头颈部肿瘤

1 J Clin Oncol：三联节拍化疗（TMC）中加入低剂量纳武利尤单抗可改善头颈部肿瘤患者的生存 ▎临床问题： 由于治疗费用昂贵，中低收入国家只有1%-3%的患者可以接受晚期头颈部鳞状腺癌获批的治疗方案。有研究表明节拍化疗可改善晚期头颈部鳞状腺癌患者的生存情况，低剂量纳武利尤单抗对前述患者疗效尚可。那么，三联节拍化疗（TMC）中加入低剂量纳武利尤单抗是否能提高头颈部肿瘤患者的生存？ 来自J Clin Oncol的一项研究结果表明：TMC中加入低剂量纳武利尤单抗可改善头颈部肿瘤患者的总体生存情况，且为无法进行全剂量检查点抑制剂的患者提供了另一种治疗选择。   ▎研究方案：   本研究为一项随机III期研究。纳入ECOG评分为0-1，复发或新诊断晚期头颈部鳞状细胞癌且正接受姑息治疗的成年患者。患者按1:1随机分配至TMC组和TMC联合静脉注射纳武利尤单抗组（TMC-I），TMC组干预手段包括口服甲氨蝶呤9mg/m2，每周一次，塞来昔布200mg，每天两次，厄洛替尼150mg，每天一次；TMC-I组包括20mg固定剂量，每3周一次。主要终点为1年OS。 ▎主要发现：   （1）添加低剂量的纳武利尤单抗后，患者1年OS从16.3%（95%CI，8.0%-27.4%）提高到43.4%（95%CI，30.8%-55.3%；危险比，0.545；95%CI，0.362-0.820；P=0.0036）。（2）TMC和TMC-I组的中位OS分别为6.7个月（95%CI，5.8-8.1）和10.1个月（95%CI，7.4-12.6）（P=0.052）。（3）TMC和TMC-I组的3级及以上不良事件发生率分别为50%和46.1%（P=0.744）。 ▎展望： 这是有史以来进行的第一次随机研究，证明在节拍化疗中加入低剂量纳武利尤单抗可改善OS，且为无法进行全剂量检查点抑制剂的患者提供了另一种治疗选择。 参考文献： [1] https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.01015

01 呼吸系统肿瘤 1 EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂） ▍一代EGFR-TKI 吉非替尼（片剂 250mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换； 3. 影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案； 4. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生； 5. 避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。 注：CYP3A4/5诱导剂（利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等）；CYP3A4/5强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等）。     厄洛替尼（片剂 150mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 有脑转移的EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可考虑使用； 3. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生； 4. 避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用； 5. 吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 埃克替尼（片剂 125mg 3次/日 ） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可优先考虑使用； 3. 不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者； 4. 不良反应主要为常见的皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生； 5. 埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。 ▍二代EGFR-TKI    阿法替尼（片剂 30mg/40mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 虽然药品说明书显示不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者； […]

 1   鼻咽癌–面面观及数据卡 鼻咽癌免疫临床研究进展 ◆ K 药和 O 药尚未获批适应症，临床 Ib/II 期研究显示二线治疗复发 / 转移性鼻咽癌获得一定疗效。 ◆ 特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗已公布初步临床研究数据，二线治疗复发转移性鼻咽癌的 ORR 均不亚于进口药，其中特瑞普利单抗的研究是目前全球最大样本量的鼻咽癌 II 期研究。 ◆ 卡瑞利珠单抗联合化疗在复发 / 转移性鼻咽癌的一线治疗进行了小样本探索，显示了不错的前景。特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发 / 转移性鼻咽癌的 III 期临床研究正在进行中。    2   头颈部肿瘤–面面观及数据卡 头颈部肿瘤的风险因素 头颈部肿瘤主要的诱因是烟草、酒精及病毒感染。头颈部肿瘤与吸烟和酗酒密切相关，烟酒消费高的国家发病率也高。另外，由HPV 16 型诱发的HPV 相关口咽癌病例正在增加，主要发生在北美和北欧的年轻人中，这反映了口交暴露后10-30 年的潜伏期。在美国，由于我们提高了认识、发现了HPV 与头颈部肿瘤的关联并且加强了对HPV 的诊断性评估，因此被诊断为HPV 阳性口咽癌的头颈部肿瘤比例从20 世纪80 年代的16.3% 增加至21 世纪前10 年的72.7% 。与肛门生殖器癌和宫颈癌相比，预防性接种HPV 疫苗对口咽癌的效力仍不太明确。   但我们仍预计头颈部肿瘤发病率会下降，但可能要到2060 年后才会明显下降。HPV 阳性口咽癌患者的预后优于HPV 阴性口咽癌患者，前者接受化疗和放疗有较好疗效，身体健康状况较好，合并症较少，而后者的生理功能往往因长期吸烟和饮酒而受到损害。此外，改进的放疗实施技术以及同步放射增敏全身治疗和根治性放疗（放化疗）的应用提高了头颈部肿瘤患者（尤其是HPV 相关口咽癌患者）的生存率。  

文章来源：无癌家园   通常人们会把肿瘤根据解剖部位的不同，分成很多类型，比如通常说的肺癌、肝癌等，不同部位的肿瘤又有多种病理亚型和分子亚型，因此可以说是相当复杂。然而，就有一类癌症的命名极为特别，我们将其统称为头颈部肿瘤。 大家可能对这一癌种较为陌生，如果进行“拆分解析”，就会看到了一些熟悉的字眼——喉癌、甲状腺癌、口腔癌、鼻咽癌、副鼻窦癌、下咽癌等。 头颈部肿瘤较为复杂，首推放射治疗 头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的30%左右，在我国男性中的发生率为第6位，死亡率为第7位。最常见的病理类型为鳞癌，除了鼻咽癌主要由EB病毒引起，烟草和酒精是导致其他头颈部鳞癌的主要原因。 头颈部肿瘤的发病依次为喉（32.1%）、甲状腺（19.6%）、口腔（16.1%）、鼻咽（14.9%）、副鼻窦（6.6%）、大涎腺（4.2%）、口咽（3.3%）、眼（1.52%）、下咽（1.5%）。其患者主要以年龄＞50岁的男性多见，值得注意的是近10年女性发病呈明显上升趋势。 头颈部肿瘤好发部位示意图（图片来源：Terese Winslow） 由于头颈部集中了诸多重要器官，控制着重要的生理功能，如视觉、听觉、嗅觉、思维、呼吸、发声与进食等，在相当狭小的空间内集中着较多的肌肉、骨骼、血管和神经，各器官部位交错，一旦发现肿瘤，很难达到根治性切除，因此放射治疗成为头颈部肿瘤综合治疗的非常重要的手段。 在头颈部恶性肿瘤的治疗中，有80%左右的患者会接受放射治疗。随着放射治疗设备的不断更新，放射技术的不断改进，放射与手术、化疗、生物治疗等各种治疗方法的有机结合，使头颈部肿瘤的放射治疗效果在近年来有了明显的提高。 各大放疗技术各显神通，精准狙击癌灶 1 三维适形调强放疗 近10年来，随着计算机技术及放疗计划系统的飞速发展，以三维适形调强（3D-CRT、IMRT）技术为代表的精确放疗已引起放射治疗界的广泛重视并开始应用于临床。随着放疗技术的发展，精确放疗已经在逐渐取代常规放疗技术。 由于头颈部肿瘤毗邻重要的功能器官且肿瘤及这些器官自主或不自主运动小，因此特别适用于IMRT的治疗。IMRT是采用精确定位、精确计划和精确照射的方式，其结果可达到“四最”的特点，即靶区接受的剂量最大、靶区周围正常的组织受量最小、靶区的定位和照射最准以及靶区内的剂量分布最均匀。 无癌家园专家解释道，IMRT与常规放疗相比有很多优势： （1）采用了精确的定位和体位固定技术，如体膜和负压袋固定，采用CT或MRI三维重建定位，极大提高了定位和照射精度； （2）采用精确治疗计划，即逆向计算，从而实现了治疗的自动优化； （3）采用精确照射，即能够优化配置射野内各线束的权重，使靶区的形状和高剂量区分布的形状在三维方向上与靶区的实际形状相一致，因此其剂量分布的适形程度更高。 （4）使不同靶区可以获得相应所需要的剂量，同时缩短治疗时间。 近年来3D-CRT和IMRT技术在国内也有广泛推广，相信这一技术的不断成熟和完善，将为提高头颈部肿瘤的疗效作出更大的贡献。 2 放疗分割方法 放射生物学研究表明肿瘤细胞和正常组织对分割照射反应不同并与细胞亚致死损伤的再修复、再增殖、细胞周期的再分布和再氧合等有关。 除了常规分割方法外，大致还有分程疗法、低分割疗法、加速分割疗法、超分割与加速超分割等几种分割放疗方法。目前在头颈部肿瘤以超分割和加速超分割治疗研究为主。 提倡超分割治疗的理论基础在于： （1）放射造成的亚致死损伤的修复约2~4小时，若两次放疗间隙＞4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞； （2）较小剂量的一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，但可增加大部分早反应肿瘤的损伤； （3）通过细胞周期的再分布可将位于敏感周期时相的癌细胞杀灭，从而提高治疗效果； （4）每次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死作用的比例增加，因此对体积较大的肿瘤更有效。 近年来对局部晚期头颈部恶性肿瘤采用超分割、加速超分割或后程加速超分割等方法，取得了较好的临床结果。 目前这方面的报道很多，也有不同的方案进行临床随机研究，但多数仍无明确结果，其主要原因就在于分割方式的选择如何达到个体化的问题。各位癌友若想获取更多关于国内外头颈部肿瘤最新研究及专家推荐。 3 放疗与手术综合治疗 关于早期头颈部肿瘤，局部控制率已达80%~90%，但对晚期肿瘤疗效还不令人满意，因此如何采取合理、有计划的综合治疗，在根治肿瘤的前提下尽量保全功能，是头颈外科和放疗学家们一直研究的问题。放疗和手术联合治疗在临床治疗中的裨益已经比较清楚，目前主要的模式分为术前放疗和术后放疗。 1 术前放疗 对部分不可切除的或手术可能对功能、容貌造成较大影响的头颈部鳞癌，经术前放疗可以提高手术切除率； 对于放疗至肿瘤组织剂量50Gy时原发灶完全缓解或接近缓解的病例则不行手术治疗而行单纯放疗+挽救性手术，使部分患者的器官得以保留。 术前放疗有以下优点： （1）术前放疗杀灭亚临床病灶，缩小瘤体便于行功能保全手术； （2）术前放疗可减少术中肿瘤扩散； （3）术前放疗因肿瘤血供未被破坏，对肿瘤细胞的杀伤较明显。 术前放疗也有一些不足： （1）术前放疗一般需要3~5周，可能延误根治性手术的时机； （2）如肿瘤对放射治疗不敏感，可能对整体疗效产生影响。 因此，在选择术前放疗时应从整体考虑，应以获得最大治疗增益为原则。 有随机研究表明，术前放疗是不会增加手术并发症的。因此，癌友们担心术前放疗会增加手术的难度和并发症则是没有必要的。 2 术后放疗 术后对淋巴结包膜侵犯、切缘不净的病例行同步放化疗（顺铂）可以提高生存率； 其他的如：原发肿瘤pT3、pT4、N2或N3，IV或V区有淋巴结，神经周围侵犯、脉管癌栓（淋巴血管侵犯）：可单纯放疗。 术后放疗的优点： （1）可获得手术切除整体标本的病理学结果，有利于根据肿瘤特征确定放疗计划； […]

发现结节别担心

  就喝酒这件事来说，中国人骨子里颇有些“侠骨柔情”的酒文化：所谓江湖，就是要大口吃肉，大口喝酒，江湖情谊全在酒里！非要一醉方休才有些英雄间惺惺相惜的味道。 这样的做法是豪气没错，唯一的不足之处在于：最新的欧洲抗癌指南指出酒精与癌症发生的关系密切，换句话说也就是： 你摄入的每一滴酒精都在增加你的患癌风险！ 要给大家说明白喝酒与癌症之间不得不说的微妙关系，还要从坊间流传的各种流言说起。   美丽的误会   前一阵子，一篇貌似严谨的论文刷爆了酒友们的朋友圈：《茅台酒可降低二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌发生率》（二乙基亚硝胺是临床试验中诱发肝癌的致癌物），文章脑洞大开的通过设置不同的小鼠饮酒模型，最终得出结论：喝茅台酒可以预防肝癌！ 文章一经发表，无数酒友为此欢欣鼓舞。当然，这个脑洞大开的临床研究也引发了科研者们的争论。科研论文不能用对错来判断，但有一点是毋庸置疑的： 在世界卫生组织（WHO）公布的致癌物清单中，酒精被列为“一级致癌物”。也就是说，它的致癌作用证据确凿。 白酒不行，那么红酒呢？在中国人饮酒的江湖里，红酒的养生地位比白酒更高：每天一杯红酒，可以软化血管，延年益寿。这个说法流传甚广。然而仔细推敲，红酒养生的说法并不那么严谨。 红酒养生的说法最初起源于法国，一位叫做塞尔日·雷诺的法国学者认为法国冠心病患者数量较少的根本原因在于法国人每天都要喝20-30克红酒。这个说法并没有得到严谨的论证就流传开来，成为了红酒养生这个说法的源头。 而通过分析红酒的成分，很多人相信红酒养生源于其中的一种物质：白藜芦醇（一些保健品商家将其称为葡萄籽提取物）。然而白藜芦醇的尴尬之处在于：在针对白藜芦醇进行的人体临床试验中，它没有对心脏疾病、代谢疾病、癌症、寿命、皮肤等问题展示出任何受益之处。并且存在一定恶心、呕吐的副作用。 关于饮酒，这些美丽的误会大大误导了中国“酒民”。   酒精，癌症发生的“帮凶”   在欧洲抗癌指南关于酒精的相关内容里，开篇第一句话是：如果你有饮酒习惯的话，请注意适量。不喝酒对癌症预防更有帮助。 事实的确如此，前文提到过世界卫生组织（WHO）早已将酒精列为“一级致癌物”，拥有引发癌症明确的证据。同为一级致癌物的，大家熟知的还有烟草、甲醛等。 在咚咚肿瘤科提供内容支持，腾讯新闻出品的公益项目《中国癌症数据深度调查》中，酗酒是诱发中国人罹患肝癌的主要原因之一。而肝癌我国是肝癌大国，每年新发肝癌患者约46万人，比例约占世界每年新发肝癌人数的55%。 此外，酒精的危害并不仅仅局限在肝癌中。根据欧洲抗癌指南的相关内容，酒精造成的危害还有： 在全球范围内，约12%的癌症病例与喝酒相关。换句话说，每8个肿瘤患者中就有一个是因为喝酒而直接或间接影响的。 在全球范围内，约5.9%的癌症死亡是由酒精引起的。也就是说超过40万人因酒精罹患肿瘤，并因此死亡。 酒精并不只与肝癌相关，事实上，与酒精发生接触的整个消化道，以及其他一些没有发生直接接触的部位都会受到影响：口腔癌、喉癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌…… 1：饮酒越多，罹患乳腺癌的风险就越大。据统计，每天多摄入10g酒精，罹患乳腺癌的风险就增长7.1%。 2：对于有饮酒习惯的人群而言，罹患肠癌的风险将增大23%。 3：平均每天摄入36g酒精的人群，罹患肝癌的风险增加16%。目前，全球约三分之一的肝癌患者的患癌原因都与过度饮酒有关，酒精是肝癌的第二大诱因。 4：每天饮酒超过50g，罹患头颈部肿瘤的风险增大2-3倍。 5：每天饮酒超过48g，罹患口腔和咽部肿瘤的概率会因此增加5%。 过度饮酒不仅会诱发多种癌症，对癌症患者而言也存在明确的危害：过度饮酒的癌症患者在治疗中恢复时间更长，死亡率更高；在治疗过程中酒精也可能降低癌症治疗药物的效果，增加癌症治疗副作用。   酒精到底是如何致癌的？   事实上，酒精本身并没有致癌的作用。但当我们真正把酒精喝到体内以后，其代谢物会对人体产生明确的致癌效果。因此，严格说来酒精被称为致癌的“元凶”是不准确的，更加准确的说法应更正为“帮凶”。 当我们饮酒后，酒精（乙醇）进入体内会经历一个复杂的代谢过程才会最终排出体外。首先，进入体内的乙醇会在我们体内乙醇脱氢酶的作用下，代谢为乙醛，乙醛再由乙醛脱氢酶代谢为乙酸，最终排出体外。 相信各位一看名字就知道真正的致癌物到底是什么了。酒精代谢过程中，乙醇与乙酸都对人体相对无害，但中间的代谢产物乙醛具有强烈的致癌性。大家都知道癌症是基因突变的产物，乙醛在体内会通过结合DNA的方式诱发基因突变，从而导致癌症发生。 在我们的日常生活中，经常会碰到有人喝酒特别容易脸红，也就是我们常说的“上脸”。关于喝酒“上脸”，坊间有很多流传的说法：喝酒脸红的人酒量特别好，或是喝酒脸红的人解酒更快。这些都是错误的说法。 关于喝酒脸红，真正提示我们的是：请停止喝酒！你的身体无法代谢体内蓄积的乙醛。由于人种原因，很多亚洲人都存在乙醛代谢能力较低的问题。无法及时代谢乙醛会导致人体血管发生扩张，表现在脸上就是脸红心跳（有的人甚至会全身发红）。 无法及时代谢乙醛就会导致更高的致癌风险。因此容易喝酒脸红的你，掌握了关于喝酒脸红的终极秘密，在出门应酬时，能少喝就尽量少喝把。

  上集，我们介绍了3项有趣的研究：新药ATR抑制剂M6620、新药Notch信号通路抑制剂LY3039478以及靶向药停药时间与疗效关系（“被遗忘”的抗癌新进展：控制率73%）。本期，我们将继续介绍3项有趣的研究。   FGFR抑制剂联合化疗治疗恶性间皮瘤：疾病控制率100%   FP-1039（又称GSK3052230）是一个全新的靶向药，靶点是FGF，而且是一个可溶性的小分子。入组了36名未经治疗的不可手术的局部晚期或晚期恶性间皮瘤患者，接受FP-1039 (10、15或者20mg/kg)联合标准剂量的顺铂+培美曲塞治疗。 结果显示，接受20mg/kg FP-1039治疗的病人，副作用较大，无法耐受。最终确定的最大可耐受剂量是15 mg/kg。主要的副作用是：恶心呕吐、食欲下降、乏力以及输液反应。 对于那些接受了不超过最大耐受剂量的27名病友，有效率为48%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为7.4个月。 截止到2017年5月，有6名患者疗效已经维持超过1年。   疾病进展后继续使用PD-1：具有这些特点的病友，可能仍有效   240名复发难治的头颈部肿瘤患者，接受了PD-1抗体O药治疗，146名患者出现了疾病进展。在这146名患者中，有62名患者在疾病进展后至少又继续接受了1次PD-1抗体治疗，84名患者立即停药。 62名疾病进展后继续使用PD-1抗体的病友中，有15名患者（24%）此后出现了不同程度的肿瘤缩小，其中3名患者肿瘤缩小超过了30%，达到了客观有效的标准——这3名患者，是妥妥的“假进展”。 研究者又对出现了肿瘤缩小的15名患者进行了详细的免疫分析和临床特点研究：8名患者为HPV阳性、4位患者PD-L1阳性、5位患者是第一次出现疾病进展。此外，基线时和其他对PD-1客观有效的病友一样，这些出现疾病进展后继续使用PD-1获益的病人，外周血中PD-1阳性的Treg比例更低，而PD-1阳性的CD8T细胞比例更高。 言外之意，那些基线特征本来就比较好的病友：有HPV感染、PD-L1阳性、外周血中效应T细胞更多、调节性T细胞更少的病友，更容易在疾病进展后继续使用PD-1抗体的过程中获益。   抗体耦联新药tisotumab vedotin用于复发难治的宫颈癌：有效率37%   目前缺乏有效的药物，用于治疗晚期的复发难治的宫颈癌，三四线的化疗有效率不足15%，中位生存期徘徊在6-8个月。 Tisotumab vedotin是一个新型的抗体耦联新药，入组了30名平均接受过2种方案治疗失败的晚期难治性宫颈癌患者。29名患者已经接受过顺铂治疗，28名患者已经接受过紫杉醇类化疗，19名患者已经接受过贝伐。 治疗的副作用，主要是消化道不适、贫血、感染、神经系统受损、出血等。没有出现4-5级副作用。 疗效方面：有19名患者疗效可评价，其中7人客观有效（37%），至少有5名患者疗效维持时间超过了半年。