者男性，75岁，有乙肝、冠心病、房颤病史，2017年10月因腹胀入院。腹部MRI显示多发肝肿物部分融合，考虑HCC，Child-Pugh分级A级(5分)。HBV-DNA检测结果为6.25×10^5 IU/mL，血清α-胎蛋白(AFP)水平正常，血清CA199为52.26 ng/mL。肝活检病理结果为肝内胆管癌(ICC)，低分化，MUC1阳性(+)。最后，病理证实为T2N0M0期II期原发性肝癌、代偿性乙型肝炎肝硬化、心律失常/房颤。 2017年11月和2018年1月，患者接受了经动脉化疗栓塞(TACE)治疗，期间他在瑞戈非尼治疗2个周期(6周)后诱发严重房颤，并停止治疗。2018年3月，腹部CT显示肝脏S6病灶残留活动性增加，肝脏S5有新的活动性病变，其余病灶变化不大，疗效评估为疾病进展(PD)。 随后，该病例被纳入临床试验，用经双特异性抗体激活的CIK细胞处理4个周期。2018年8月19日CA-199复查正常，根据实体瘤(RECIST)疗效评价标准或改良RECIST疗效评价标准将疗效评定为稳定疾病(SD)或部分缓解(PR)，肿瘤活性明显降低。 2018年10月，腹部MRI显示肝脏S5、S6病灶明显大于之前，非靶区病灶继续坏死吸收。AFP水平增加到245.3 ng/mL。肝脏S5、S6病灶行超声引导下微波消融及肝穿刺活检。术后病理为混合型HCC-ICC(cHCC-ICC)，中分化。免疫组化结果显示，GPC-3(+)、肿瘤突变负荷(TML)为20.1 Muts/Mb (TMB-H)，其他无明显突变。术后肝脏病灶完全消融。但患者出现肝脓肿，经消炎引流治疗2个多月后痊愈，肿瘤完全坏死，AFP为177.1 ng/mL。 2019年2月，腹部增强MRI显示原发性ICC结节消失，肝右叶2个结节为活动病灶， AFP水平再次升高至203 ng/mL，继续给予5个周期的双特异性抗体偶联CIK (GPC-3)治疗。2019年12月，肝脏病灶明显增大，出现新病灶，AFP为4553 ng/mL，疗效评估为PD。 2019年12月19日再次行肝活检，术后病理为HCC，中分化。基因检测显示没有明显的突变。患者于2019年12月2日接受TACE治疗，因新冠肺炎未进行复查治疗。2020年4月腹部MRI显示肝内肿瘤进展明显，AFP水平为20550 ng/mL。自2020年4月26日起，患者接受抗PD-1抗体治疗(替雷利珠单抗静脉注射200mg，每3周1次)，共10个周期。2020年7月16日(4个疗程)，以PR评价疗效，AFP水平降至8.7 ng/mL。2020年10月，疗效评估为CR。目前患者仍在接受替雷利珠单抗免疫治疗，且耐受性良好。 案例二： HBV相关性肝癌患者CIK无效后 信迪利单抗治疗4个周期即达CR 患者女性65岁，有高血压、II型糖尿病病史，2016年7月在当地医院确诊为HCC，行射频消融术。2017年9月来院就诊，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病变。2017年9月12日，患者接受微波消融，直至病灶完全消失。2018年9月，腹部MRI增强显示肝脏多发新的活动性病变，AFP为806.2 ng/mL, Child-Pugh分级为5分。2018年9月11日行微波消融及肝活检，术后病理结果为中分化HCC。免疫组化显示GPC-3(+)、CK7(-)、CK19(-)、CD34 (vascular+)和MUC1(-)。最后，患者被确诊为原发性肝癌、乙型肝炎肝硬化、高血压、II型糖尿病。 2018年10月至2020年3月，同样入选上述临床试验，应用双特异性抗体偶联CIK细胞(GPC-3)治疗4+4个周期。在此期间，根据RECIST或改良RECIST，疗效为SD。2020年3月，患者因病情进展停止CIK治疗，分别于2020年3月、6月行介入治疗。 2020年8月，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病灶，部分病灶比以前略大，部分病灶是新的。AFP水平为911.4 ng/mL。疗效评定为PD。2020年8月18日起接受抗PD-1抗体治疗(信迪利单抗静脉注射200mg，每3周1次)。 2020年9月，PD-1治疗因免疫性腮腺炎的发生而暂停，激素休克治疗后病情好转。2020年10月13日(PD-1治疗1个疗程后)，疗效评价为PR,AFP水平降至13.88 ng/mL。2020年12月26日(使用4个周期PD-1治疗后)，评价疗效为CR，AFP水平为3.38 ng/mL。目前患者仍在接受信迪利单抗免疫治疗，耐受性良好。 病例总结 最近，一项荟萃分析证实了CIK细胞免疫疗法在HCC辅助治疗、晚期或二线治疗中的可行性和有效性。CIK治疗可以提高肝癌患者的无进展生存期，但不能显著提高患者的总生存期，说明CIK治疗的非特异性并不能使所有肝癌患者受益。此外，CIK细胞的特异性识别能力有限，当CIK细胞在体内被稀释时，不能有效地作用到肿瘤部位。靶向癌症相关抗原粘蛋白1 (Mucin 1)或Glypican 3 (GPC-3)的抗体与CD3抗体化学结合，识别T细胞，形成双特异性抗体结合的CIK细胞，以帮助T细胞杀死癌细胞。 2例患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗进展后经抗PD-1抗体治疗后，取得CR，表明该治疗方案可获得良好且持久的临床反应，也意味着双特异性抗体偶联CIK免疫疗法在既往进展后进行抗PD-1抗体治疗可能对HCC患者有效且安全，这可能为今后肝癌的治疗提供新的思路。但这种治疗方案抗肿瘤反应的确切机制尚不清楚，因此，还需要进行更进一步的临床研究来探索。

最近有消息传出，CAR-T疗法可能即将在中国获批上市，价格可能或达百万人民币。 CAR-T的价格这么贵，其中的一个原因是它无法大规模制造。为了避免排异反应，目前主流的CAR-T疗法都需要使用患者自己的T细胞，将其分离改造，加上用于识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）后，再输回体内用于治疗。 近日，约翰霍普金斯大学的Zhou Shibin团队创造了一种新的免疫治疗方法，不需要从体内分离T细胞，而是使用一种双特异性抗体，一头识别肿瘤细胞，另一头识别并激活T细胞，直接带着人体内的T细胞追杀癌细胞。 根据不同肿瘤的特点，研究人员一共设计制造了3种不同的双特异性抗体，分别用于治疗T细胞肿瘤[1]、TP53突变的肿瘤[2]和RAS突变的肿瘤[3]。 双特异性抗体（红色箭头）引导T细胞攻击肿瘤细胞 1 攻克CAR-T治不了的T细胞肿瘤 说起淋巴系统肿瘤，这是CAR-T的绝对主场。通过靶向CD19、CD20等B细胞谱系特有的标志物，CAR-T对占大多数的B细胞肿瘤都有很好的疗效。不过，还有大约15%的非霍奇金淋巴瘤和20%的急性淋巴细胞白血病是T细胞引起的[4-5]，对这些占少数的T细胞肿瘤，CAR-T就有点无可奈何了。 CAR-T在治疗B细胞肿瘤时，除了恶性的B细胞，正常的B细胞也会一并清除，造成患者的B细胞缺陷。但好在，成熟的浆细胞不表达CD19和CD20分子，患者在CAR-T治疗后依然能保有一定的体液免疫，不会造成严重的免疫缺陷。而类似的方法要是用于T细胞肿瘤，就会导致不可接受的免疫抑制。 为了避免这个问题，治疗T细胞肿瘤必须要靶向T细胞肿瘤所特有，而正常T细胞没有的标志物，比如说特定的T细胞受体（TCR）。 在T细胞发育过程中，TCR的基因会发生随机的重排，以应对可能遇到的各种抗原，一个人的体内大约存在一亿种不同的TCR。而T细胞的恶性肿瘤，最初都来自同一个癌变的T细胞，具有相同的TCR。靶向这一种TCR就能清楚患者体内所有的肿瘤细胞，而不对免疫力产生过多影响。 但用CAR-T来靶向特定TCR的话，T细胞这部分要从患者身体上分离扩增，CAR这部分也要根据患者体内的肿瘤来设计，成本可就太高了。而使用双特异性抗体，只需要制备针对特定TCR的抗体，再将其和具有激活作用的CD3抗体融合在一起，就能带着患者体内的T细胞去猎捕肿瘤细胞了。 为了检验双特异性抗体的治疗效果，研究人给小鼠移植了带有应该标记的恶性T细胞。在小鼠体内，两种靶向特定TCR的双特异性抗体都迅速清除恶性T细胞，显著延长了小鼠的生存期。 靶向特定TCR的双特异性抗体迅速清除小鼠体内肿瘤（中），而无关抗体（左）和敲除肿瘤TCR（右）都使肿瘤未被清除 2 靶向肿瘤中最多的TP53突变 近些年来，靶向治疗彻底改变了癌症患者的治疗，HER2抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等靶向药大大改变了相应患者的预后。不过目前的靶向药都是靶向被异常激活的癌基因，通过抗体或小分子抑制剂去抑制相应致癌蛋白的功能。而对于发生失活突变的抑癌基因，很难通过靶向药恢复它的功能。 不巧的是，肿瘤中最常见的基因突变——TP53突变，就是一种抑癌基因的失活突变。在各种癌症中，TP53突变的发生率在38%~50%不等[6]。TP53突变虽然很难用传统方法去靶向，但却可以把突变的TP53作为一个标志物，用来引导免疫系统的攻击。 TP53突变中，最常见的是R175H突变[7]，也就是175位的精氨酸突变成了组氨酸。在一些人中，这一突变正好会被HLA分子呈递到细胞表面。 研究人员就针对这一突变肽-HLA复合物制造了双特异性抗体，抗体的另一端同样是靶向T细胞上的CD3分子。在小鼠体内，这一双特异性抗体有效地让TP53突变的肿瘤消退了。 双特异性抗体使携带TP53突变的肿瘤消退 3 “不可成药”的RAS也能靶向 RAS是人类发现的第一个癌基因，分布也十分广泛，大约25%的肿瘤中存在RAS基因家族（KRAS、HRAS和NRAS）的突变[8]。虽然RAS突变发现早分布广，但长期以来一直没有针对RAS的靶向药。直到最近，第一种KRASG12C靶向药sotorasib才诞生出来。 RAS中，G12V和Q61L是两种常见突变[9]。研究发现，这两个突变肽段可以被加工呈递到细胞表面，但抗原密度极低。这就对抗体的亲和力提出了很高的要求。为此，研究人员使用噬菌体展示技术筛选出了对这些抗原肽亲和力很高的双特异性抗体。 在体外试验中，这些高亲和力的双特异性抗体缺失可以识别具有相应RAS突变的癌细胞，并引导T细胞将其杀死。在小鼠试验中，这一双特异性抗体也显著延缓了一种白血病细胞的生长。 双特异性抗体延缓了白血病细胞HL-60的生长 参考文献： [1]. Paul S, PearlmanA H, Douglass J, et al. TCR beta chain-directed bispecific antibodies for thetreatment of T-cell cancers[J]. Science Translational Medicine, 2021. [2]. Hsiue E […]

2020年12月8日 ，百济神州宣布全球首个且唯一的CD3-CD19双特异性抗体——倍利妥®（Blincyto®, 通用名：注射用贝林妥欧单抗）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。   说到白血病，大家可能都知道它叫“血癌”，但却没有多少人知道，白血病其实也分不同的类型，所以我们先来了解下什么是白血病？什么是急性淋巴细胞白血病？   白血病是一种血液系统肿瘤，是指骨髓或者外周血出现了恶性血液肿瘤细胞，通常，当骨髓或者外周血的恶性肿瘤细胞超过20%时，就称为白血病。白血病可以大致分为慢性和急性两种。如果引起急性白血病的肿瘤细胞是起源于淋巴细胞，则称为急性淋巴细胞白血病（ALL）。   ALL患者在儿童和成人中都比较常见。ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类，成人ALL中，B-ALL占75%，T-ALL占25%。   ALL的发病率从统计结果上看，ALL在欧美列入罕见病范畴，而中国的成人ALL发病率约为0.69/10万。   1 ALL患者面临的两大难题 国内也不容乐观   尽管从发病率来看，中国的成人ALL发病率并不高，然而对于患者而言，这仍是一个凶险的疾病，原因有二，一是易复发，二是复发后生存率低。   在一项由英联邦医学研究委员会（MRC）和美国东部肿瘤协作组（ECOG）联合发起的研究中，结果显示，44%（609名）的ALL患者，在缓解后复发，其中81%的ALL患者在诊断2年内复发[2]。   究竟为何ALL的复发率如此之高呢？科学家一直想搞清楚这个问题，开展了多项研究，结果发现，患者的复发率和生存率与年龄以及使用化疗密切相关。   研究者发现，ALL患者生存率随着年龄的增加而显著降低[3]。而使用化疗方案的ALL患者，在接受了长期治疗后，5年的生存率和5年缓解持续时间都降到只有38%。虽然85%-90%的成人ALL患者接受标准化疗后能达到CR，但这些患者约有一半会复发[4]。而且，研究者还发现，0~22岁的人群中，10~20%的新确诊患者对标准疗法化疗无效[5]。   然而，目前国内ALL患者的治疗，多数还是以化疗为主。苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授指出，“目前，急性淋巴细胞白血病仍存在较大的未被满足的临床需求，尤其在成人患者中，如何降低复发率、提高生存期，已成为了临床治疗的一大难点。许多患者经过标准化疗后，无法取得很好的缓解，同时可能伴有严重不良反应，而即便是达到缓解的患者，依然面临着复发的危险。作为临床医生，我们迫切希望给患者带来新的药物或治疗手段，改善患者的生存状况。”   2 贝林妥欧单抗Ⅲ期临床成功 中国患者有了全新治疗选择   贝林妥欧单抗在国内获批，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，这无疑是给苦等了多年的国内ALL患者一个全新的免疫治疗选择。   其实，贝林妥欧单抗早在2014年就得到了美国FDA的加速获批，目前贝林妥欧单抗FDA获批适应症有两个： ○ 用于治疗在第一次或第二次完全缓解时，成人和儿童的最小残留病(MRD)≥0.1%的B细胞前体ALL患者。 ○ 用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)的成人和儿童[6]。   此次，国内获批用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，主要基于两项临床研究的结果，一个是比较贝林妥欧单抗和标准化疗（Standard of Care）的TOWER国际III期研究，另一个是在中国成人患者中评价贝林妥欧单抗的疗效和安全性的多中心单臂研究。   在这项TOWER研究中，研究人员发现，相比于化疗，贝林妥欧单抗能显著延长患者OS近2倍（7.7vs化疗4.0个月）。在疾病缓解方面，贝林妥欧单抗表现出更深、更久的高质量完全缓解，完全缓解（CR）率达到化疗组的2倍（34% 对比16%），持续缓解时间为化疗组的1.6倍（7.3个月对比4.6个月），MRD清除率为化疗的1.5倍（76% vs 48%），超过7成的患者没有检测到微小的残留病变[7]。贝林妥欧单抗为复发难治ALL患者延长生存，带来高质量疾病缓解。     安全性方面，贝林妥欧单抗组中所有不良反应发生率与化疗相当，严重不良事件发生率更低，仅为化疗组的1/2（349.4/100患者年对比641.9/100患者年）。   另一项在中国人群中的临床研究也取得了成功，研究筛选了国内23家研究中心的123例患者，截至中期报告有90例符合标准的费城染色体阴性复发难治（Ph-）（R/R）B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者。这部分患者通常属于高危患者，预后通常情况比较差，3~5年生存率低于10%[8]。但这次研究的成功，让这类难治性ALL患者的生存获益和生活质量都有了显著提高。   中国人群临床结果（在2个治疗周期内）： ○ 完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复(CR/CRh) […]

自问世以来，免疫治疗已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性进展，以PD-1等为代表的免疫检查点抑制剂更是掀起了免疫治疗的风潮，改变了肿瘤治疗的格局。 显然，肿瘤治疗的有效性是患者与医生最关心的问题，PD-1等免疫治疗同样也面临着耐药等问题的挑战。因此，基础和临床都不约而同地跳出现有的免疫治疗框架，聚焦到 “全新理论+全新设计+全新数据”的免疫治疗药物上。现在就由咚咚SOT团队来给大家汇总一下最近新鲜出炉的四种新型免疫药物。 从内部阻断PD-1信号，双特异抗体招募磷酸酶比传统PD-1抗体效果更佳 一直以来大家对PD-1信号通路的理解是：PD-1在配体PD-L1或PD-L2的结合下胞内段特定酪氨酸发生磷酸化，进而招募下游分子抑制免疫细胞的功能。而基于此设计的PD-1/PD-L1阻断抗体都是致力于阻断二者之间的结合，从而恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。 近期，斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia团队在《自然》发表了题为Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment的最新研究表明，在没有配体的结合下PD-1胞内段仍有部分磷酸化并且对免疫细胞有抑制作用。由于不依赖配体的结合，传统的PD-1抗体并不能完全解除PD-1对免疫细胞的抑制。 CD45是细胞表面一种酪氨酸磷酸酶，能够去除包括PD-1在内的多数受体的磷酸化。因此研究人员设计了一种可与CD45和PD-1胞外结构域结合的异质双特异性双价抗体（RIPR-PD1），将细胞内的PD-1和CD45拉到一起，这种情况下CD45能够使PD-1胞内酪氨酸去磷酸化从而阻断下游信号传递。他们在肺癌和结肠癌模型小鼠中也证明了RIPR-PD-1可以增加T细胞活性，并抑制肿瘤进展，并且治疗效果明显优于传统PD-1抗体。 RIPR方法相对传统阻断抗体更直接地抑制受体下游信号，能够作为多种激酶特异性受体抑制的工具，为多种疾病的治疗开辟新的方向。 RIPR-PD-1工作原理示意图及其抑制小鼠肿瘤大小和CD4+T细胞衰竭 癌症环境免疫疗法，靶向TGF-β在CD4+T细胞上“老路开新花” 癌症的治疗策略，一方面是直接杀死癌细胞的癌症疗法，包括化疗、靶向疗法、免疫检查点疗法（例如PD-1抗体等），虽然对某些患者有效，但是仍有大部分患者发生获得性耐药；另一方面是针对肿瘤微环境，包括促进肿瘤生长的血管；不过，抑制血管内皮生长因子等药物（例如贝伐珠单抗）的临床获益有限。 近日美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的免疫学家李铭教授在《自然》上发表了题为Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in TH Cells的研究结果，他们发现特异性抑制CD4 T细胞的TGF-β信号通路能够诱导肿瘤微环境的血管重构，进而导致肿瘤微环境低氧和肿瘤细胞的死亡。 借助蛋白质工程技术，研究人员制备了具有CD4和TGF-β特异性的双特异性抗体4T-Trap。4T-Trap能够选择性地抑制肿瘤引流淋巴结中辅助性T细胞内的TGF-β信号传导，促进组织愈合以及血管系统的重构，并进一步导致缺乏血管组织区域内的癌细胞因缺氧而死亡，与EGFR抑制剂联用能更加有效阻止癌症的进展。 4T-Trap是一种新型癌症环境免疫疗法，有望对现有癌症免疫疗法做有力的补充。目前，李铭教授正在联合纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心的医生们，共同将这项研究推向临床。 4T-Trap与EGFR抑制剂联用显著形成低氧、肿瘤细胞死亡和血管生成抑制的肿瘤微环境；小鼠肿瘤负荷减少且生存期延长 PD-1糖基化的专一性抗体STM418，发挥高效抗肿瘤免疫 PD-1/PD-L1抗体免疫检查点的免疫治疗是癌症治疗的重大突破。然而目前仍有大量患者对临床使用的PD-1抗体无响应，而这背后的原因仍不完全明确。为了增强PD-1抗体的癌症治疗效果，研究人员也在不断尝试开发新型PD-1抗体。 借助糖蛋白染色法和质谱仪分析，来自台湾的洪明奇团队发现体内T细胞上的PD-1存在广泛的糖基化，当T细胞活化时糖基化会随之发生形态和强度的改变。他们进一步发现PD-1与配体PD-L1的相互作用依赖糖基化修饰。 因此，该研究团队针对PD-1糖基化位点，与STCUBE Inc.合作开发了具专一性的抗体——STM418。 相较于目前临床使用的PD-1抗体如nivolumab和pembrolizumab，STM418对PD-1的结合力高出3至4倍，并在人源化三阴乳腺癌小鼠模型中获得增强抗肿瘤免疫治疗的效果，具有高度的临床潜力。这一研究为PD-1糖基化的功能与意义提供了相当重要的新见解，并为开发糖基化PD-1作为新靶点以促进癌症免疫疗法的策略提供了理论依据。 相较nivolumab和pembrolizumab，STM418治疗三阴性乳腺癌小鼠，肿瘤重量减小、CD8+T细胞功能增强以及生存期延长均更显著 全新抗癌药——双特异性抗体Tebentafusp，大型三期临床试验死亡风险降低49% 11月23日，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验IMCgp100-102取得了不错的结果。 该临床试验招募了378例晚期葡萄膜黑色素瘤患者，以2：1的比例分为了两组：第一组接受tebentafusp治疗；另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。 尽管目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。 Tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由融合到抗CD3免疫效应结构域的可溶性T细胞受体组成。它专门针对gp100（一种表达在黑素细胞和黑素瘤细胞中的抗原），可募集和激活T细胞识别和杀死肿瘤。Tebentafusp的工作原理像一个“双面胶”，一方面牢牢抓住肿瘤细胞，另一方面特异性地结合T细胞。 更有意思的是，Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞，就可以招募更多活化的细胞。PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞，而Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞。 Immunocore公司首席执行官Bahija Jallal称，如果获得批准，tebentafusp将成为40年来首个提高整体生存率的新疗法，并特别用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，这种疾病的生存率很低，迫切需要新的疗法。 左为Tebentafusp结构图：头部识别肿瘤细胞表面，尾部通过CD3以募集和激活T细胞；右为工作原理图：Tebentafusp连接肿瘤（紫红）和T细胞（蓝），T细胞内部溶解性颗粒进入肿瘤细胞内部 参考文献： [1]. Fernandes RA, Su L, Nishiga […]

  靶向VEGF或者VEGFR的靶向药，构成了一大类抗癌药，主要包括单抗类的大分子，比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗，这类药物都需要静脉注射，多数时候，需要联合化疗一起使用，疗效才能最大化；另外一类是口服的、小分子抑制剂，已经上市的就有十几种，比如：卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等，这类药物一般都是多靶点的，VEGFR只是其中比较重要的一个——这两大类靶向药，由于作用的核心机制，都是阻断肿瘤血管，因此统称为“抗血管生成药物”。 抗血管生成药物，一般多多少少能让疾病稳定一段时间，少数幸运儿可以让肿瘤明显缩小；但是，疗效维持的时间并不长，核心的耐药机制就是Ang-2、Tie-2等其他类似的血管生成相关的细胞因子和信号通路的激活——因此，一直以来，药企都在努力研发能同时阻断VEGF/VEGFR和Ang-2/Tie-2的新一代抗血管生成靶向药物。 Vanucizumab就是这样一个“双头怪”：一头靶向VEGF-A，一头靶向Ang-2；能同时阻断这两条促进肿瘤血管生成的信号通路——Vanucizumab属于双特异性抗体，构成这类抗体的两条臂，并不是一样的，而是分别能识别不同的抗原。这类药物，是最近几年研发的热点，属于抗癌的新兴黑科技。 上周，肿瘤学权威期刊Clinical Cancer Research报道了Vanucizumab治疗晚期实体瘤的I期临床试验结果：I期临床试验主要是探索合适的剂量、安全性以及非常初步地看一下疗效。这个一期临床试验一共入组了42名其他治疗失败的各种各样的晚期实体瘤患者：包括13名结肠癌、3名乳腺癌、3名宫颈癌，卵巢癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、子宫平滑肌肉瘤、原发不明肿瘤、腺样囊腺癌、子宫内膜癌各2例，膀胱癌、肾癌、尤文肉瘤、甲状腺癌、肺癌、下咽癌以及卵巢-子宫内膜癌各1例。 接受新药的剂量从3mg/kg，2周一次；一直加量到30mg/kg，1周一次；一共分了8个组，剂量探索的目标就是找到相对最佳的用药方案；所谓最佳，首先要保证安全性。研究显示，最常见的副作用，还是抗血管生成药物最常见的那些不良反应：高血‍压、蛋白尿、肠瘘、凝血功能障碍等。研究者最终敲定下来的、较为合适的给药方式是：30mg/kg，2周一次；或者直接固定剂量，2000mg，2周一次。 疗效方面呢，一共有38位患者疗效可评价：2位患者肿瘤明显缩小而且已经得到确认，1位患者肿瘤客观缓解仍有待下一次影像学确认，19位患者疾病稳定——总的肿瘤控制率57.6%：一位65岁的男性结肠癌患者接受30mg/kg，每周一次的治疗，疾病稳定半年；然后改为2周一次，肿瘤明显缩小，目前已经维持治疗了一年多。一位68岁的肾癌患者，接受30mg/kg，2周一次治疗，用药20个月后肿瘤明显缩小，疗效已经维持了3年多。一位48岁的宫颈癌患者，接受30mg/kg，每周1次治疗，6个疗程后疾病明显缩小；但是不久后，出现了脑出血而停药。一共有10位患者，疗效维持了半年以上——由于绝大多数病友并未接受到最佳治疗剂量，因为I期临床试验的数据，有时候疗效相对是偏差的一些的；但是，依然有近60%的肿瘤控制率，这个新药二期、三期临床试验，值得期待！   参考文献： [1]First-in-human phase I study of single-agent vanucizumab, a first-in-class bi-specific anti-Ang-2/anti-VEGF antibody, in adult patients with advanced solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1588