多发转移

该病例是IV期结肠癌、继发性肠梗阻并全身多发转移患者。其于2019年8月因肠梗阻症状入院，急诊手术切除结肠肿瘤病灶并解除梗阻后。一线给予患者贝伐珠单抗+双药化疗联合方案治疗，治疗期间患者肝脏转移病灶进行性缩小直至消失，复查腹部CT未见腹腔肿瘤转移复发征象，并长时间维持完全缓解（CR）状态直至患者自行中断治疗，无进展生存时间（PFS）长达20个月。 病例回顾 基本情况：患者67岁，因“腹痛不适3天”入院治疗。既往糖尿病病史，自服“二甲双胍缓释片”，血糖控制情况尚可。否认外伤及其他病史，无吸烟饮酒史，无家族肿瘤病史。 术前诊疗经过： 2019年8月30日，患者因“腹痛不适3天”入院。 入院行腹部CT检查提示：横结肠肠壁不规则增厚，边界不清，周围脂肪间隙模糊，可见小淋巴结影。其上肠管明显扩张，可见多发气液平面。肝内多发稍低密度影，边界不清。 结论：横结肠癌并肝内多发转移，伴继发性结肠、小肠梗阻。腹腔少量积液。 手术： 2019年8月31日，患者行“横结肠肿瘤切除术+结肠造瘘术”，术中见结肠肿物质硬，呈缩窄型，侵及胃窦，胃窦可触及1cm*2cm质硬结节，横结肠系膜根部多发肿大淋巴结，肝右叶6段可触及1cm*1cm质硬结节，小肠系膜散在质硬结节。 术后病理检查： 结肠环周型中分化腺癌，肿瘤大小约4cm*3.5cm*1cm，癌组织侵透肠壁固有肌层，可见脉管癌栓。周围淋巴结可见癌转移（8/40）。 免疫组化提示：CDX-2（+）、CK20（+）、CK7（-）、Ki-67（+，约50%）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）。 术后诊断： 横结肠中分化腺癌并多发转移（胃窦、肝脏、腹膜、腹腔淋巴结）。肿瘤分期：pT4bN2bM1c，IVC期。 术后一线治疗： 2019年9月22日患者术后为进一步治疗再次入院。 复查腹部CT提示：结肠癌术后，吻合口上方局限性含气体。肝内多发低密度影，与2019年8月30日比较未见明显变化。 图1 2019年9月22日术后首次腹部CT结果 2019年9月22日入院后，给予患者奥沙利铂200mg ivgtt d1+卡培他滨1.5g po d1-14，q21d（CAPEOX）方案联合治疗。治疗第二周期开始联合贝伐珠单抗 350mg ivgtt q3w治疗8周期。 治疗过程中复查及疗效评估： 2019年11月3日患者完成2周期联合治疗后，复查腹部CT 提示：结肠癌术后，与（2019年9月22日）影像学比较，肝内低密度灶较前明显减少，范围缩小。疗效评估：部分缓解（PR）。 图2 2019年11月3日 2周期治疗后腹部CT复查 2019年12月15日患者完成4周期联合治疗后，复查腹部CT提示：结肠癌术后，肝内转移病灶消失、腹腔内未见明显肿瘤转移、复发征象。疗效评估：完全缓解（CR）。 图3 2019年12月15日 4周期治疗后腹部CT复查 2020年3月17日、2020年8月26日患者分别进行腹部CT复查，提示：腹腔内未见明显肿瘤转移、复发征象。肿瘤控制情况良好，疗效评估：CR。8周期联合治疗结束后，患者拒绝继续维持治疗。 2021年5月，患者复查腹部CT提示疾病进展。此时，患者一线治疗期间PFS长达20个月。 不良反应管理：患者治疗期间未见明显药物相关不良反应，患者治疗耐受性良好。 病例讨论 ▌ IV期结肠癌并全身多发转移——治疗困境中寻求希望 结直肠癌（CRC）已经成为严重威胁我国居民生命健康的恶性疾病，造成了严重的社会负担。2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新发癌症人数的12.2%。死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%[1]。且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期，错失手术治疗的机会[2]。 而肝脏作为结直肠癌血行转移最主要的靶器官，肝转移也是结直肠癌治疗的重点和难点之一。相关研究显示，约15%-25%的结直肠癌患者在确诊时，已经发生肝转移。而这其中，80%-90%患者的肝转移病灶无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌患者的主要死亡原因[3]。 尹海庆教授介绍道，上述团队经治的是一位老年男性患者，因“腹痛不适”等肠梗阻相关症状入院治疗。入院后首次腹部CT检查显示：考虑横结肠癌并肝内多发转移，继发性结肠、小肠梗阻，腹腔少量积液。对于存在明显肠梗阻症状，且多发肝转移判断初始不可切除的晚期结肠癌患者。根据《2019中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》[4]推荐，急诊为患者行“横结肠肿瘤切除术+结肠造瘘术”先期解除梗阻再行全身系统治疗。 术中发现患者肿瘤转移情况不容乐观。尹海庆教授表示，患者横结肠肿瘤已侵透肠壁，进入脂肪层。胃窦部见肿瘤转移质硬病灶，横结肠系膜根部多发肿大淋巴结，考虑转移。肝右叶6段可触及质硬结节，小肠系膜散在质硬结节。术后病理检查证实，患者横结肠中分化腺癌已发生胃窦、肝脏、腹膜及腹腔淋巴结转移。肿瘤分期：pT4bN2bM1c，IVC期。 根据患者结肠癌多发转移的情况，无潜在切除可能。按照《2019 CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐，无论RAS/BRAF突变情况，肿瘤原发于右半结肠的患者，一线治疗均首推贝伐珠单抗联合化疗方案。患者于术后3周开始行CAPEOX方案+贝伐珠单抗联合治疗。 完成治疗2周期后，复查腹部CT提示肝内低密度灶较前明显减少，范围缩小。疗效评估：PR。而后治疗过程中数次影像学检查，均未见肝脏转移病灶，疗效评估达到CR。尽管患者8周期治疗结束后，拒绝继续维持治疗至病灶进展，但患者采用CAPEOX+贝伐珠单抗姑息一线治疗PFS仍长达20个月。且治疗期间未发生药物相关严重不良反应，患者治疗耐受性良好。 ▌ 贝伐珠单抗联合化疗——晚期右半结肠癌患者的“黄金搭档” 关于靶向治疗药物在结直肠癌领域的运用，尹海庆教授表示，伴随着靶向及免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的快速发展，2004年以来结直肠癌也全面进入靶向治疗时代。双药化疗联合靶向治疗较传统化疗，明显提升了患者的生存时间。以贝伐珠单抗和西妥昔单抗为代表的靶向治疗药物也获得权威指南推荐，应用于晚期肠癌药物治疗。 最新《2021 CSCO结直肠癌诊疗指南》[5]关于转移性结直肠癌姑息治疗的一线方案推荐：原发病灶位于右侧结肠的患者，无论RAS/BRAF突变情况，均首推贝伐珠单抗联合化疗方案。使得该方案成为原发右半结肠癌患者一线治疗的‘黄金搭档’。” 尹海庆教授表示，贝伐珠单抗能够选择性与VEGF结合阻断其生物活性，减少肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤生长。作为一款经典的抗血管生成药物，贝伐珠单抗已经成为晚期结直肠癌治疗的重要手段。贝伐珠单抗生物类似物与原研药的药学、非临床以及临床相似性比对研究结果显示，贝伐珠单抗生物类似药与原研药的药学特性、非临床特征、人体药代动力学特征均高度相似，临床疗效等效、安全性相似、免疫原性相似，证实其有着和原研药相似的优秀表现。 在药物安全性方面，尹海庆教授强调，贝伐珠单抗国产生物类似物的安全性不论是从相关等效性研究还是临床疗效观察，均与原研贝伐珠单抗相似。只要正确评估患者用药适应证，及时正确的处理不良反应，就能够使mCRC患者最大程度上获益。贝伐珠单抗联合化疗方案在真实世界中的规范化应用，必将进一步造福更多晚期结直肠癌患者。 […]

近几年，乳癌内分泌治疗领域最大的进展就是CDK4/6抑制剂的涌入，通过与传统内分泌药物联合，有效抑制内分泌耐药的通路，使病人接受内分泌治疗有效的时间明显延长，并最终助益于患者生存提升！目前，CDK4/6联合内分泌药物已经成为了全球各大指南晚期乳腺癌的一线优先推荐方案，当然也是传统内分泌药物耐药后的挽救选择方案。下面的一则案例显示，CDK4/6抑制剂联合方案对脑转移也有很好地控制作用！让我们一起来看看吧~ 真实病例分享 01 起病，术后放疗+内分泌治疗，维持4年余 患者于2009年59岁时首次诊断为左乳早期乳腺癌，行保乳手术和前哨淋巴结活检，术后TNM分级为pT1c pN0 (0/1) (sn) L0 V0 cM0 G2 R0。雌激素受体阳性(>90%)，孕激素受体阳性(>90%)，HER2阴性。接受全乳放疗辅助治疗和来曲唑（Letrozole）辅助内分泌治疗，疗程4年。 02 4年后复发，肺、肝、脑多发转移， 病理活检依然为内分泌类型！ 2017年10月，患者出现呼吸困难、咳嗽。胸部CT显示肺部、肝脏和淋巴结有多个可疑肿物。转诊乳腺癌科，行腹部CT和骨骼扫描完成分期。肝内多个53 × 45mm大小可疑肿物。有骨转移。抽血显示肝酶正常；体积描记显示失代偿性碱中毒、低氧血症、轻度梗阻和无限制性。 数天后，患者视力下降，转诊眼科。检查发现一个非色素性脉络膜视网膜肿瘤，很可能与乳腺癌转移相关，导致浆液性脱离。MRI显示至少有5个脑转移瘤和1个眶内转移瘤，视网膜增厚与眼科报告相符，还有1个颅骨转移瘤。 进一步进行了肺部CT定向活检证实乳腺癌转移是雌激素受体阳性(90%)、孕激素受体阳性(20%)、HER2阴性(1+)且Ki-67为15%的肿瘤。 03 患者拒绝放化，选择瑞博西利+阿那曲唑， 全身病灶明确缩小！脑部肿瘤长期稳定！ 与患者进行结果讨论，考虑到肝、肺和脑的广泛肿瘤负担，初步推荐紫杉醇联合贝伐单抗化疗。此外，还讨论了芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂的内分泌疗法。 患者拒绝了最初推荐的全脑放疗和任何化疗，开始阿那曲唑和CDK4/6抑制剂ribociclib治疗。患者服药4周后复诊。既往症状好转，视力受损以及呼吸困难明显改善。患者因此选择不接受任何形式的局部治疗。 2个月后随访的第一阶段显示治疗有效，肺和肝转移瘤的大小均缩小了50%以上。头部MRI显示脑转移瘤稳定，视网膜转移灶缩小50%以上。患者恢复正常视力后无症状，无呼吸困难。因此，阿那曲唑和ribociclib的治疗仍在继续。 一阶段8周后的第二阶段，包括脑转移在内的所有转移灶体积均缩小(表1)；眶内转移灶完全缓解(图1)。病人自述生活质量非常好。 表1.治疗3.5个月后，脑实质转移瘤的大小 图1.头部MRI显示治疗开始时眶内转移导致黑色素(左)，8.5个月后完全缓解(右)。 除中性粒细胞减少症外，治疗耐受性良好，因此在2017年5月将ribociclib的剂量从600 mg/day减少到400 mg/day，防止中性粒细胞减少症进一步发展。 3个月后，放射科医生针对头部MRI描述了部分脑转移瘤进一步缩小，部分病情稳定。患者在临床上仍能很好地耐受治疗，没有任何症状。因此仍继续治疗。 04 后续方案更迭，脑部持续稳定！ 开始治疗近9个月后，行胸部和腹部CT以及头部MRI分期，结果显示：除肺和脑的病情稳定(图2)，肝脏(8×10 cm)(图3)和颅骨观察到病情明显进展。肝活检证实激素受体阳性(ER 80%，PR 10%)和HER2阴性的乳腺癌转移，Ki-67为25%。就进一步的治疗方案与患者交流，并建议更换药物。患者因担心脑转移瘤希望继续使用ribociclib和芳香化酶抑制剂进行治疗，而在整个治疗过程中，脑转移瘤一直状态稳定。由于患者一般情况恶化，停止服用ribociclib，单独继续服用阿那曲唑。2个月后，下一阶段结果显示显示：除大脑外，所有转移部位都有进展性疾病。行肝动脉化疗栓塞术治疗肝转移瘤后，开始紫杉醇化疗。3个周期化疗的临床疗效良好，肝、肺部分缓解，脑部病变稳定。 图2.实质性脑转移瘤MRI分期表现 图3.肝转移瘤CT表现 总结 该患者的病情在复发后呈现全身进展的重疾病状态，在这种疾病状态下，患者选择内分泌治疗（CDK4/6瑞博西利+阿那曲唑）获得了全身病灶的迅速缓解，连药物进入较困难的脑转移，也获得了一个长期的稳定。似乎提示不断增效的内分泌治疗方案，也能达到放化杀伤性治疗的效果。也展示了瑞博西尼的入脑能力，重病重治，强化的内分泌治疗也可以力挽狂澜！ 参考资料：   Ribociclib in Breast Cancer Brain Metastases: A Case Report […]

文章来源：基因药物汇     我们都知道，不同的癌症患者治疗的难度也不一样。 很多时候，如果患者的基本情况比较好，那么一线就可以从多药联合方案开始尝试，获得比较好的疗效，甚至在这一线就将癌症“击退”；但如果患者的基本情况比较差，或者多发转移、多线耐药等等，那么治疗方案的选择会越来越局限，甚至于到最后没有方案可选，只能采取姑息治疗手段。 但近些年，随着靶向治疗的发展，越来越多的新药已经能够“承接”得了这些多线耐药患者的后续治疗，精准性提升、副作用减少，并且发挥出相当不错的疗效。 被誉为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC）就是这样一种“比靶向药物更具靶向性”的靶向治疗新药。越来越多的新药、临床试验以及现实世界应用数据正在证明，这类药物能够为癌症患者带来超越靶向药物的巨大益处。 让我们一起来看一看以下这位曾经接受2次肾移植、长期进行血液透析和免疫抑制治疗、多发转移且多线耐药的患者的治疗经历，看看她究竟是怎样从癌症的魔爪中“抢”到了整整2年的完全缓解的。   肾移植/多线耐药/多发转移/免疫抑制，末线治疗完全缓解2年！[1] 对于人类的一生来说，47年仅仅是一半的时光，远远未达终点。但是这位女士已经经历了超乎我们想象的挫折与磨难，与病痛顽强地抗争了三十多年。 她在十几岁的时候因为双侧肾萎缩，不得不接受了肾移植。新的肾支撑了差不多二十年，在1992年的时候，因为肾脏的部分功能逐渐衰竭，这位女士开始接受血液透析和免疫抑制治疗。2011年9月，移植来的肾终于支撑不住，出现了非常严重的慢性肾小球病，她不得不又移植了另一颗新肾。 仅仅大半年以后的2012年6月，47岁的她确诊了乳腺癌。同步发现的还有大量的淋巴结转移、肝转移和骨转移。 癌症的发生和她长期以来的肾脏疾病会有一些关联吗？我们无从得知。但可以肯定的是，接受了免疫抑制治疗的她的免疫系统，在面对时时刻刻都在产生的癌细胞时是无力阻拦的。这样的患者容易发生癌症，而且非常容易发展成转移性的癌症，甚至是多发转移的癌症，就像这位患者一样。 当然，不幸之中的万幸，她罹患的是HER2阳性乳腺癌。这是乳腺癌当中，相对比较容易治疗的一个类型。 2012年7月，患者开始接受曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗，完成了6个周期后，肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定；此后患者继续接受曲妥珠单抗治疗至2013年9月。 2013年9月，患者接受CT复查，发现肝脏疾病进展，于是更换为卡培他滨+拉帕替尼的二线治疗方案。但患者对这一方案的耐受性并不太好，出现了严重的胃肠道毒性、3级腹泻，因此将拉帕替尼更换为曲妥珠单抗。2014年1月，再次因严重的胃肠道毒性而将卡培他滨更换为长春瑞滨。至2014年7月，患者复查显示肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定。 但这种稳定并没能维持太久。很快，在2014年8月，CT检查发现患者的腹膜出现了新的转移病灶。 一线二线治疗均失败，患者只能转至三线治疗。这一次，医生为她选择了一款2013年才获批上市的ADC药物——T-DM1。从2014年9月到2014年12月，仅仅3个月的治疗，骨转移病灶和腹膜转移病灶就完全消失了！ T-DM1是一款基于曲妥珠单抗而研发的抗体-药物偶联物（ADC），靶向性更强，对于多线耐药患者仍然有非常出色的治疗潜力。这位患者在接受治疗期间，ECOG评分（这是一种用来判断患者活动能力以及体力状况的评分标准，分数越低越好）一直保持在0分，她的生活与正常状态几乎无异。 T-DM1的治疗持续了整整2年，最终患者在2016年9月因其它疾病的恶化而死亡。直到2016年9月的最后一次CT复查，她的骨转移和腹膜转移都保持着完全缓解。 纵观这位患者的整个治疗过程，最后一线的T-DM1治疗不仅突破了原本的曲妥珠单抗方案耐药，且患者在这一线治疗中的耐受性远远超过先前的联合用药方案，体力更好，几乎完全恢复了正常的生活。 ECOG评分标准 0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异； 1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动； 2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动； 3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅； 4分：卧床不起，生活不能自理； 5分：死亡。 上表为ECOG评分的标准，患者在T-DM1治疗期间为0分，属于体力比较好的状态，能够自理，生活质量明显会超过反复经历副作用的治疗时期。 值得注意的是，患者的基础状态存在非常严重的肾功能损害，但仍然顺利地接受了治疗。早期研究的分析，T-DM1并不依赖患者的肾功能，在轻度和中度肾功能不全的患者中，疗效与肾功能正常的患者基本无异。尽管尚无针对严重肾功能不全患者的大样本量研究，但这位患者的经历仍可以成为其它患者的参考。 在这位患者的治疗过程中，ADC药物展现出了超越常规靶向治疗药物的疗效与适应症范围。因为这样的特点，ADC又被誉为癌症治疗的“生物导弹”。   什么是ADC？“生物导弹”引领精准治疗新时代！ 从结构上来说，抗体-药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。 图片来源为参考资料[2] 其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境（即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位）之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物（化疗药物或靶向药物），对癌细胞造成有效的杀伤。 这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。 作为一种比靶向药物更有“靶向性”的全新药物类型，ADC药物的“竞争对手”通常是一些已经上市、疗效的得到充分认可的靶向药物，比如最经典的HER2抑制剂之一曲妥珠单抗。 目前已经获得FDA批准上市的两款HER2靶点的ADC药物Enhertu和T-DM1都已经进行了不同规模的头对头试验，对比这两款药物与曲妥珠单抗之间的疗效差距。结果非常明确，不论是在一线治疗，还是在后线治疗或耐药后的治疗当中，ADC药物都能展现出比靶向药物更好的疗效。 可以说，这类被誉为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领着一个癌症精准治疗的新时代。 01 T-DM1：显著改善生存质量，3年无侵袭生存率88.3% 在上述病例中，拯救了这位治疗中“困难重重”的患者的T-DM1，是最经典的两款HER2靶点ADC之一。 根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。 此外，在Ⅲ期KAMILLA试验中，使用T-DM1治疗经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，全部患者的中位无进展生存期为7.7个月，中位总生存期为30.0个月；脑转移患者的整体缓解率为21.4%，中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期18.9个月。   02 Enhertu：治疗乳腺癌，整体缓解率约60% Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS-8201）同样是一款基于曲妥珠单抗的ADC，目前已经获批或已经取得了一定的临床研究成果的适应症，包括乳腺癌、肺癌、胃癌等。 根据既往研究结果，在HER2表达水平较高（ICH3+）的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%（Ⅰ期试验59.5%，Ⅱ期试验60.9%），并持续14~20个月以上（Ⅰ期试验20.7个月，Ⅱ期试验14.8个月）；在HER2表达水平较低（ICH1+或2+）的患者中，整体缓解率仍然可以达到44%。   03 ARX788：HER2阳性乳腺癌临床试验招募中！ […]

科学合理的治疗，可以创造奇迹