奥西替尼

科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？上期我们谈了免疫联合方案（点击回顾），这期我们盘点一下靶向联合方案。 1. 靶向+化疗  NSCLC最常见突变是EGFR和ALK，目前，不管是NCCN指南还是CSCO指南，都没有推荐靶化联合方案。靶化联合能否显著提高疗效尚没有临床证据。 2020WCLC公布的一项随机的II期研究，以比较一线EGFR-TKI治疗期间进展患者，奥西替尼单药与奥希替尼 +卡铂+培美曲塞之间的差异。研究纳入招募了具有临床IIIB或IV期或术后复发性NSCLC的成年患者62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。 结果显示：奥西替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥西替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥西替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。 这是第一项奥西替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥西替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥西替尼单药的临床效果。 2. 靶向+放疗 放疗加靶向药，会不会彼此影响疗效，会不会引起不良反应的增加，是大家比较关注的问题，但基于目前有的数据来看，我们发现化疗和靶向联合使用以后，它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比，都可以得到一定程度的提升。 RECEL研究（NCT01714908 ）是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。 研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者，随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21)，一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。结果显示：E+RT组中位PFS位24.5个月（ 95% CI, 13.7–29.4个月)，EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ，HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389， P < 0.001，疾病进展风险降低90%。 亚组分析结果显示，无论是19号外显子缺失，还是L858R，无论临床分期是IIIA 还是 IIIB，E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。 组间ORR无明显差异，OS数据不成熟，两组间不良事件发生率相似，无显著统计学差异。 我国SINDAS等研究则显示，在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合SBRT作为一线治疗，有望进一步提升疗效，SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。 […]

与化疗药物令人望而生畏的副作用相比，靶向药物所引起的不良反应要缓和很多。因此不少患者在使用靶向药物期间遇到一些不适时，如呼吸困难、咳嗽等，有些患者为了减少麻烦会想着先忍一忍，捱到下次复查再说，殊不知有可能一开始能忍受的小症状捱到后面会危及患者的生命。 今天给大家分享一个案例，患者在使用奥希替尼一周之内就出现了严重的诱导性肺炎，非常庆幸的是，通过及早的诊断和治疗，最终缓解了症状，并再次从奥希替尼中获益。 分清药物诱发的肺病和 短暂性无症状肺部浑浊 临床影像学检查时，如果患者的肺部出现异常，呈现出白花花的一片，往往存在两种可能性。一是感染导致的肺部炎症，需要使用抗生素治疗；二是药物诱导性肺炎，需要使用激素进行治疗。 另外，针对EGFR基因的第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）会导致一种“短暂性无症状肺部浑浊”，这种情况的发生概率是20%，一般而言这种良性的肺部浑浊会自动消失。有报道称，如果患者使用奥希替尼时出现了这种“短暂性无症状肺部浑浊”，会延长患者使用靶向药物的时间，更好地从治疗中获益。对于靶向药物耐药这一最大的缺点而言，这无益是好事情。 但是需要警惕的是，使用奥希替尼治疗时，有少数患者(1-3%)会发生药物诱发的间质性肺病，和短暂性无症状肺部浑浊很容易混淆。如果搞混两者，没有及时治疗药物诱发的肺病，造成的后果会相当严重。 靶向药物仅使用一周就出现了不明原因肺炎 一名71岁白人女性被确诊为晚期非小细胞肺癌，进行的分子检测表明PD-L1表达为阴性，ALK和ROS1基因为阴性，EGFR基因的19号外显子缺失突变为阳性，存在骨转移。她开始每天服用80毫克的奥希替尼进行治疗。 治疗仅进行了一周，患者就出现了进行性呼吸急促，并因为急性缺氧性呼吸衰竭而入院。入院的检查发现呼吸急促、心动过速、双肺呼吸音减弱。白细胞轻度增多。胸部X光片显示右肺有斑片状浑浊，因此怀疑是脓毒症肺炎。 医生开始给患者使用万古霉素和头孢吡肟进行治疗，并暂时停用了奥希替尼靶向药物。 图1.影像学检查发现肺部斑片状浑浊 原来不是感染，而是药物诱发的肺炎 两种广谱抗生素治疗几天后，患者的不适症状没有得到任何改善。呼吸衰竭仍在继续恶化，胸部CT的检查显示有胸腔积液。因此医生推断为药物诱发的肺炎，并开始给予高剂量的皮质类固醇治疗。在使用类固醇治疗24小时后，患者的症状显著改善。随后停用了所有的抗生素，使用皮质类固醇继续治疗，在患者出院之后逐渐减量。 图2.患者治疗前后的胸部影像学检查 及时治疗肺炎后，再次从靶向药中获益 患者出院六周以后，CT影像学检查显示胸腔积液几乎完全消失。鉴于之前奥希替尼的疗效很好，目前的肺炎症状完全缓解，医生再次给患者启动了奥希替尼的靶向治疗。最开始使用的药物剂量为标准剂量的一半，也就是每天40毫克，然后逐渐增加到80毫克的全剂量。幸运的是，患者再次使用奥希替尼的耐受性良好，没有出现异常，受益明显。 警惕多一点，遗憾少一些 这名患者的经历可谓有惊无险。好在及早诊断和对症治疗，才有后期再次启用奥希替尼治疗的机会。如果被当成“感染性肺炎”或“短暂性无症状肺部浑浊”，那么很有可能会引发风险，耽误治疗从而影响患者的生存。 当然，我们也并不能因为出现了肺部浑浊，就立即使用抗生素，或者停止靶向药物，还是得结合影像学等检查和患者的反应进行综合判断，尽量保证诊断的准确性。 肿瘤治疗就是一部惊心动魄的历险记，任何时候不能掉以轻心。 参考文献：Turab Mohammed，et al.,Successful Rechallenge with Osimertinib after Very Acute Onset of Drug-Induced Pneumonitis, Case Rep Oncol 2021;14:733–738    

文章来源：与爱共舞论坛   本文作者：许柯 01 憨豆精神与“靶向轮换” “靶向轮换”这个词相信绝大部分的论坛患者都有所耳闻，是将两种或两种以上的靶向药物交替轮换使用以达到延缓耐药、增加药物敏感性的目的。 最早实践并将此方法进行推广的当属与癌共舞论坛的精神领袖“憨豆精神”，它通过自己多年的用药经验，汇总出了“靶向药轮换使用法”，并将其发表在了论坛之上。 文章中详细地描述了靶向轮换的方法以及实际的操作步骤。内容更是具体到了药物的使用剂量、天数，就连使用过程中的禁忌也都进行了详细阐述。 在当时靶向药物品种比较匮乏，而且没有纳入医保的年代，靶向药价格非常昂贵，大家一方面在小心翼翼地使用着靶向药，同时又担心靶向药耐药之后无药可用。而“靶向轮换”这种独特的用药方式可以延缓耐药，达到较长时间地控制肿瘤的目的。这在当时就如同向平静的水面发射了一颗“核弹”，大家纷纷前来围观学习，帖子的阅读量逼近了惊人的50万。 为了解答大家对于靶向轮换的疑惑，也为了让大家更好地了解靶向轮换，憨叔又写下一篇帖子——憨氏靶向药四步法的详细解说。 帖子对“憨氏四步法”做了进一步的解析，让大家更加了解了靶向药轮换的意义。同时，也吸引了更多患者的效仿。 当然有赞同必然有反对，有些人觉得憨叔的这种靶向轮换的用药方法有违科学，并不一定能获得良好的效果。 那么草根探索的“靶向轮换”真的可行吗？会不会是因为“幸存者偏差”的原因，一部分患者采用轮换获得了不错的效果因而积极的在论坛上发帖，而没效果的则很少发帖，导致给广大病友一种“靶向轮换”效果很好的假象？有没有一个规范的临床试验，来比较两组基本相同的病人，一组采用“靶向轮换”，一组则不进行轮换？ 这次的WCLC2020上报道了两个“靶向轮换”的研究，与论坛里草根所探索的“靶向轮换”还有所区别的是，这两个“靶向轮换”临床研究，主要是在一代药或二代药与三代药之间的轮换，期间没有加入抗血管生成类靶向药。 02 WCLC上的两个“靶向轮换”研究 阿法替尼与奥希替尼一线轮换 WJOG10818L/Alt Trial是一项由日本研究人员发起的单臂II期临床研究，旨在探究奥希替尼与阿法替尼两药轮换使用的可行性。 试验背景： 先前的研究将奥希替尼与阿法替尼联用，说明了阿法替尼与奥希替尼存在疗效互补并且可以相互克服耐药的关系，这也为两药的轮换使用奠定了基础。 同时由于担心两者联用以及轮换使用会增加药物的副作用，研究人员将阿法替尼的用量限制在了每天20mg。 试验设计： 该研究共招募46例未经全身性治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者。受试者先接受80mg奥希替尼治疗8周，然后轮换为20mg阿法替尼继续治疗8周，再换为80mg奥希替尼治疗8周，如此轮换直至患者疾病进展或发生严重不良反应。 研究的主要终点为1年PFS率。 试验结果： 1年的PFS率为70.18%（60%CI：63.9%-75.59%，95%CI：54.22%-81.48%），未达到预设的主要终点（77%）。ORR为69.6%，1年OS率为93.48%。 客观缓解率（ORR）和一年生存率（OS）分别为69.6%（95%CI：54.2%-82.3%）和93.48%（95%CI：81.13%-97.85%）。 在安全性方面，腹泻（73.9%）、皮疹（63.0%）以及甲沟炎（52.2%）是最常见的不良反应，总体安全性上比较符合预期，没有产生严重的不良反应。 小结： 虽然试验结果没有达到预定目标，但整体比较，接近奥希替尼单药一线治疗的结果并且轮换用药的安全性也符合预期，在可控范围内，并没有出现严重的不良反应。 奥希替尼与吉非替尼二线轮换 与上述的WJOG10818L/Alt Tria研究原理相同，奥希替尼与吉非替尼的联用同样存在互补效果，并且可能延缓彼此耐药的发生。 澳洲的研究人员基于此开展了一项名为OSCILLATE的单臂II期临床研究来验证奥希替尼与吉非替尼轮换用于二线治疗非小细胞肺癌的可能性。 试验设计： 研究共招募经1代或2代EGFR靶向药治疗后继发T790M突变的晚期EGFR突变NSCLC患者47例。受试者需先接受80mg剂量奥希替尼治疗8周，之后轮换为250mg剂量吉非替尼治疗4周，之后再轮换为80mg剂量奥希替尼治疗4周，如此间隔4周轮换直至疾病进展或不能耐受不良反应。疾病进展后可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个28天周期的第1天以及第3和第4个28天周期的第15天采集ctDNA的血样。 研究的主要终点是1年PFS率。 试验结果： 试验1年PFS率为38%，中位PFS为9.2个月，中位至治疗失败时间为9.4个月，ORR为40％。 安全性上，头痛、恶心的不良反应各出现在2例患者中，2例中断治疗的病例与1例死亡病例经判断均与治疗无关，因此在安全性方面还是比较可靠的。 小结： 该研究1年PFS率为38%，也与奥希替尼单药二线治疗数据差异不大，在安全性方面也没表现出严重的不良反应。 03 “靶向轮换”效果不佳，加入化疗呢？ 因为憨叔曾经做过换肝手术，所以不能采用化疗方案，因此憨叔的探索主要集中在各种靶向药的轮换上，假如把化疗这种全身性的治疗方案融入到整个病程管理中，会不会获得较好的效果呢？我们还是用临床数据来说话： 2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项关于肺癌靶向药物的研究： 研究人员自2014年3月至2016年5月共招募了45例携带EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变）晚期非小细胞肺癌患者。 入组患者接受一线易瑞沙的治疗，耐药后接受化疗，化疗进展后，再次给予易瑞沙治疗。 结果显示：再次使用易瑞沙后，有效率为4.7%、疾病控制率为69.8%；中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。 接近70%的疾病控制率说明了化疗还是具有一定的“复敏”作用。 由我国专家宋勇/吴一龙领衔的中国首个EGFR靶向再挑战研究CTONG1304也给出了相同的结论。 研究设置为一线吉非替尼耐药，二线化疗进展，三线再挑战吉非替尼。 结果发现43例患者在8周的随访时间内，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。中位PFS（无进展生存期）为4.4个月，中位OS为10.3个月。 两个试验研究的结果惊人的相似，仅在OS上存在一定差异，说明试验结果还是非常可靠的。化疗确实可以在一定程度逆转耐药。 […]

奥西替尼的耐药机制和应对策略

具有少见EGFR突变的患者，应该怎么用靶向药？

穿透血脑屏障，泰瑞莎大显身手。

两姐妹在病魔斗争中携手蜕变

名称：Tagrisso=泰瑞沙=osimertinib=奥希替尼=AZD9291   厂商：阿斯利康 机理：EGFR抑制剂 适应症：美国FDA批准AZD9291用于一线TKI治疗失败后的晚期非小细胞肺癌EGFR T790M 突变患者的靶向治疗;欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者)；欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者) 临床：T790M阳性的之前接受过一代TKI治疗的非小细胞肺癌患者接受AZD9291治疗，客观有效率(ORR) 66% ，中位无进展生存期(PFS)11.0月。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。