器官移植

近几年来，免疫治疗在癌症中狂飙突进，拿下一个又一个癌种。国产的免疫治疗药物也遍地开花，让价格不再成为癌症患者使用免疫治疗的障碍。但依然有些患者，被自身特殊的情况拦住，无法享受免疫治疗。   比如说，器官移植的患者，使用免疫治疗就有可能引发严重的排异反应，得不偿失。我们也曾介绍过，4例国内移植患者在PD-1治疗后，2人明确发生急性排异反应，经过复杂的激素和手术治疗才控制排异。（参考：移植患者的双刃剑：PD-1/CTLA-4抑制剂的抉择）   最近，移植患者使用PD-1的禁忌被打破了。澳大利亚的皇家阿德莱德医院Robert P Carroll等人发现，中低排异风险的肾移植患者只要在接受免疫治疗时不减少抗排异治疗的剂量，就可以把排异反应的发生率控制在可接受的水平，同时获得不错的疗效。   接受治疗的17位肾移植实体瘤患者中，4人完全缓解，5人部分缓解，只有1位完全缓解的患者和1位部分缓解的患者出现了排异反应，加强抗排异治疗后部分缓解的患者还保住了移植的肾脏。     自上世纪50年代美国医生Joseph Murray进行首例成功的肾移植手术之后，器官移植已经挽救了无数人的性命，但接受器官移植的人也始终生活在癌症的阴云之下。据统计，接受实体器官移植的人，患癌风险是一般人的2倍以上[2]。癌症也是肾移植患者的首要死亡原因。   这是因为，为了避免排异反应，接受器官移植的人往往要长期服用抗排异药物，抑制自身免疫力，这也给了癌细胞可乘之机。相反，肿瘤的免疫治疗是要激活患者的免疫力，在器官移植的患者中就有可能引起排异反应。据统计，在肝移植和肾移植的癌症患者中，O药的治疗分别可导致1/3和一半左右的患者丢失移植的器官[3]。   不过这么高的器官丢失率也不一定全都是免疫治疗的锅。根据以往对有器官移植史的癌症患者的治疗经验，除了常规的手术放化疗外，减少抗排异药物一直是提高患者生存率的一个常用策略[4]，而接受免疫治疗的患者也大多沿用了这一策略，减少了抗排异药物[5]。   以往研究中，免疫治疗后移植物丢失率很高   如果在有器官移植史的癌症患者中，不减少抗排异药物剂量，直接使用免疫治疗，能否可以在治疗效果和器官丢失间找到平衡呢？Carroll等人对此进行了研究。   研究人员首先根据患者血清中供体HLA分子特异性抗体浓度，对患者的排异风险进行了分类。在排除高排异风险的患者后，共有17位肾移植的实体瘤患者接受了试验治疗，其中13人按照试验计划使用O药，2人因体能状况恶化退出研究，但继续使用O药，还有2人使用了其它免疫治疗药物。所有17名患者都被纳入了最后的分析。   中位随访28个月后，有4位患者完全缓解，5位患者部分缓解，客观缓解率53%，与历史数据相近。但研究中只有2人出现了明显的排异反应，包括一位完全缓解的患者和一位部分缓解的患者，远低于历史数据。   17位患者的无进展生存曲线   在使用抗胸腺细胞球蛋白（同时使用西替利嗪、扑热息痛和氢化可的松防止输液反应）加强抗排异治疗后，部分缓解的患者保住了移植的肾脏，完全缓解的患者重新开始透析。   另外，研究中还有一位部分缓解的膀胱癌患者，在膀胱切除术中发生严重的肾实质出血，不得不切除了移植的肾脏。而未获得缓解的患者中，无一因免疫治疗引起排异反应。   事后分析显示，两位发生排异反应的患者，O药的血液浓度随着每次注射持续增加，而其它患者的血药浓度保持稳定。或许在器官移植的癌症患者的免疫治疗中，持续监测血药浓度还可以可以进一步降低排异反应的发生率。   其中一位发生排异反应的患者，血药浓度不断增加 参考文献： [1]. Carroll R P, Boyer M, Gebski V, et al. Immune checkpoint inhibitors in kidney transplant recipients: a multicentre, […]

从2014年第一款PD-1抑制剂的全球正式上市，到如今越来越多不同的PD-1或PD-L1抑制剂在癌症治疗中百花齐放，免疫治疗已经成为了我们在癌症治疗中不可或缺的基石。 对于PD-1抑制剂的疗效，相信各位读者并不陌生。PD-1抑制剂的治疗横跨了数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 但今天我们重点要说的是药物副作用问题，这是一个始终颇为神秘的领域。一直以来，我们对PD-1及其他免疫检查点抑制剂副作用的印象都是：副作用不大，但可能五花八门。 但真正来到临床治疗中，这些副作用一不小心都可能成为要命的陷阱。 到底我们要怎样面对PD-1抑制剂的副作用？前不久，一部权威指南发布了:《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2021》成为了我们应对免疫治疗副作用的“圣经”。 接下来我们将用3-4期的篇幅，来为各位病友好好讲讲免疫治疗副作用应该怎样应对，才能做好接受免疫治疗的万全准备。 今天，我们首先要聊的是到底哪些人群可以使用免疫检查点抑制剂（PD-1）抑制剂，这可能会颠覆一些既往以来对PD-1的认知： 患者存在自身免疫性疾病，能否使用PD-1?   答案是可以使用，但必须谨慎使用。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，例如风湿、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力等一些列疾病都属于其范围。 对于这类癌症患者，使用PD-1抑制剂必须谨慎。原因是这部分患者在接受PD-1治疗后可能出现原发病症的恶化，或出现新的免疫性疾病。同时，与PD-1及PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂导致患者自身免疫疾病的风险更高。因此这类患者在使用免疫治疗前一定要谨慎，选择适合的免疫治疗药物，在必须的情况下使用激素控制PD-1抑制剂的副作用或自身免疫性疾病的进展。 存在病毒性肝炎的患者，使用PD-1抑制剂并不会影响疗效   乙肝是导致肝癌最常见的因素，也是中国人群最容易感染的病毒性肝炎疾病。根据临床数据及研究，病毒性肝炎患者可以安全使用免疫治疗，并且疗效与未感染的患者相当。 在临床试验CheckMate-040中，乙肝或丙肝阳性的肝癌患者接受PD-1抑制剂O药的治疗，肝脏毒性发生率为36%，中位发生时间为6周，70%的患者经处理后肝脏毒性缓解，中重度肝脏毒性发生率为14.5%，88%的患者经处理后肝脏毒性缓解。 经过造血干细胞或器官移植的患者是免疫治疗绝对禁区？并非如此，某些情况下，这类患者也可以接受免疫治疗   在所有癌症患者中，情况最特殊的莫过于接受过肝移植的肝癌患者了。PD-1抑制剂是肝癌患者最有效的治疗药物之一，但过去我们一直认为器官移植是PD-1抑制剂的绝对禁忌症。但在本次更新的指南中，存在器官移植的患者也存在进行PD-1抑制剂治疗的可能性了！ 之前没有出现过移植物抗宿主疾病，并且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的器官移植患者是可以谨慎考虑使用免疫治疗（PD-1抑制剂）的；但对于这部分患者来说，使用免疫治疗仍有一定风险，可能加剧移植物抗宿主疾病或产生器官衰竭，因此治疗前需要与移植医生认真讨论。需要高剂量免疫抑制剂控制排异反应的患者不可使用PD-1抑制剂。 孕妇可以使用免疫治疗吗？   答案是不能。因为胎盘同样处于PD-1抑制剂的打击范围内，如果孕妇贸然使用PD-1抑制剂，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡风险增加。 驱动基因突变也会导致副作用升高   存在驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗后可能会产生更高的中高级副作用，最为常见的肺部毒性与肝脏毒性；同时，使用EGFR、ALK等靶向药物联合PD-1抑制剂的情况下，免疫治疗副作用的风险也会大幅升高。 年龄是影响免疫治疗疗效及副作用的因素吗？   影响不大。在国外大部分关于免疫治疗的临床实验中，对于年龄都没有明确要求。在2018年ASCO年会中报道的一项回顾性研究显示，无论是小于70岁的患者，还是大于70岁的患者，免疫治疗产生的毒性相当（41% VS 44%）。 但副作用相当，在疗效上却有一定差异。最近一项回顾性研究对比了不同年龄阶段的非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效，发现大于80岁的患者无论是无进展生存期还是总生存期，疗效都低于其他组别。 免疫治疗过程中，可以注射疫苗吗？   答案是允许使用灭活或灭活制剂疫苗，但不建议接种活疫苗。大家放心，最近接种的新冠疫苗就属于灭活疫苗。在一项回顾性研究中，127位非小细胞肺癌患者在接受O药治疗期间接受了流感疫苗的注射，不良反应的发生率与未接种疫苗的患者基本一致。 以上就是免疫治疗中一些禁忌和需要注意的重要内容，在下一期，我们将给大家具体聊聊免疫治疗到底会带来一些什么类型的副作用。  

为细胞疗法在器官移植领域的应用开辟道路

据报道，人类已经在野外动物界鉴定出了9种独立的具有可传播性癌症（犬类1种，塔斯马尼亚恶魔即袋獾2种，双壳类6种）。   图片来源：TheScientist网站截图   这不免令人担心，人类的癌症会传染吗？   一般而言，癌症是不会直接传染的： 健康人可以和癌症患者一起吃饭、生活。 健康人接触了患者也不会被传染癌症。 健康人和癌症患者拥抱，呼吸相同空间的空气也不会被传染癌症。   因为，一个人的癌细胞，通常无法在另一个健康人的体内生存。   但某些情况下，我们却看到了癌症“传染”的报道，这是怎么回事？一起来看一下。   1 器官移植中的癌症“传染”   在某些情况下，来自癌症患者的器官移植到另一个个体中，容易引起癌症。这主要的原因是，被移植器官的患者，为了避免对移植的器官产生排异作用，需要服用削弱免疫系统的药物，这就给了癌细胞很好地生存机会。因此，器官捐献者都必须经过仔细检查以降低这种风险。   《American Journal of Transplantation》曾报道了一个捐献者将癌症传给4个人的案例。一名53岁无病史的女士，不幸去世。生前有捐献协议，因而，在进行详细检查之后，捐献者的器官（心脏、肺、肝、肾）分别被移植到了5位不同患者身上，其中1名心脏移植患者，因移植后出现问题，而宣告移植失败。另外的4位尽管移植成功，却先后在不同的时间里，发现移植器官里的肿瘤。经检查，竟是乳腺癌转移肿瘤，而这乳腺癌细胞正是来自那位捐献者。这是医生和患者都万万没有想到的结果。但缺少了强大的免疫系统的患者，在癌细胞面前真的就变得很脆弱。   4例患者接受器官移植后的时间线 图片来源：参考文献[3]   2 细菌和病毒 导致癌症的“蔓延”   某些细菌或者病毒会在某类癌症中发挥作用，这就给人一种癌症在“蔓延”的感觉。例如，幽门螺杆菌是非常常见的一种细菌，本身具有传染性，有几率通过接触进行传播。长期感染这些细菌，会导致胃癌的患病风险增高。另外，人乳头瘤病毒（HPV）可以通过密切接触、间接接触、性接触和母婴传播。而HPV病毒与患子宫颈癌、阴道癌、肛门癌等有关。还有乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的长期感染，也会增加患肝癌的风险，这些病毒通过密切接触和母婴的方式也非常容易传播。   这些细菌和病毒，由于在生活中可以进行人与人的传播，因此很容易给人一种癌症会传染的错觉。其实是细菌和病毒容易传染给人，并不是因为一个人得了某种癌种传染给另外一个人。并且，这些细菌和病毒通常不会直接导致某种癌症，当免疫系统脆弱，或者是有其他因素的综合影响下，才会更容易患某类癌症。   3 癌症从何而来   正常来说，人体的癌症是由自身的正常细胞癌变而来，并非是由某种传染源所导致的疾病。人体自身细胞之所以会癌变，主要是由于遗传物质DNA发生了突变，突变主要是受内在因素（DNA复制出错）或者非内在的因素（紫外辐射、吸烟、炎症等）影响。   简而言之，癌症并不像其他传染病那样具有传染性，否则医院的医护人员应该患癌率很高才是，然而并没有看到更多的医护人员患癌。而且医院的肿瘤科医护人员也没有像传染科的医护人员那样，做各式的隔离防护措施。这也就说明了，癌症患者并不是可怕的传染源，面对他们，我们还是像以前一样该拥抱的拥抱，该一起吃饭的一起吃饭。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献： [1]. https://www.the-scientist.com/features/some-cancers-become-contagious-65617. [2]. Dujon A M, Gatenby R A, […]