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全梳理!联合方案续集,靶向联合谁是最强僚机

作者:半夏|2021年11月03日| 浏览:5360
科学进展到今天,肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗,和近几年大热的免疫、靶向治疗,以及抗血管治疗。面临众多先进方案,患者究竟该选择单药还是联合?1+1联合方案能否达到>2的效果?上期我们谈了免疫联合方案(点击回顾),这期我们盘点一下靶向联合方案。

1. 靶向+化疗 

NSCLC最常见突变是EGFR和ALK,目前,不管是NCCN指南还是CSCO指南,都没有推荐靶化联合方案。靶化联合能否显著提高疗效尚没有临床证据。

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2020WCLC公布的一项随机的II期研究,以比较一线EGFR-TKI治疗期间进展患者,奥西替尼单药与奥希替尼 +卡铂+培美曲塞之间的差异。研究纳入招募了具有临床IIIB或IV期或术后复发性NSCLC的成年患者62例,1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。

结果显示:奥西替尼组的中位PFS为15.8个月,联合组的中位PFS为14.6个月,(HR 1.09,95%CI:0.51-2.32,P = 0.83)。中位OS均未达到(HR 2.42(95%CI:0.82-7.15),P = 0.10)。奥西替尼组的反应率为71.4%,联合用药组的反应率为53.6%。在奥西替尼组中,与治疗相关的不良事件(G)≥3级的发生率为45.2%,在联合组中为83.9%。

这是第一项奥西替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究,研究未达到主要终点,从当前数据看,单药和联合化疗组的疗效相差不大, 甚至奥西替尼单药效果更好,且毒副作用更小,研究进一步支持将奥西替尼单药的临床效果。

2. 靶向+放疗

放疗加靶向药,会不会彼此影响疗效,会不会引起不良反应的增加,是大家比较关注的问题,但基于目前有的数据来看,我们发现化疗和靶向联合使用以后,它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比,都可以得到一定程度的提升。

RECEL研究(NCT01714908 )是一项多中心、随机、开放标签的2期试验,评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。

研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者,随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21),一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。结果显示:E+RT组中位PFS位24.5个月( 95% CI, 13.7–29.4个月),EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ,HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389, P < 0.001,疾病进展风险降低90%。

亚组分析结果显示,无论是19号外显子缺失,还是L858R,无论临床分期是IIIA 还是 IIIB,E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。

组间ORR无明显差异,OS数据不成熟,两组间不良事件发生率相似,无显著统计学差异。

我国SINDAS等研究则显示,在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合SBRT作为一线治疗,有望进一步提升疗效,SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究,纳入了未经治的EGFR突变寡转移(≤5个转移灶)晚期NSCLC患者,使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT(立体定向放疗)治疗。

结果显示,在入组的133例患者中,TKI+放疗组成功显著延长了中位PFS,为20.20个月 vs 12.5个月(HR 0.6188,P<0.001),同时也显著延长了中位OS(25.50个月 vs 17.40个月,HR 0.6824,P<0.001)。

安全性方面,放疗的加入并没有增加3级及以上AE,在皮疹、肝损伤、肺炎等AE的发生两组均无差异。

此外,正在开展的奥希替尼LAURA研究,都是EGFR-TKI联合标准的同步放化疗,用于不可切除局部晚期NSCLC的研究,但靶向+放疗的最佳使用模式,可能还需要进一步确定。

但是,对于ALK抑制剂来说,不同的TKI联合放疗效果貌似有所差异:

目前国内上市的二代ALK-TKI包括阿来替尼和塞瑞替尼,这两个二代的ALK抑制剂和放疗相结合,它的疗效影响是不是完全一样呢?有一个小样本的研究,提供给我们一些比较有意思的小结论给我们,似乎放疗和阿来替尼做联合以后,阿来替尼的疗效是有所降低的;而放疗和塞瑞替尼做联合之后,塞瑞替尼的疗效是不会受到影响的。这些研究的证据都不是特别的充足,但提供的这些小小的趋势,是可以供我们参考一下。

3.靶向+抗血管

JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究,尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益,但2018年ASCO年会公布的最终OS数据显示,联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月,差异不仅没有统计学意义,甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026研究,NEJ026研究是一项III期前瞻性研究,旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼(联合组)与厄洛替尼单药(单药组)治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。结果显示联合治疗组的中位PFS为16.9个月,厄洛替尼单药组为13.3个月,p=0.016,达到研究主要终点,但两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月,差异无统计学意义(HR=1.00;95% CI, 0.68-1.48)。

6月1日,礼来宣布FDA批准Cyramza(雷莫芦单抗)与厄洛替尼联用一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

FDA此项批准主要基于全球、随机双盲、安慰剂对照、III期RELAY研究的疗效和安全性数据。RELAY研究于2015年启动,在北美、欧洲和亚洲地区入组了449例未接受过治疗的EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变NSCLC患者。主要终点是PFS,次要终点是安全性、ORR、DoR、OS。

结果显示,Cyramza+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼改善患者无进展生存期(PFS)方面具有统计学意义和临床意义的显著差异(19.4 vs 12.4个月),使疾病进展和死亡风险降低了41% (HR=0.59; 95% CI, 0.46, 0.76; p<0.0001)。外显子19和外显子21突变亚组患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析时,OS数据尚未成熟。

2021年1月,JAMA肿瘤学发表奥西替尼联合贝伐单抗与奥西替尼单药,结果显示,结果表明,双联疗法引起的总缓解率(ORR)高于单药疗法,分别为71.8%和55.0%。然而,与仅使用奥西替尼相比,使用奥西替尼/贝伐单抗的这种获益未能转化为明显的PFS获益,分别为13.5个月和9.4个月(HR,1.44;80%CI,1.00-2.08,95%CI,0.83-2.52,分别为P = 0.20)。

目前,靶向联合抗血管或许能改善PFS,但PFS能否转换OS获益,尚需更多的临床证据。

4. 靶向+靶向

耐药一直是EGFR-TKI逃不掉的魔咒,今年ASCO大会将不同的EGFR-TKI耐药机制以及不同时期使用EGFR-TKI耐药机制进行了再次描述。

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Amivantamab是一种EGFR/MET双靶单抗,5月22日刚被FDA批准成为首个治疗EGFR 20ins的靶向药物。拉泽替尼(Lazertinib)则是新型口服第三代EGFR靶向药。去年ESMO年会报道了JNJ-372(1400mg)+拉泽替尼(240mg)治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究,其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%(1例完全缓解CR,15例患者部分缓解PR)。中位随访8.2个月,发现44%的患者仍在接受治疗,69%的肺癌患者持续反应,中位反应持续时间尚未达到(NR),中位无进展生存期(mPFS)为4.9 个月。

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但是,通过生物标记物分析,29例患者经NGS评估,44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者,其中8例(47%)有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知,但8例(29%)对治疗有反应,其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制(无应答)。

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45例患者中有20例患者在做完NGS检测后又做了IHC,其中10例阳性,10例阴性。针对10例IHC+的患者中有9例(90%) IHC 高(EGFR+MET H组合评分>400)患者对治疗有反应,而10例IHC低患者仅1例(10%)对治疗有反应。

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5.靶免联合

迄今为止,肺癌有多种治疗选择,鉴于 ICI 和 TKI 联合治疗可能是致命的,找到正确的治疗顺序至关重要。在最近的一项研究中,连续使用 ICI(尤其是 PD-1 抑制剂)和奥希替尼似乎会增加毒性风险,包括肺炎和结肠炎(Sharp and Corp,2021)。无论 PD-1 阻断治疗的持续时间如何,毒性都会发生,通常是在开始使用奥希替尼后几周(如此案例中的患者的情况)。奥希替尼的半衰期为 55 小时(Jänne 等,2015),而抗 PD-1单抗在体内的代谢周期比较长,并且也可能因患者而异(Brahmer 等人,2010 年)。鉴于免疫治疗的长拖尾效应,使得严重的 TREAs 可能具有几个月的潜伏期。

我们平台也发过奥希替尼、K药强强联合险致死的案例(点击回顾)

导致更高毒性的 ICI 和 TKI 之间协同作用背后的机制仍不清楚。从免疫相关不良事件 (iRAE) 条件下的组织学发现可以看出,K药诱导组织微环境中免疫活性的改变,浸润性 T 淋巴细胞 CD3 +尤其是 CD8 + 增加(Saw 等人, 2017 年;Zen 和 Yeh,2018 年)。当给予奥希替尼时,这可能为细胞毒性反应创造有利的环境。

尽管 TKI 和 ICI 的关联可能存在协同效应(Karachaliou 等人,2017 年;Latif 和 Liu,2019 年) ,尚未报告其序贯或联合使用的明显益处。当考虑二者联用时,应考虑在最后一次输注 ICI 和开始使用奥希替尼之间至少有 12 个月的安全清除期,以降低严重毒性的风险 ( Brahmer et al., 2010 )。当奥希替尼是患者的最佳选择时,可以考虑采用脱敏方法(Yoshida 和 Kim,2017 年),但是当已经进行 ICI 治疗时,再进行奥希替尼治疗可能是危险的。

从目前的临床证据以及指南推荐来看,以 TKI 作为首选治疗方案是 EGFR 突变转移性 NSCLC 中最安全的策略,以避免严重的免疫介导的 TRAE,后续是否适应 ICI 还有待更多临床研究验证。

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