抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。 ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。 近年来，在血液系统肿瘤、部分实体瘤中表现出色的疗效，成为肿瘤治疗领域的新宠。然而，ADC的不良反应及管理也成为临床的重要命题。     目前获批的ADC类药物有哪些？    截至目前，全球已有 9 种 ADC 药物（吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维迪西妥单抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab govitecan）获批用于临床。 其中，有 3 种 ADC 药物（维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）在我国已获得批准使用。 ADC类药物不良反应有哪些？    由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等（表1）。   表1：不同ADC药物常见不良反应 6大常见不良反应如何处理？    ▎血液不良反应 血液不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。 因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。 在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药避免血液不良反应。 ▎输液反应（IRR）   IRR也是ADC类药物常见不良反应，临床处理原则同一般药物过敏反应处理。   ▎周围神经病变   不同ADC类药物均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%-62%），但以1 ～ 2级周围神经病变为主。   ▎肝毒性   美国 FDA 此前曾发布 gemtuzumab ozogamicin（GO）相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。在治疗期间应密切关注 VOD 的发生，一旦患者发生 VOD，应及时终止 GO 治疗。 […]

文章来源：汝爱一生   文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）适用于HER2阳性晚期乳腺癌。     这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前，在2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。 DM1究竟是何方神圣？ T-DM1是ADC型药物，什么叫ADC，我们往往将其描述为精准的核导弹。它有两个核心的功能组成部分：第一是抗体（导弹体），第二是强化疗药（核弹头）。这两者通过特殊的连接物结合到一起，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。有别于我们目前药物单属性，提出了一种多属性的药物构架。因此用起来，单药抵一个靶化联合方案。光听这个，就够“彪悍”。   T-DM1就是由靶向HER2分子的曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。药物现世时我们就预期该药单药能取代目前的HER2单抗+化疗的联合方案。     抗体偶联药物进入体内后，通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白，从而把强化疗药定向地投放到肿瘤部位，这样在杀伤癌细胞的同时，可以尽量避免药物伤害正常细胞。在高疗效的同时，再应用过程中因本身含有化疗药物的成分，减少了毒副作用，安全、便捷。   同时鉴于HER2分子是一种泛癌种的分子靶标，不仅在乳癌上有表达率和治疗价值，在胃癌、肺癌、结肠癌以及其他癌种中，都有过表达或突变的检出率，因此，注定，以HER2为靶标的T-DM1也在各大癌种中都有应用前景。 NCCN/CSCO指南双重推荐： T-DM1二线治疗HER2+晚期乳腺癌 本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。   结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。     在安全性分析人群中，T-DM1组（490例）与对照组（488例）相比≥3级不良事件发生率较低（48%比60%）；T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（14%）、谷草转氨酶水平升高（5%）和贫血（4%）。T-DM1的安全性与既往报告相似。   即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。基于此研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南均推荐T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案，并且NCCN指南将T-DM1列为二线首选治疗方案。   但是CSCO指南目前的二线首选治疗方案仍是吡咯替尼+卡培他滨的组合，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨可延长患者中位PFS 7个月（11.1个月 vs 4.1个月），但由于患者基线数据不同，不能直接对比哪个方案疗效更好；也期待T-DM1与吡咯替尼+卡培他滨正式开展头对头的比较试验，二线位置一较高下！ T-DM1一战成名！ HER2阳性早期高危人群术后辅助 疗效碾压赫赛汀！ KATHERINE研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。   研究于入组基线情况及ITT人群分层情况见下表。     2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% […]