微卫星高度不稳定

在这个时代，女性拥有越来越多的身份和角色，无论是家庭还是职场都有许多压力随之而来。当代女性社会追求升级了，但是身体健康问题也不容忽视。卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌都属于女性特异性的妇科肿瘤，其中子宫内膜癌占女性生殖系统恶性肿瘤的20％-30%，多发于60岁左右的绝经后妇女，且随着社会老龄化加剧，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势。 当妇科恶性肿瘤找上门来，女性又有哪些合适的治疗手段可以选择呢？ 妇科恶性肿瘤的治疗，一直都强调以手术为主的综合治疗。不能接受手术切除的患者，因为病情需要，大多接受放疗+化疗以控制肿瘤发展。近年来，随着临床研究的开展，靶向治疗和免疫治疗也在子宫内膜癌中显示出良好的疗效，改写了妇科恶性肿瘤治疗手段相对单一的局面，特别是对于不可手术切除的晚期患者。 正值三八妇女节，本期“例例声辉”带来了一例复旦大学附属中山医院肿瘤内科徐蓓教授分享的微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期子宫内膜癌患者的诊疗经历，该患者二线治疗入组了恩沃利单抗II期临床试验，并且获得了持续部分缓解（PR）。 患者基本情况 患者女，68岁，因“无明显诱因下出现阴道出血”于当地检查。 2017年7月当地查B超示：探及子宫腔内低回声团块，界不清，范围约4.8*4.6*4.2cm，内有血流信号，内膜信号不清。 2017年8月1日行诊断性刮宫术，病理示：（子宫）内膜样腺癌，III级，浸润肌壁深度大于1/2，可见血管侵犯，无明确神经累及。 首战失利，初次复发治疗疗效不佳 2017年8月至2017年10月2日，患者进行盆腔放疗50Gy/25F。2018年4月患者出现阴道出血一周，于当地医院进行核磁共振（MR）检查，结果显示：局部类圆形低信号影。由于出血风险大，在当地医院并未行病理活检。临床诊断结果为肿瘤局部复发。2018年5月10日至2018年6月6日针对复发肿瘤区域，为患者进行盆腔放疗54Gy/36F，期间同步多西他赛120mg化疗1周期。 2018年6月29日，患者到上海就诊，行阴道肿物活检术，病理结果示：（阴道前壁赘生物和阴道左侧壁赘生物）粘膜组织慢性炎。但因为持续出血没有好转，2018年11月13日患者再次来沪就诊，发现阴道内有结节状赘生物达阴道外，再次活检，病理示：子宫内膜样癌转移。免疫组化结果为无错配修复缺陷（pMMR）。妇科医生与患者进行充分沟通后，不建议再次手术。 后线治疗告捷，恩沃利单抗治疗后持续PR 18个月 2019年1月，患者进行临床研究前的基线检查，CT显示：宫颈阴道区恶性肿瘤，转移可能大，病灶累及肛管及肛提肌可能。此外，患者反复出现排尿不尽，偶有阴道出血和渗液。随后，患者入组“恩沃利单抗单药治疗MSI-H/错配基因错配缺陷（dMMR）晚期结直肠癌及其它晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”，接受恩沃利单抗150mg qw治疗。 2019年9月进行疗效评估，结果为疾病稳定（SD），2020年1月疗效评估结果首次达到PR，2021年8月患者再次进行CT评估，结果为持续PR。在恩沃利单抗的治疗过程中，出现的不良事件（AE）为II级尿路感染，I级高血糖，I级亚临床甲减，I级窦性心动过缓，不良反应总体可控。   2019年1月CT（左）、2019年9月CT（中）、2020年1月CT（右） 2020年9月CT（左）、2021年8月CT（右） 专家点评 本例患者为老年子宫内膜癌患者，并且为肌层浸润深度>50%的III级子宫内膜样癌，属于高度危险子宫内膜癌。尽管目前针对子宫内膜癌的治疗手段主要是手术、化疗或放疗，但存在患者术后高比例的复发率或转移率，以及药物的不良反应或多药耐药的问题。本例患者在放疗后很快出现复发转移，后续的同步放化疗疗效也十分有限，此时寻找新的治疗手段则至关重要。 值得庆幸的是，子宫内膜癌中MSI-H/dMMR发生率比较高，约为25%~31%。MSI型患者的肿瘤突变负荷增加，对应的PD-1和PD-L1表达增高，更易从PD-1/PD-L1抑制剂中获益[1,2]。部分学者认为，MSI可作为免疫治疗反应的生物标志物，使晚期子宫内膜癌患者接受抗PD-1/PD-L1治疗，并从中获益[3]。 恩沃利单抗是皮下注射的新型抗PD-L1单抗，它的出现为妇科恶性肿瘤患者后线治疗提供了全新的手段。恩沃利单抗凭借其II期临床试验结果[4]，于2021年11月24日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，适应证为不可切除或转移性MSI-H/dMMR的成人晚期实体瘤患者的治疗。 患者在同步放化疗进展后，入组了恩沃利单抗II期临床试验。作为全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，恩沃利单抗使用十分便捷，注射仅需30s，不占用病房资源。疫情期间，患者有接近2个月没有用药，但是疾病仍然控制稳定，此外，患者接受恩沃利单抗治疗期间，出现的AE均为1-2级，总体安全性良好。恩沃利单抗治疗一后年患者首次达到PR，此后患者病灶持续缩小，由此可见，恩沃利单抗为患者带来了可观的疗效。在治疗的初期，患者反复出现尿路感染，一年后未再发作，考虑和患者的机体免疫力提高相关，也和肿块缩小，排尿好转有关。 目前免疫治疗已经成为妇科恶性肿瘤治疗的重要一环，但临床应用较为局限，探寻免疫治疗与手术、化疗、放疗之间的交叉联合，将是提高患者生存率及生活质量的研究方向之一。今天是三八妇女节，我们也希望在未来妇科恶性肿瘤可以得到彻底的防治，期待未来恩沃利单抗更多地探索与其他治疗手段的联合应用，为更多的妇科恶性肿瘤患者带来福音。   参考文献： [1]Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. [J].Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73. [2]Pakish JB, Jazaeri AA. Immunotherapy in Gynecologic […]

MSS的癌友，新药正在冉冉升起

Pembrolizumab（中文名帕博利珠单抗，我们俗称K药）是唯一一个FDA批准的跨癌种治疗药物。只要实体肿瘤组织检测发现了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)，不论肺癌，肾癌，乳腺癌还是肉瘤，统统都可以使用K药。使用时机是在肠癌接受氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康化疗进展后；肠癌以外的其他肿瘤，也是经过一线化疗进展后。 特别强调：这里说的是微卫星高度不稳定（MSI-H），对于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）的情况并不是首选K药的条件   149名MSI-H/dMMR患者：有效率39.6%，非肠癌高达46%   我们总结了5个不同的临床试验的患者，从中找到了149名MSI-H/dMMR型肿瘤。这些患者98%都已经有了远处转移，另外2%的患者是局部晚期不能够手术切除的病例。 这149名患者跨越了15个癌种，总体客观缓解率达到39.6%，完全缓解率为7.4%，部分缓解率为32.2%，78%的患者6个月后依然有效。 在这15种MSI-H/dMMR型肿瘤当中，结直肠癌相对其他癌种对K药的客观效率低一些，为36%。而其他MSI-H/dMMR型肿瘤的客观缓解率达到了46%。最长的追踪患者已经达到了22.7个月，而且依然有效。 这15种MSI-H/dMMR型肿瘤分别为：结直肠癌，胆管癌，食道癌，前列腺癌，肉瘤，膀胱癌，胃或胃食管交界部癌，肾细胞癌，小细胞肺癌，乳腺癌，腹膜后腺癌，小肠癌，子宫内膜癌，胰腺癌和甲状腺癌。非小细胞肺癌并不在列是因为K药获批了PD-L1表达>50%的非小细胞肺癌一线治疗，所以非小细胞肺癌选择K药治疗与否是依据PD-L1的表达，而不是MSI-H/dMMR。 理论上，所有实体瘤都可以检测MSI状态，判断是否适合PD-1治疗，但是MSI-H患者比例实在不高，一般建议子宫内膜癌、肠癌、卵巢癌、胃癌这些肿瘤检测MSI，如果MSI-H还建议进一步筛查是否家族遗传林奇综合征。 用药方式都是200mg静脉注射30分钟，每3周一次。如果疾病无进展，注射24个月后停药，或者由于疾病进展和无法承受的副作用出现需停药。   2799名患者：常见不良反应轻微，严重不良反应罕见   药物不良反应，即PD-1副作用，这个我们说过很多次，不过都是特别严重的罕见副作用。现在汇总了多项临床试验中的2799名参加K药单药治疗的患者整体情况，给大家分析总结一下。 最常见的不良反应（即超过20%的患者报道的不良反应）为乏力，肌肉疼痛，食欲减低，瘙痒，腹泻，恶心，皮疹，发热，咳嗽，呼吸困难，便秘。 甲状腺异常见于甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下，和甲状腺炎。 甲亢的发生率为3.4%，其中2级—0.8%；3级—0.1%。 甲减的发生率为8.5%，其中2级—6.2%；3级—0.1%。 甲状腺炎的发生率为0.6%，其中2级—0.3%。 I型糖尿病的发生率为0.2%。 其实免疫性炎症发生率不高，但是严重不良反应（3级以上）较为危险： 免疫性肺炎的发生率为3.4%，其中1级—0.8%，2级—1.3%；3级—0.9%；4级—0.3%，5级—0.1%。 免疫性肠炎的发生率为1.7%，其中2级—0.4%；3级—1.1%；4级—<0.1%。 免疫性肝炎的发生率为0.7%，其中2级—0.1%；3级—0.4%；4级—<0.1%。 垂体炎的发生率为0.6%，其中2级—0.2%；3级—0.3%；4级—<0.1%。 免疫性肾炎的发生率为0.3%，其中2级—0.1%；3级—0.1%；4级—<0.1%。 另有一些发生率不足1%的严重免疫性不良反应，如重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，癫痫部分性发作，格林-巴利综合症，眼球葡萄膜炎等。 还有0.2%的患者（6人）报道了发生输液反应如过敏的情况。   参考资料： https://www.keytruda.com/hcp/msi-h/testing-for-msi-or-mmr-status