当前位置: 首页乳腺癌正文

T-DM1又一适应症获批!全线覆盖HER2阳性乳腺癌,开启ADC时代!

作者:半夏|2021年06月25日| 浏览:1607

文章来源:汝爱一生

 

文商品名:Kadcyla®,通用名:恩美曲妥珠单抗,T-DM1)适用于HER2阳性晚期乳腺癌

 

图片

 

这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前,在2020 年 1 月21日,T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗,成为国内首款获批的 ADC 药物,开启了中国抗体药物偶联物(ADC)治疗的新时代。

DM1究竟是何方神圣?

T-DM1是ADC型药物,什么叫ADC,我们往往将其描述为精准的核导弹。它有两个核心的功能组成部分:第一是抗体(导弹体),第二是强化疗药(核弹头)。这两者通过特殊的连接物结合到一起,兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。有别于我们目前药物单属性,提出了一种多属性的药物构架。因此用起来,单药抵一个靶化联合方案。光听这个,就够“彪悍”。

 

T-DM1就是由靶向HER2分子的曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1(美坦辛衍生物)通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特,具有靶向、强效以及稳定的特点。药物现世时我们就预期该药单药能取代目前的HER2单抗+化疗的联合方案

 

图片

 

抗体偶联药物进入体内后,通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白,从而把强化疗药定向地投放到肿瘤部位,这样在杀伤癌细胞的同时,可以尽量避免药物伤害正常细胞。在高疗效的同时,再应用过程中因本身含有化疗药物的成分,减少了毒副作用,安全、便捷。

 

同时鉴于HER2分子是一种泛癌种的分子靶标,不仅在乳癌上有表达率和治疗价值,在胃癌、肺癌、结肠癌以及其他癌种中,都有过表达或突变的检出率,因此,注定,以HER2为靶标的T-DM1也在各大癌种中都有应用前景。

NCCN/CSCO指南双重推荐:

T-DM1二线治疗HER2+晚期乳腺癌

本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究,该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究,于2009年2月23日~2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配,接受静脉注射T-DM1(每3周3.6mg/kg)或口服对照药物(卡培他滨每3周第1~14天每天2次1000mg/m²+拉帕替尼每3周第1~21天每天1次1250mg)。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后,允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。

 

结果显示,T-DM1组的中位PFS是9.6个月,拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65,95%CI:0.55-0.77,P<0.001);T-DM1组的中位OS是29.9个月,拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月(HR=0.75,95%CI:0.64-0.88,描述性分析无P值)。第二次中期总生存分析后,在对照组(n=496)中有136例(27%)患者交叉至T-DM1组。

 

图片

 

在安全性分析人群中,T-DM1组(490例)与对照组(488例)相比≥3级不良事件发生率较低(48%比60%);T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少(14%)、谷草转氨酶水平升高(5%)和贫血(4%)。T-DM1的安全性与既往报告相似。

 

即使存在交叉治疗,T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存,延长了患者PFS 3.2个月。基于此研究结果,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南均推荐T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案,并且NCCN指南将T-DM1列为二线首选治疗方案。

 

图片

图片

但是CSCO指南目前的二线首选治疗方案仍是吡咯替尼+卡培他滨的组合,吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨可延长患者中位PFS 7个月(11.1个月 vs 4.1个月),但由于患者基线数据不同,不能直接对比哪个方案疗效更好;也期待T-DM1与吡咯替尼+卡培他滨正式开展头对头的比较试验,二线位置一较高下!

T-DM1一战成名!

HER2阳性早期高危人群术后辅助

疗效碾压赫赛汀!

KATHERINE研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者(曲妥珠单抗组和T-DM1各743例),入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者,新辅助化疗要求至少6个周期(不少于9w的紫杉醇,允许使用蒽环和烷化剂,化疗均在术前完成),新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w(允许双靶)。患者术后12w随机分配至T-DM1组(3.6 mg/kg IV Q3W,共14周期)和曲妥珠单抗组(6 mg/kg IV Q3W,共14周期),主要终点为iDFS(预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%,HR 0.75)。

 

研究于入组基线情况及ITT人群分层情况见下表。

 

图片

 

2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示,相较于曲妥珠单抗组,T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%(77.0% vs 88.3%,HR0.50,95% CI 0.39~0.64),乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低了50%。

 

图片

 

KATHERINE研究结果很快得到了美国NCCN指南的认可和中美药监部门的批准,该适应症在美国、欧洲、中国、日本也相继获批。

二代ADC:

DS-8201即将来到中国!

DS-8201是二代ADC药物,由抗HER2的IgG1单抗通过连接体,与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd(效能比伊立替康高10倍)组成。2019年12月21日,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。自此,一代、二代两款ADC扩土拓疆,在各期乳癌领域碾压单抗、小分子靶向药物。

 

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究,评估了DS8201(5.4mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者,这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案,治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率(ORR)。

 

截止2019年8月1日,中位治疗时间为10个月(0.7-20.5),中位随访时间为11.1个月(0.7-19.9)。有42.9%的患者仍在接受治疗。

 

图片

 

结果显示,DS8201治疗的ORR为60.3%,其中完全缓解率(CR)为4.3%(n=8)、部分缓解率(PR)为56.0%。疾病控制率(DCR)为97.3%、中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月(95%CI:13.8-16.9)、中位无进展生存期(PFS)为16.4个月(95%CI:12.7-不可估计)。中位总生存期(OS)尚未达到,估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。

 

在平均二线的EMILIA研究中,一代ADC药物T-DM1的中位PFS为9.6个月,ORR为30.8%;而二代ADC药物DS-8201在平均六线的DESTINY-Breast01研究中取得了令人惊艳的19.4个月的中位PFS及61.4%的ORR。同为ADC,DS-8201展现出优于T-DM1的晚期治疗水平。

 

DS-8201在乳癌方面有成绩斐然,强悍的后线保底能力,数据之高无药可及。此外,DS-8201还破历史性挑战HER2低表达人群,依然能获得好的疗效数据。3期临床研究中DS8201挑战乳癌辅助,期待更好的数据,未来抗HER2治疗会惠及更多HER2乳癌患者和其他HER2表达的实体瘤。全癌种布局,纵深发展,期待早日在国内上市,惠及更多患者。

 

图片

 

参考文献

[1].Diéras V, Miles D, Verma S, Pegram M, Welslau M, Baselga J, Krop IE, Blackwell K, Hoersch S, Xu J, Green M, Gianni L. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):732-742. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1. Epub 2017 May 16. Erratum in: Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):e433. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):e667. PMID: 28526536; PMCID: PMC5531181.

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 汝爱一生 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
速读社丨 前杨森医学事务副总裁李滨加入罗氏 阿斯利康/默沙东PARP抑制剂新适应症在华获批
上一篇

速读社丨 前杨森医学事务副总裁李滨加入罗氏 阿斯利康/默沙东PARP抑制剂新适应症在华获批

ADC药物在中国获批单药治疗HER2阳性乳腺癌 丨 肿瘤情报
下一篇

ADC药物在中国获批单药治疗HER2阳性乳腺癌 丨 肿瘤情报

阅读相关文章