乳腺癌是当今女性发病率最高的恶性肿瘤，在乳腺癌患者中，大概有 20%-30% 的患者是 HER2 阳性。HER2 阳性意味乳腺癌恶性程度更高、更容易出现疾病进展，也更容易复发和转移。最近，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在转移性治疗中显示出新的希望。 于上周末线上召开的2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会，期间发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）。小分子TKI在最新指南的HER2+乳腺癌治疗板块中如何大展拳脚？我们赶紧来看看~ 早期HER2+乳腺癌新增推荐： 1.HER2阳性乳腺癌新辅助治疗：II 级推荐中新增参加包含H+TKI在内的严格设计的临床研究 2.Her2阳性新辅助治疗后辅助治疗：术前单药（曲妥珠单抗）/双药（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）靶向未达到病理学完全缓解（non pCR）的患者 III 级推荐新增 HP 后序贯奈拉替尼 晚期HER2+乳腺癌新增推荐： 1.在“H治疗失败”分层：III级推荐中TKI药物新增图卡替尼 2.新增“TKI治疗失败”分层， 并在II 级推荐中可选择另一类 TKI+化疗 奈拉替尼延长辅助治疗： iDFS绝对益处5.1%！ 01 Her2 阳性新辅助治疗后辅助治疗策略中术前仅用单药（曲妥珠单抗）或双药（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）靶向未达到病理学完全缓解（non pCR）的患者 III 级推荐新增 HP 后序贯奈拉替尼，奈拉替尼新增主要基于 ExteNET 研究结果及其可及性。 ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年奈拉替尼是否可使HER2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为奈拉替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。 研究结果显示，在随机化前1年内完成曲妥珠单抗治疗的患者中，与安慰剂组相比，奈拉替尼组在5年无创生存期（iDFS）方面的绝对益处为5.1%，且疾病复发风险降低了42%。奈拉替尼的5年iDFS率为90.8%（95%CI，88.1%-93.0%），安慰剂组则为85.7%（95%CI，82.6%-88.3%）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.82）。 在意向性治疗人群中，奈拉替尼组的2年iDFS率为94.2%，安慰剂组为91.9%（HR，0.66; 0.49-0.90;P = .008）。值得注意的是，与安慰剂相比，来那替尼在几个预先指定的亚组(包括淋巴结状态、激素受体状态和随机分组时的年龄)中显示出了iDFS的改善。 脑转新武器图卡替尼： OS绝对获益5.5个月！ 02 图卡替尼是一种高选择性HER2小分子靶向药物，本次新增推荐主要基于HER2CLIMB试验的积极结果。 HER2CLIMB试验纳入了共612名既往在任何情况下接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。所有患者按2：1被随机分配接受图卡替尼或安慰剂。基线时有脑转移病史或存在脑转移的患者，包括治疗稳定和活动性（进行性和/或未治疗）脑转移的患者均符合入组条件。 OS的中位随访时间为29.6个月。图卡替尼组的OS中位持续时间为24.7个月（95%CI：21.6-28.9个月），而安慰剂组为19.2个月（95%CI：16.4-21.4个月）（死亡HR：0.73，95%CI：0.59-0.90，P = 0.004）。图卡替尼组2年估计OS率为51%（95%CI：46%-56%），安慰剂组为40%（95%CI：33%-47%）。所有评估亚组的OS 及HR均有利于图卡替尼组。 图卡替尼组的PFS中位持续时间为7.6个月（95%CI：6.9-8.3个月），而安慰剂组为4.9个月（95%CI：4.1-5.6个月）（疾病进展或死亡HR：0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.00001)。图卡替尼组1年时估计PFS率为29%（95%CI：24%至34%），安慰剂组为14%（95%CI：9%至20%）。 这次最终分析表明，在包括既往使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的有或无脑转移的HER2+转移性乳腺癌患者的治疗中，使用图卡替尼联合治疗继续提供了强劲的生存获益。这是第一个对该疾病环境的患者显示有临床意义的OS受益的治疗组合。 国产之星吡咯替尼： 刷新脑转治疗记录！ […]
来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第7期 她说：癌症不是治愈的，是自愈的 Impression 他 老张是我们咚友“赵女士”的爱人，一位自律、注重健康的大哥。 她 咚友“赵女士”是一位特别细心、温暖、正能量、特别能坚持的小姐姐。 自从咚咚一年前的打卡领红包活动开始，她就坚持了300多天的说说打卡。每天细心地记下爱人老张的情况，包括跑步的公里数，跑步速度，睡眠时长，体感，每日吃的菜谱……她会为老张多跑几十米而感到开心，少睡一个小时而担忧…… 她的日常，几乎是我们每一个女家属照顾患者的真实生活写照。借此，向我们的女家属们致敬，感谢你们的耐心和爱，陪伴他们走出昨日的自己，度过人生的暗河。 我们聊一聊 基础信息 Info 肺腺癌 HER2 基因突变 手术 化疗 放疗 靶向药 饮食 营养 运动 Q 白茶：赵姐您好！向咚友们介绍一下咱们老张吧？ 赵女士：老张是一个纯北京人，平常比较热心，但是也有着老北京人“按照规矩走”的特点。比如说马路上有那些不太守规矩的，他看着就得说两句。 Q 白茶：老张的病情是怎么发现的呢？ 赵女士：在2020年七八月份的时候，老张痰比较多。去了医院以后就按鼻炎给看了，他回来说没什么事儿，开了一堆鼻炎的药，但是用了一段时间，也没管用，就都没特别在意。 当年国庆的时候，我们出去玩，在酒店游泳的时候，他可能有点儿受凉。回来以后，10月17号我正好在我妈那儿值班儿回来，我就发现他咳嗽，憋得脸很红，有点儿喘不上气的那感觉。 我说咱们得赶紧去医院看看，他坚持不去。后来我也没理他，夜里我就挂了一个北京医院的号。我们当时照了一个CT，我的预感就不太好，就在前面多走了几步。因为他有点儿喘了，所以他在后面走的有点儿慢。我到那儿以后大夫就在他的电脑上看了结果，说不太好，说有一个大的肿瘤（6.3*5.7cm），当时我心里就咯噔一下。后来大夫说：“等他进来以后呢，我就说是阴影儿，你先别跟他说，赶紧让他住院，不要拒绝住院。” 第二天本来是他侄女的婚礼，我们就没有去参加，因为他发烧。后来就是在2020年10月22号老张住进了医院，住进去以后呢，还不让陪床，我就只能是天天的在门外头守着，因为他要做一些检查，我得陪着他。 那些日子很累，后来过了有三四天吧，他老发烧，老是三十八九度，后来护士长一看不行了，才让我进去。发烧了有一个月吧，当时医生说是脓胸，当时我们俩什么都不懂，然后不停的抽积液。 Q 白茶：您和老张以及家里人当时心里是怎么看待的呢？ 赵女士：一个月以后老张烧退了。我们做穿刺的当天正好也是我妈妈骨折的那一天，也是在那个医院做的手术，那会儿心里特别崩溃。 穿刺的结果是2020年11月23号出来的，是肺腺癌。当时那个小大夫说是有基因突变，我们还很高兴，但是说是HER2，没有可用的药，就是跟没有突变一样的结果，当时就很崩溃。之后我天天在查资料，就那时候我查到咚咚说的是DS8201，我才下载的咚咚。 老张对自己的病情知道以后，心情还算平静，也可能刚开始有点儿懵吧。家里人很受不了，基本上都是以泪洗面。我跟孩子还有小姑等人，也不敢告诉他母亲，因为老人87岁了，也怕老人受不了刺激，生病了这就更麻烦了。 Q 白茶：老张的治疗过程、用药方案是怎样的？目前情况如何？ 赵女士：我们当时是在北京医院治的脓胸，治了两个月，之后他们那儿的大夫说，也可以手术。当时小姑子联系了东肿，就问去不去东肿，我们最后的决定还是让更专业的人去做吧，就选择了东肿。 进了东肿，先让我们做了两期的术前化疗，术前化疗用的是培美加卡铂，效果还可以，肿瘤有缩小。当时我们发现的时候是6.3*5.7cm，跟一个鸡蛋大，术前化疗以后降到了4厘米多*5厘米多。 化疗完以后2021年1月26号我们做的手术是一个开胸的大手术，做了有七八个小时，伤口差不多得有三四十公分。回来以后，他躺那儿以后，第二天早晨床上全是血就吓坏了，他可能管没插好，后来大夫又给处理了一下就没什么问题了。 他特别坚强，这么大的手术，第二天开始就自己下地了。他夜里也没叫我，可能也怕我累，因为我也熬了好几宿。 在春节的前一天，我们出院了。后又进行了四次的化疗，也是培美加卡铂，最后一次化疗是2021年5月11号。大夫说要进行放疗。等于我们从6月初开始进行了25次放疗，到7月20号放疗结束。 […]
要点提示 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 01 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评价了泛HER抑制剂吡咯替尼在HER2扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。 研究发表截图 在这项前瞻性、多中心、单臂试验中，入组了通过新一代测序确定HER2扩增的晚期NSCLC患者，并以400 mg/天的剂量口服吡咯替尼。主要终点为6个月时的无进展生存期（PFS）。其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，入组队列包括27例HER2扩增患者。6个月PFS率为51.9%（95%CI：34.0%-69.3%）。中位PFS为6.3个月（95%CI：3.0-9.6个月），中位OS为12.5个月（95%CI：8.2-16.8个月）。经证实的ORR为22.2%（95%CI：10.6%-40.8%）。接受吡咯替尼作为一线治疗的患者的中位PFS为12.4个月。此外，30.8%接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的患者对吡咯替尼有反应。脑转移患者的ORR为40%。 所有患者均发生3级治疗相关不良事件（TRAE），TRAE发生率为2.2%，但未记录到4级或以上TRAE。腹泻是最常见的TRAE，在疾病进展时检测到HER2扩增缺失。 该研究表明，在HER2扩增的NSCLC患者中，吡咯替尼显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。 02 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 老年（≥80岁）患者历来在癌症临床试验中代表性不足。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件（irAE）相关，这可能与该人群的发病率特别相关。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，深入探讨了老年癌症患者（年龄≥80岁）接受ICI治疗的临床结果和安全性。 研究发表截图 该研究为一项多中心、国际回顾性研究，对2010年至2019年间来自美国和欧洲18个学术中心的928名患有不同肿瘤的老年患者进行了单药ICI治疗。分析于2021年1月至2021年4月进行。 研究结果显示，ICI开始时928名患者的中位年龄为83.0岁。大多数患者[806例（86.9%）]接受了抗PD-1疗法。在整个队列中，最常见的3种肿瘤分别是NSCLC[345例（37.2%）]、黑色素瘤[329例（35.5%）]和泌尿生殖系统肿瘤[153例（16.5%）]。 NSCLC、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者的ORR分别为32.2%、39.3%和26.2%。NSCLC患者中位PFS和OS分别为6.7和10.9个月；黑色素瘤患者中位PFS和OS分别为11.1和30.0个月；泌尿生殖系统肿瘤中位PFS和OS分别为6.0和15.0个月。在组织学特异性亚组中，不同年龄亚组（年龄<85岁和≥85岁）的临床结果相似。 在所有928名患者中，383名（41.3%）经历了1级及以上irAEs，其中113名（12.2%），报告为3级至4级。irAE发作的中位时间为9.8周；219（57%）例发生在ICI启动后的前3个月内。137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。85岁以下、85至89岁和90岁以上患者的irAE发生率无显著差异。 尽管3级或更高的irAE发生率相似，但与90岁以下患者相比，90岁或以上患者因irAE停用ICI的频率是90岁以下患者的2倍以上（30.9%vs 15.1%），137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。 这项研究表明，ICI治疗在老年癌症患者中可能是有效的，且通常耐受性良好，但由于irAE导致ICI治疗中断的情况随着年龄的增长而更加频繁。 03 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR）的主要研究终点。纳武利尤单抗联合化疗的安全性与NSCLC既往研究报道一致。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是pCR和EFS，次要终点包括OS、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性NSCLC患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤pCR方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的PFS、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate-816的EFS数据进一步证明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。 04 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 11月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，康诺亚CM350临床试验申请获国家药监局受理。这是国内申报的首款GPC3/CD3双抗。 CDE官网截图 GPC3在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达。靶向GPC3治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌，是一种具有前景的治疗策略。CM350通过靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体，并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。 在临床前研究中，CM350通过TDCC在从0.01nM开始的剂量水平下引起强效肿瘤细胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解。 参考文献： [1]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/1078-0432.CCR-21-2936 [2]Nebhan CA,Cortellini A,Ma WJ,et al.Clinical Outcomes […]
乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因。人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌约占所有病例的15-20%，是一种更具侵袭性的表型，预后更差。在HER2阳性乳腺癌患者中，大约有一半也是雌激素受体（ER）阳性和孕激素受体（PR）阳性的患者；无论激素受体 (HR) 状态如何，所有 HER2 阳性乳腺癌患者都可以从抗 HER2 治疗中受益，尽管如此，HER2阳性/HR阳性转移性乳腺癌患者的标准治疗方法究竟是什么？科学家们仍在研究。 吡咯替尼是一种不可逆的表皮生长因子受体 (EGFR)/HER2双重抑制剂，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。吡罗替尼联合卡培他滨已在中国获批用于治疗 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌。与单独使用内分泌疗法（来曲唑）相比，吡咯替尼已被证明与曲妥珠单抗联合使用时具有更好的临床疗效。尽管之前已经报道了类似的治疗方案，但尚未证明吡咯替尼+来曲唑治疗 HER2 阳性/HR 阳性患者的疗效和安全性。 在这里，我们报告了一例 HER2 阳性/HR 阳性乳腺癌患者，该患者在改良根治术术后 2 年发生转移，并开始使用吡咯替尼+来曲唑进行联合治疗，最终患者获得了部分缓解，并维持了很长一段时间。让我们一起来看看吧~ 案例分享 一名 57 岁绝经后妇女于 2017 年 8 月被诊断为右侧乳腺癌，并接受改良根治术。病理检查显示浸润性导管乳腺癌（II 级），免疫组化（IHC）结果为 ER 3+（90%）， PR 2+ (60%)、HER2 3+ 和 Ki-67 3+ (70%)。 2019年7月，患者发现右胸壁肿块，弥漫性水肿，皮肤发红。随着肿块逐渐进展，患者于2019年11月11日入院湖南省肿瘤医院进行检查和治疗，ECOG评分显示体力状态（PS）为0。B超检查显示内外科有异质性肿块右胸壁疤痕；右侧锁骨上区低回声结节，被认为是淋巴结肿大；左乳房小叶增大；腋窝及左侧锁骨上区均未见明显肿大淋巴结。计算机断层扫描 (CT) 显示右侧胸骨上有一个 3.3 cm × 3 cm 的肿块，伴有骨质破坏，双肺转移，最大直径达 1 cm，纵隔淋巴结肿大（图1）。2019年11月15日，当地医院病理切片IHC显示c-erbB-2 […]
文章来源：汝爱一生 文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）适用于HER2阳性晚期乳腺癌。 这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前，在2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。 DM1究竟是何方神圣？ T-DM1是ADC型药物，什么叫ADC，我们往往将其描述为精准的核导弹。它有两个核心的功能组成部分：第一是抗体（导弹体），第二是强化疗药（核弹头）。这两者通过特殊的连接物结合到一起，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。有别于我们目前药物单属性，提出了一种多属性的药物构架。因此用起来，单药抵一个靶化联合方案。光听这个，就够“彪悍”。 T-DM1就是由靶向HER2分子的曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。药物现世时我们就预期该药单药能取代目前的HER2单抗+化疗的联合方案。 抗体偶联药物进入体内后，通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白，从而把强化疗药定向地投放到肿瘤部位，这样在杀伤癌细胞的同时，可以尽量避免药物伤害正常细胞。在高疗效的同时，再应用过程中因本身含有化疗药物的成分，减少了毒副作用，安全、便捷。 同时鉴于HER2分子是一种泛癌种的分子靶标，不仅在乳癌上有表达率和治疗价值，在胃癌、肺癌、结肠癌以及其他癌种中，都有过表达或突变的检出率，因此，注定，以HER2为靶标的T-DM1也在各大癌种中都有应用前景。 NCCN/CSCO指南双重推荐： T-DM1二线治疗HER2+晚期乳腺癌 本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。 结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。 在安全性分析人群中，T-DM1组（490例）与对照组（488例）相比≥3级不良事件发生率较低（48%比60%）；T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（14%）、谷草转氨酶水平升高（5%）和贫血（4%）。T-DM1的安全性与既往报告相似。 即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。基于此研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南均推荐T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案，并且NCCN指南将T-DM1列为二线首选治疗方案。 但是CSCO指南目前的二线首选治疗方案仍是吡咯替尼+卡培他滨的组合，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨可延长患者中位PFS 7个月（11.1个月 vs 4.1个月），但由于患者基线数据不同，不能直接对比哪个方案疗效更好；也期待T-DM1与吡咯替尼+卡培他滨正式开展头对头的比较试验，二线位置一较高下！ T-DM1一战成名！ HER2阳性早期高危人群术后辅助 疗效碾压赫赛汀！ KATHERINE研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。 研究于入组基线情况及ITT人群分层情况见下表。 2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% […]
晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，最近几年又多了一些新药，例如国产小分子药物吡咯替尼，它联合化疗药卡培他滨使用时，能使60-70%患者的肿瘤明显缩小，患者的中位无进展生存期都在12个月以上[1-2]，因此频频亮相重要的国际学术会议，其中治疗曲妥珠单抗耐药患者，已被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌治疗指南最高级别推荐（I类推荐）。 在这些临床试验中，吡咯替尼的使用剂量一般推荐为每日400毫克，但是现在的靶向治疗往往强调个体化用药，是否所有患者都需要接受这一较高剂量的方案呢？而且从试验数据来看，吡咯替尼治疗导致的腹泻较为明显，如果患者应用止泻药物，是否会对疗效有所影响？回答这些问题，就需要开展药物动力学（pharmacokinetic）分析。 近期由上海交通大学、复旦大学团队开展的一项研究显示，乳腺癌患者的年龄和总蛋白水平，都对吡咯替尼的药物分布影响有限，不需要因此调整用药剂量，卡培他滨和吡咯替尼间也没有药物动力学上的相互作用，这套联合方案非常可靠；但常用的蒙脱石散类止泻药，会使吡咯替尼生物利用度下降50.3%，可能会对疗效产生影响[3]。 这项研究的数据，来自吡咯替尼两项临床I期试验的59名参与者，参与者均为晚期乳腺癌患者，其中一部分患者只使用吡咯替尼，用药剂量在80-480毫克范围；另一部分患者使用吡咯替尼+卡培他滨，吡咯替尼的剂量在160-400毫克，这样也有助于分析联合方案当中，卡培他滨是否会对吡咯替尼产生影响。 根据参与者们在试验过程中提供的1152份血样，研究团队采用模型分析的方式，计算了年龄、总蛋白质水平、止泻药物、卡培他滨等因素的影响，从而得出了前面提到的结论。 之所以要分析总蛋白质水平，是因为吡咯替尼进入人体内会与白蛋白共价结合，如果患者非常缺乏营养，白蛋白水平太低，那么是有可能影响吡咯替尼疗效的。 研究团队表示，吡咯替尼的药物分布受年龄影响有限，是和其它一些小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相同的，所以暂时还不需要根据乳腺癌患者的年龄去个体化用药，但对营养不良患者可能还需要再做研究。而蒙脱石散对生物利用度的影响比较大，可能就需要格外留意了，医生和患者或许都应该避免同时使用这两种药物。 参考文献： [1]. Xu B, Yan M, Ma F, etal. Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer(PHOEBE): A randomized phase III trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020,38(15_suppl): 1003. [2]. Jiang Z, Xu B, Yan M,et al. Pyrotinib combined […]
近日，由恒瑞医药自主研发的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼再传捷报，其二线及以上治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的II期临床研究结果在线发表于国际顶级学术期刊《JCO》（《临床肿瘤学杂志》）
有时候，一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变；尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友，这种情况非常常见。比如，同时有EGFR突变和HER2扩增，同时有ALK重排和BRAF突变，同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么，这种情况下，或许把针对这些靶点的靶向药联合使用，效果会更好一些。道理很简单，这座土匪窝，有两三个带头的匪首，那应该想办法，把这两三个带头大哥一起干掉；否则，只干掉其中一个，其他的人又顶上来，继续为非作歹。 此外，针对同一个驱动基因突变，有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意：靶向EGFR突变的靶向药，第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠，但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的，只是不同厂家生产的类似药物，这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药，有两大类：一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体，作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分，常用的有赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗等；另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂，作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分，常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点，同一个驱动基因，有两类靶向药，那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用，或许也能提高疗效。 近期，JCO杂志发布了一项有趣的临床试验，同时检验了上述两个理论，得出了不错的试验结果。这个临床试验，招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌，对应的“靶向药“，其实就是内分泌治疗，比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦，统称芳香化酶抑制剂（AI）。而对付HER2扩增的靶向药，上文已经提及，有大分子单抗，有小分子抑制剂。 因此，这个临床试验，把病人分成3组：赫赛汀+拉帕替尼+AI，赫赛汀+AI，拉帕替尼+AI。355名患者入组，第一组120人，第二组117人，第三组118人。结果显示：相比于第二组，第一组的无疾病进展生存时间明显延长（11.0个月 vs 5.7个月，几乎翻倍），疾病进展风险下降了38%！第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外，有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组，就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗，三者强强联合！ 第一组联合方案主要的副作用是：腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎；绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献： [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824
2017年，中国食品药品监督管理总局（CFDA）累计批准了5个重磅抗癌药，在中国上市。其中，病友们期盼已久的AZD9291，获准上市的时间仅比国外晚了15个月，一时间好评如潮。 2017年国内上市5个抗癌药：独家盘点 展望2018年，我们有理由相信，会有更多的抗癌新药尽快与广大肿瘤病友见面，造福于更多的病患家庭。本文将独家预测那些极有可能会在未来的一年里，在中国内地上市的重磅抗癌药们。 PD-1抑制剂：进口和国产药齐头并进，上市和降价双重好礼 PD-1抑制剂（包括PD-1抗体、PD-L1抗体），最早是在2014年9月，在日本和美国率先上市，已经在全球几十个国家陆陆续续上市，获批用于十几种癌症，疗效显著、副作用小。因此，3年多来，该类药物一直是国内病友翘首企盼的“抗癌神药”。 截至目前，PD-1抗体O药、国产的PD-1抗体（信达公司生产的信迪单抗）均已提交了在国内上市的申请。前者用于非小细胞肺癌，后者用于经典型霍奇金淋巴瘤。此外，PD-1抗体K药、国产的PD-1抗体（百济公司、恒瑞公司、君实公司等）也跃跃欲试，预计会在2018年陆陆续续提交上市申请。 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市——O药 神药不再天价！国产PD-1抑制剂即将上市，每月价格或不足万元——信迪单抗 那么，我们有理由相信，在2018年，至少会有2-3个PD-1抗体在国内上市。同时，鉴于白热化的竞争以及国内病友普遍的支付能力，各大厂商应该会大幅度降价。业内保守估计，相比于目前部分病友在港澳地区购买的PD-1抗体，明年在国内正式上市的PD-1抗体的价格至少会降价一半左右。 三大国产小分子抑制剂：各有千秋，八仙过海 2018年恒瑞公司生产的新一代HER2抑制剂，吡咯替尼；正大天晴公司生产的抗血管生成药物，安罗替尼；和黄公司生产的抗血管生成药物，呋喹替尼——均有望顺利上市。 吡咯替尼，相比国外已经上市的拉帕替尼明显提高了有效率、延长了生存期，甚至相比于国外已经上市的同类二代靶向药来那替尼，也有副作用更小这样的优势（详见文章：国产抗癌药力压进口药：生存期延长2.5倍）。因此，该药物在国内外同步开展临床试验，数据不错，或将作为民族的骄傲，绿色通道，尽快上市。 安罗替尼，用于非小细胞肺癌的三线治疗，以及对部分特殊软组织肉瘤（比如腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉瘤等）有明确的优势，且副作用相对较小，2018年上市应该问题不大。 呋喹替尼，用于晚期肠癌的三线治疗，对比安慰剂，获得了不错的总生存期的延长，因此2018年上市，也在预料当中。 关于安罗替尼和呋奎替尼的介绍，详见：四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！ 三大进口靶向药：更新换代、造福中国百姓 PARP抑制剂，奥拉帕利，在国外上市已经3年多，主要用于卵巢癌的维持治疗，以及有望用于BRCA突变的乳腺癌。这个药物，在国内病友中呼声很高，而且疗效确切，预计2018年上市问题不大。 一锤定音：奥拉帕尼延长5倍生存期 小分子抗血管生成药物，仑伐替尼（即E7080），在亚洲的肝癌患者中，已经做出了总生存期明显延长的数据，因此2018年上市用于晚期肝癌，应该算众望所归。 四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！ 二代ALK抑制剂塞瑞替尼，明年也有望在国内上市，作为克唑替尼耐药患者的一个备选；同时，也可以作为ALK突变患者的一线选择。不过ALK突变的新药层出不穷，塞瑞替尼虽然并未上市，但已经被后起的艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼等更新更强大的靶向药比下去了。 60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 新一代抗癌药——Lorlatinib，有效率90%！ 以上是咚咚肿瘤科萝卜医生的独家预测，让我们在2018年的12月底，一起再来盘点和总结，看看萝卜医生猜对了几个！
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