效果

对于癌症患者来说，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗被寄予厚望，尤其是没有检测到驱动基因突变从而没有靶向药可用的癌症患者。对这类患者而言，免疫治疗似乎是他们最后的希望，如果免疫治疗无法有效发挥作用，那么只能依赖传统的化疗和放疗等，患者的预后可能就不太理想。 在网上搜索时，人们会看到各种标题党式的文章，声称已经找到了免疫治疗奏效的秘诀，宣称某种方法非常有效等。然而，这些结论往往都是相对片面的。最近，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发布了一项研究，该研究表明人体免疫T细胞存在多种状态，在某些状态下，它们无法有效杀死癌细胞。 多种癌症的T细胞图谱揭示了肿瘤微环境的复杂 该研究包括16种癌症类型和多种RNA测序数据的集合，绘制了迄今最详尽的肿瘤微环境中T细胞异质性图谱。该图谱能揭示这些免疫细胞的表型状态及其相对比例，这些比例对免疫治疗的有效性具有重大影响。 此外，研究揭示了一种以前未被描述过的T细胞应激反应状态（TSTR）。这些T细胞在早期的研究中常被忽视，但实际上它们构成了一个独立的群体，就像压力过大的人工作效率下降一样，这些压力过大的免疫细胞的抗癌能力降低了。 “躺平的”免疫细胞 看看研究的图示，尽管它看起来很美，但这并不是世界名画。这是肿瘤微环境中免疫T细胞的高分辨率空间分析图像，其中处于应激反应状态的T细胞用白点标记。这意味着压力过大的免疫T细胞数量相当多。这些TSTR细胞的特征是热休克蛋白高度表达。那些对免疫治疗没有反应的癌症患者，其CD4+和CD8+ T细胞中，这些压力过大的T细胞比例显著提高，这意味着这些T细胞可能是造成免疫疗法无效的重要因素。 我们输注PD-1/PD-L1抑制剂，有时还得结合化疗并承受其不良反应，都是希望治疗能产生效果。然而，影响免疫治疗起效的因素繁多。通过上述讨论，我们了解到肿瘤病灶中的免疫细胞是多样的，这种多样性可能推动了肿瘤的发展，或影响了患者对免疫治疗的应答。 比如，这些“压力过大”免疫T细胞，就像是流行词汇“躺平”一样，从击杀癌细胞的主力军变成了摸鱼捣乱的角色。但目前我们还不清楚这些免疫细胞为何“躺平”，以及这些“躺平”的免疫T细胞如何与其他细胞交流，影响整体治疗效果。这些研究的进展将为癌症治疗带来新的启示。 讨论和分析 在这里要提醒大家，对治疗不要钻牛角尖，不要过于执着于特定的治疗方式，比如常常懊恼：“为何他人用药有效，而我无效？”治疗效果是多种因素相互作用的结果，如果一条道路走不通，我们可以考虑其他的治疗方法，比如参加新药的临床试验，或许过一段时间后，肿瘤病灶的微环境发生改变，您再进行免疫治疗可能会产生惊人的效果。 对于恶性肿瘤的治疗，没有什么是绝对的，现在无效的药物未来可能会起效，因为那些“躺平”的免疫细胞也许会再次振作起来。 . 参考文献： Linghua Wang, et al., Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance, Nature Medicine (2023).

在过去的十年中，两大重要发展极大地推动了肺癌治疗的进步：驱动基因的靶向治疗和免疫治疗。靶向药物的出现显著延长了许多肺癌患者的生存期。然而，不是所有患者都有接受靶向药物治疗的机会，那些不能使用靶向药物的患者通常选择免疫治疗。免疫治疗的相关标记物PD-L1的表达成为了主要的检测指标。PD-L1高表达的肺癌患者可以使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。但是，PD-L1的表达是否会影响靶向药物的效果呢？ PD-L1高表达，EGFR靶向治疗效果不好 有些研究探索了PD-L1表达与EGFR靶向药物的原发性耐药性之间的关联（原发性耐药指的是EGFR靶向药物从一开始就无效）。这些研究发现，如果PD-L1高表达，那么使用EGFR靶向药物的生存获益相对较差。 为什么PD-L1的表达会影响靶向药物的效果？可能有多种原因，今天暂且不谈。大家可能更关注的是：PD-L1的表达是否会影响其他靶向药物的效果呢？最近的一篇论文研究了ALK基因突变患者的靶向治疗疗效是否会受到PD-L1表达的影响。ALK基因突变的患者使用免疫治疗的效果通常较差，如果PD-L1的表达还会影响靶向药物的效果，这也是大家不想看到的。 PD-L1表达不影响ALK靶向药疗效 在肿瘤治疗中，我们强调循证医学的重要性，也就是说，任何治疗方案都必须基于临床试验的相关证据。在2018年1月至2020年3月期间，同济大学附属上海市肺科医院纳入了225名肺癌患者，这些患者都有ALK基因融合突变。有56名患者首次使用了第二代ALK靶向药阿来替尼，并通过免疫组化检测了这些患者肿瘤组织的PD-L1表达情况。 其中，30名患者的PD-L1表达为阴性（占53.6%），19名患者的PD-L1表达为弱阳性（TPS分数在1%-49%之间），而7名患者的PD-L1表达TPS分数超过了50%。 通过持续跟踪和随访，我们发现这些患者使用ALK靶向药阿来替尼的治疗效果差不多，也就是说，患者是否从靶向药物中获益与PD-L1表达无关。更令人惊讶的是，如果患者PD-L1表达较高（TPS指标超过50%），他们使用阿来替尼的无进展生存时间反而更长。这一发现确实很令人惊讶。然而，目前这种差异的具体程度还没有被精确统计。 讨论和启示 我们编译这篇文章，目的是希望能及时给大家参考。很多时候我们进行基因检测时，会检测许多指标，包括驱动基因突变和PD-L1表达。在帮助患者解读基因检测报告时，我们发现许多人都担心相关指标对治疗的影响。一些较小的基因公司有时可能会有意或无意地歪曲基因检测报告的解读，这可能会影响大家的治疗决策。 通过今天的讨论，大家知道了肺腺癌较常见的两个驱动基因的靶向药和PD-L1表达的影响。对于EGFR基因突变的患者，如果PD-L1高表达，靶向药物治疗可能会受到影响，他们在后期可能需要考虑参加一些临床试验，以获得新药物治疗的机会。然而，对于携带ALK突变的肺癌患者，在使用靶向药物治疗期间，他们不必过于关注PD-L1的表达情况。如果患者能从ALK的各种靶向药物中获益很长，那么他们的预期生存期还是相当长的。 参考文献： Yingying Pan, et al., Association of PD-L1 expression with efficacy of alectinib in advanced NSCLC patients with ALK fusion, Lung Cancer (2023)

如果肿瘤能够在早期就被发现，患者可以通过手术实现根治性治疗，这是不幸中的万幸。然而，也许大家不相信，肿瘤手术的时间也是很有讲究的。如果患者在不同的时间进行手术，那么预后的结果可能会有所不同。 最近一项研究表明，如果患者在早晨进行手术，其预后往往会比较好。今天，我们将为大家解读这一研究。 胃癌和手术 胃癌是全球第五大常见肿瘤，也是我国发病率非常高的恶性肿瘤，42%的胃癌发生在中国。每年全球新发的胃癌超过100万例，大约80万人因胃癌而死亡。 胃癌患者的五年生存率不足40%。一般来说，全胃切除或者胃大部分切除是主要的治疗方法。医院的外科医生每天进行两到三次手术，手术需要相当长的时间，而且需要高超的手术技能和专注度。 一些早期的研究表明，相比起早上进行手术，如果患者是晚些时候进行手术，死亡率会增加。这可能是由于工作量的增加导致了医生注意力下降，或者也可能存在其他影响因素。以下这项在中国进行的研究似乎证实了这一结论。 图片来源摄图网 早晨进行手术，治疗效果更好？ 这项研究包括2728名胃癌患者，其中大多数为男性，中位年龄为60岁。这些患者被分为三个时间段进行手术，这三个时间段的患者在年龄、性别、肿瘤位置和病理学分期方面并没有显著的差异。 患者的手术时间分组 如上图所示，胃癌患者手术时间的三个时间段分别为：早上8点至9点29分；9点半至下午1点半；下午1点半至晚上9点半。 对这些患者进行了长达三年的随访，结果显示，与早上手术的患者相比，中午和晚上手术的患者的三年全因死亡率略有增加。特别是对于接受腹腔镜手术的胃癌患者和二期肿瘤患者来说，如果在早上进行手术，则可能获得更好的长期生存率。 胃癌患者的手术时间和生存数据 上图显示了胃癌手术患者的生存曲线。蓝色曲线表示早上手术的患者，红色和黑色曲线分别表示中午和晚上手术的患者。对于接受腹腔镜手术的二期胃癌患者来说，早上手术的生存优势是显著的。 讨论和启示 虽然对于很多患者来说，能够找到知名专家进行手术已经很不容易，而挑选手术时间也不在我们的掌握之中。但我们还是可以做些事情，比如为医生提供一些咖啡（如果医院允许的话）、在手术前与医生进行交流、在手术后积极配合做好复查以及辅助治疗等，以降低术后复发的风险。无论何时，我们都应尽力而为，以求无愧于心，无任何遗憾。 . 参考文献： Yunhe Gao, et al., Surgical starting time of the day and survival in gastric cancer, Scientific Reports, 2023      

医生会学习很多文献，加上临床上看过几百例甚至更多的同一种类型的肿瘤患者，经常可以对病情有比较准确的判断，但总是有特殊的病例存在，今天记录的就是几年前我遇到的这种特殊病例。 这是一位50岁女性，以上腹痛为主要表现，2015年诊断贲门胃底癌，侵犯食管，巨大溃疡性病变，病理为腺癌，PMMR，PET-CT提示胃癌和胃周多发淋巴结转移，考虑临床分期III期，外科评估有一定可能性切除不干净，进行了术前化疗以期望缩小肿瘤，仅仅用了2周期的三药联合方案：多西紫杉醇+顺铂+替吉奥，效果很好，患者腹痛消失，来我们医院继续复查CT和胃镜，发现肿瘤显著好转，外科判断适合手术。 我很高兴地告诉患者肿瘤好转了，缩小的非常多，可以手术了，患者知道后也很高兴，却开始收拾行李说不手术了，准备回老家。 我一下子很茫然，赶紧劝说患者，这病还没有好，怎么不手术了，不手术是会要命的。患者说她很害怕手术，我说我能理解你担心手术风险，但是你这个情况手术是最好的治愈机会，不做的话将来真的就没机会了。 经过长时间规劝，患者相信了我的话，同意手术，然后转科去了普外科。 结果2天后，普外科同事告诉我患者又拒绝手术出院了，这可把我整懵了，这不是谈的好好的要手术么，到底怎么回事。 赶紧又联系患者，患者告诉我外科医生告诉她要全胃切除且有一定风险，她害怕所以决定不手术了。我又重复交代了病情，甚至告诉她不进行手术治疗，通常1年或1年多的时间，肿瘤就会复发，很可能会死亡。但是，患者态度很坚决，虽然花了很长时间，但我的劝说没能成功，很是懊恼一段时间。 注意，我告诉患者1年左右会复发其实是有明确的依据： 因为所有的文献都表明：单药替吉奥能够控制胃癌的时间中位大约在4月，双药联合大约在6月左右，而最强的三药联合化疗，大约能控制7-9月。这患者虽然疗效很不错，但只做了2周期化疗，那很显然，1年内再复发的概率很高，这也是我告知的原因。 但结果是，1年过去了，没有复发。2年过去了，没有复发。3、4、5年过去了，都没有复发。 在初次化疗5年半的时候，患者复发了，再次就诊，药物治疗后又显著好转回家了，仍然拒绝手术。 医生不是神仙，没有人能预测2周期的化疗对于这位患者能够控制如此之久的时间。我的预判出现了错误，虽然我很高兴至少这5年多时间患者过的很好，但是我还是认为应该手术，因为很显然，通过既往的病情变化来判断，这位患者手术后几乎是必然治愈，虽然会有术后的一些并发症，我认为显然是值得的。 但是，我们也需要尊重患者自己的选择。医生所能做的是尽量交代清楚，并尝试给予患者最好的治疗。至于结果如何，有时真是要看患者的造化。 至于这个案例，我也不知道患者的决策是对是错。并不是每个患者都能像她这么效果好，即使效果很好，她的治愈概率仍然因为不进行手术而下降。唯一的好处是，在过去的5年多，她的生活质量非常好，没有遭受手术的创伤。 但是，这真的是正确的选择么？我很疑惑，依旧希望她能改变主意，进行手术达到治愈。不过，至少患者有一件事做的非常好，就是回家定期做增强CT和胃镜判断肿瘤有无复发。 所以，我想传达的一个理念：即使你没有遵从医生的建议，但也需要定期复查判断病情，而不是不管不顾。

根据临床试验数据，NCCN专家组建议某些可接受辅助化疗的患者在手术评估后改为接受术前全身治疗（也称“新辅助治疗”）。新辅助免疫治疗可以降低可切除肺癌患者术后复发或远处转移的风险，延长患者生存期，其疗效优于新辅助化疗。但是当前新辅助免疫治疗方案较多，且手术时机、疗效评估等问题仍未有定论，那么我们该如何选择适合自己的新辅助免疫方案呢？ 免疫单药的新辅助免疫治疗 在一项新辅助免疫治疗的单臂临床研究Check-Mate159中，Ⅰ~ⅢA期非小细胞肺癌患者在术前接受两个周期的纳武利尤单抗治疗后，21例接受手术治疗的患者中20例实现了根治性切除。患者对纳武利尤单抗的耐受性良好，未出现手术延期，患者的主要病理缓解（MPR）率达到了45%（9/20），18个月无复发生存率为73%。 一项开放标签单臂Ib/II期研究（NCT02259621）详细介绍了纳武利尤单抗作为新辅助治疗研究的5年临床结果，这是所有癌种中新辅助抗PD-1的最长随访数据。数据显示中位随访时间为63个月，5年RFS和OS率分别为60%和80%。MPR和治疗前肿瘤PD-L1阳性（TPS ≥1%）均趋向于有利的RFS ; HR分别为0.61 [95%CI，0.15-2.44]和0.36（95%CI，0.07-1.85）。在 5 年随访中，9例MPR患者中有8例（89%）存活且无病。MPR患者中无癌症相关死亡。相比之下，6/11没有MPR的患者经历了肿瘤复发，3人死亡。结果表明新辅助纳武利尤单抗治疗可切除NSCLC的五年临床结局与历史结局相比更具有优势。 图1.接受新辅助纳武利尤单抗后接受确定性切除的患者的无复发生存期 （A） 和总生存期 （B）。C描述了纳武利尤单抗新辅助治疗后有或没有主要病理反应的患者的无复发生存期。D显示通过治疗前肿瘤PD-L1表达分层的无复发生存期 2019年美国癌症研究协会年会发布了LCMC-3（NCT02927301）研究的中期数据。纳入中期分析的101例接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者中，90例接受手术治疗。排除8例驱动基因阳性患者，MPR率为18%（15/82）。2021年该研究更新数据结果显示，2个周期的阿替利珠单抗治疗方案患者MPR率为20.4%，完全病理缓解率为6.8%。由于上述研究均为单臂研究，缺少对照组，且由于样本量较小，尚无法确定最优方案，但研究结果数据均优于过去新辅助化疗所取得的数据。 PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法 PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法在转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、晚期NSCLC、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌中的疗效已经在多项临床研究中得到证实。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的晚期NSCLC患者中位总生存期（overall survival，OS）为17.1个月，优于化疗组（13.9个月），且发生3或4级治疗相关不良事件的比例低于化疗组。NEOSTAR（NCT03158129）研究将44例Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者随机分为两组，对比新辅助免疫单药治疗（纳武利尤单抗）和联合方案（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗），最后1次给药后3～6周进行手术。结果显示89%的患者达到了R0切除，单药组MPR率为22%（5/23），联合治疗组MPR率为38%（8/21）。 免疫治疗联合抗血管生成靶向药物 一项Ⅱ期前瞻性、单臂临床研究（ChiCTR2000033588）旨在评估新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除 NSCLC 患者中的活性和安全性。78名接受治疗患者中，有65名(83%)患者接受了手术。所有（65名）患者均实现了R0手术切除。在65名患者中，37名（57%，95% CI 44%-69%）患者获得MPR，其中15名（23%，95% CI 14%-35%）获得病理完全缓解（pCR）。这是全球首个报道抗PD-1抗体联合抗血管生成药物的去化疗方案在可切除NSCLC新辅助治疗中的应用。 新辅助免疫治疗联合化疗 近日，首个且目前唯一的非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助免疫疗法在中国获批：PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）联合含铂双药化疗用于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。此次获批是基于CheckMate -816临床研究，其主要终点结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗的患者中，有24%在手术切除的原发灶和淋巴结标本中均未发现存活肿瘤细胞，即达到病理学完全缓解（pCR），这一比例是化疗组（2.2%）近11倍。显著延长了患者中位无事件生存期（EFS）至31.6个月，较单用化疗（20.8个月）延长近11个月，可降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。 图2.CheckMate -816主要终点：pCR结果 图3.CheckMate -816主要终点：EFS结果 3月1日，MSD宣布KEYTRUDA的3期KEYNOTE-671试验，作为可切除的II、IIIA或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的围手术期治疗方案，达到了其双重主要终点之一。基于 KEYTRUDA的方案在病理完全反应和主要病理反应的关键次要终点方面也显示出统计学上的显著改善。FDA接受了基于这些数据的申请，并将PDUFA日期定为2023年10月16日。 图4.来源于默沙东官网 PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）联合新辅助化疗用于可切除NSCLC术前新辅助治疗的III期临床试验AEGEAN研究结果取得了积极进展。根据AEGEAN研究最新披露数据，相较于单独新辅助化疗，联合疗法显著改善了病理完全缓解（pCR），同时还观察到了主要病理反应（MPR）的统计学显著改善。 图5.来源于阿斯利康官网 目前对于新辅助免疫治疗的联合方案、剂量、周期的选择尚无明确定论，正在进行的新辅助免疫治疗联合化疗的Ⅲ期临床研究包括CheckMate77T（NCT04025879）、Impower030（NCT03456063）等，这些研究有望进一步对比不同治疗方案的疗效。 新辅助免疫治疗联合放疗 SQUAT研究计划纳入ⅢA~B期N2的NSCLC患者，接受同步放化疗和新辅助免疫治疗（卡铂+紫杉醇+度伐利尤单抗+50 Gy放疗），并在放疗后的2～6 周内进行手术切除及纵隔淋巴结清扫。该研究在2020年1月至2021年3月已招募15例患者，研究结果值得期待，或有助于为可切除的N2阳性NSCLC患者建立新的治疗策略 。 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识 免疫单药的新辅助免疫治疗 共识 1：可考虑对可切除的IB – IIIA期NSCLC患者术前使用新辅助免疫疗法联合或不联合铂类化疗。 共识2：没有证据表明分子标志物可以统一预测新辅助免疫治疗的疗效，因此基于生物标志物的选择不是必需的。然而，对于具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变/ALK融合等潜在不利因素的患者，应谨慎使用新辅助单药免疫治疗。 共识3：免疫新辅助治疗推荐2-4个周期，每2个周期后复查评估更新治疗方案。 共识 4：最好通过正电子发射断层扫描 (PET)-计算机断层扫描 […]

  一项回顾性研究对2018年11月至2022年2月在三家机构接受仑伐替尼二线治疗的中国不可切除肝癌患者进行了回顾性分析。结果证实了仑伐替尼作为索拉非尼或ICI联合抗血管生成抑制剂进展后的二线治疗的有效性和安全性。 近期LEAP-002的结果显示仑伐替尼/帕博利珠单抗与仑伐替尼之间没有任何差异。仑伐替尼/帕博利珠单抗的中位OS为21.2个月，但令人震惊的是，单药仑伐替尼的中位OS为19.0个月。在其他肿瘤中，例如肾细胞癌（RCC），尽管RCC可能比肝细胞癌（HCC）更具免疫原性，但仑伐替尼加帕博利珠单抗是当今的主要治疗方法之一。然而，在HCC中，没有显著的OS，甚至没有PFS优势。单独使用仑伐替尼如何能够获得如此漫长而良好的OS结果，无疑让人开始重新审视仑伐替尼的单药治疗。 “当前，对于未接受仑伐替尼一线治疗的患者，仑伐替尼作为二线治疗的疗效和安全性尚不清楚。本研究旨在研究仑伐替尼在接受索拉非尼或免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成抑制剂一线治疗的不可切除HCC患者中的疗效、安全性和潜在受益人。”研究者称。 该研究纳入了2018年11月至2022年2月在3家机构接受仑伐替尼单药治疗作为二线治疗的晚期肝癌患者。符合条件的患者必须至少有一个可测量的目标病变进行反应评估，ECOG表现状态评分为 0-2，BCLC B 或 C 分类，以及 Child-Pugh A 或 B 级。最终共有50例接受仑伐替尼二线治疗的晚期肝细胞癌患者参加了这项研究。研究主要终点是PFS。次要终点是OS、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）和安全性。   仑伐替尼二线治疗的疗效 开始使用仑伐替尼后的中位观察期为6.3（5.5-8.0）个月。仑伐替尼的中位治疗持续时间为4.5个月（95%CI，4.0-5.0）。根据mRECIST，没有患者患有CR，9例患者（18.0%）患有PR，28例患者（56.0%）患有SD，13例患者（26.0%）患有PD。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为18.0%和74.0%。反应持续时间（DoR）为6.0个月。中位PFS为5.0个月（95%CI，4.5-6.5个月）。中位OS为8.5个月（95%CI，7.5-10.5个月）。 一线治疗的疗效及其对二线仑伐替尼的影响 索拉非尼被用作30例患者的一线治疗。既往有7例PR患者转索拉非尼，均达到SD。在14例对索拉非尼有反应的SD患者中，3例（21.4%）对仑伐替尼进行了PR，5例（35.7%）保持SD。在9例使用索拉非尼PD的患者中，没有一例达到仑伐替尼的CR/PR，3例（33.3%）为SD。ICIs联合抗血管生成抑制剂作为20例患者的一线治疗。在9例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的CR/PR患者中，2例（22.2%）对仑伐替尼进行了PR，7例（77.8%）保持SD。在11例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的SD患者中，4例（36.4%）达到PR，6例（54.5%）SD。 仑伐替尼二线治疗的DCR在接受ICI联合抗血管生成抑制剂作为一线治疗的患者中为95.0%，显著高于接受索拉非尼的患者的60.0%（p=0.006）。在一线治疗达到CR/PR的患者中，仑伐替尼二线治疗的DCR为100.0%，显著高于SD和PD患者。疗效也因进展期而异。在一线治疗的PFS≥6个月患者中，DCR为84.0%，显著高于PFS患者的60.0%<6个月（p=0.024）。ORR没有观察到统计学差异。 仑伐替尼作为二线治疗的安全性 治疗相关不良事件（TRAEs）是可以接受的，没有发生毒性相关的死亡事件。腹泻（所有等级，36.0%）和手足皮肤反应（所有等级，26.0%）事件是仑伐替尼最常见的毒性。大多数不良事件为1-2级，并且是可逆的。3/4级不良事件发生在12例患者（24.0%）中，主要与手足皮肤反应有关（10.0%），10例患者使用仑伐替尼剂量减少。两次毒性相关的治疗中断分别归因于3级手足皮肤反应和4级蛋白尿。所有不良事件均通过适当的措施得到解决，大多数病例在药物治疗后是可逆的。 参考文献： Qin H-n, Ning Z, Sun R, Jin C-x, Guo X, Wang A-m and Liu J-w (2022) Lenvatinib as second-line treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A retrospective analysis. Front. Oncol. […]

mCRC化疗不敏感，层层进展，且看三线治疗如何突破困局 近年来，随着靶向药物及免疫药物不断研发和问世，肿瘤治疗的手段也越来越丰富，晚期肿瘤患者的生存期得以不断延长。在结直肠癌（CRC）领域，靶向治疗和免疫治疗不断取得新的突破与进展，特别是针对MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定型/错配修复基因缺陷）型CRC患者，免疫治疗显著获益。然而，MSI-H/dmmR型患者只占整个CRC患者的5%，剩下95%的MSS/pMMR（微卫星稳定型/错配修复基因完整）型CRC患者对于免疫治疗几乎不敏感[1]，治疗一度陷入困局。 随着临床研究的不断深入开展，小分子抗血管生成的靶向药物联合免疫检查点抑制剂的小样本研究在MSS型晚期CRC患者治疗中取得了较为不错的疗效，但在获益人群的筛选上目前仍在深入研究中。临床医生对于从免疫治疗中不能获益的MSS型晚期CRC患者,其方案决策与选择成为了临床实际诊疗的难点。借此契机，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”活动。有多位临床一线医生分享经典及疑难病例，多位专家参与总结与点评，为后续CRC诊疗提供一定借鉴和参考。演讲活动期间，来自东北西北站的吉林大学第一附属医院肿瘤中心的刘书含医生，带来了“行成于思，峰回路转，拨云见日——一例肠癌肝转移多线治疗的诊治思路及体会”病例，分享了她作为临床一线医生，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者进行诊疗管理的经验与思考。 病例回顾 ▎基本情况 女性患者，66岁； 现病史：2020年7月3日患者出现“间断右上腹疼痛伴间断便血4个月”，遂来我院就诊； 既往史：心绞痛病史，已行冠脉支架置入术2个月；其余基础病史、家族史无特殊； 查体：右上腹部有压痛，无反跳痛及肌紧张，可触及一5cm*5cm质韧包块； 实验室检查提示：CA199：49.13 U/mL；CEA：22.43ng/mL；血红蛋白：87g/L；血生化未见明显异常； 肠镜检查提示：结肠肝区可见一肿物伴溃疡，肿物大小6cm*5cm，周边堤样隆起，触之易出血，考虑大肠癌。病理提示：中分化腺癌； CT提示：结肠肝曲占位性病变，病变与邻近腹膜及十二指肠分界欠清，伴周围多发小淋巴结； 图1 CT影像 ▎诊疗经过 患者入院后完善术前相关检查，排除手术禁忌，于2020年7月5日行结肠根治术； 术后病理提示：结肠中分化腺癌，肿瘤大小为6cm*5.5cm*2.8cm，侵及浆膜下结缔组织，可见脉管及神经浸润。两切缘未见癌，浆膜侧可见癌，相连网膜未见癌，阑尾未见癌，肠周淋巴结可见癌转移（1/22枚）；分送（十二指肠壁）可见结肠腺癌累及 ；分送（大网膜） 未见癌； 免疫组化：结肠肿瘤：Ki-67（+60%），MLH1（+＞90%），MSH2（+＞90%），MSH6（+＞90%），PMS2（+＞90%），P53（+＞90%），十二指肠内肿瘤：Ki-67（+80%），CDX-2（+），CK20（+），CK7（-），P53（+＞90%）；   术后病理分期：T4bN1a（AJCC 2017）； ▎疾病诊断 结肠中分化腺癌（cT4bN1bM0，ⅢB期），MSS； ▎疗效评估 术后一月复查CT提示：肝多发占位（10枚），较术前CT对比为新发，考虑转移瘤。完善基因检测提示：KRAS基因第2外显子发生点突变，未检测到NRAS，BRAF，PIK3CA基因目标突变； ▎一线治疗（2020年8月5日——2021年1月15日） 经多学科团队（MDT）讨论，术后1月即出现多发肝转移，目前肝脏转移约10枚，大小不等，散在分布，缺乏局部治疗条件。同时基于患者双下肢静脉血栓及术后仅4周，未应用贝伐珠单抗； 表1 一线治疗进程及疗效评估表 图2 二线治疗CT影像对比 ▎二线治疗（2021年1月15日-2021年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者化疗后疗效不佳，根据CSCO结直肠癌指南推荐选用二线标准治疗方案； 治疗方案：FOLFIRI（伊利替康+奥沙利铂）化疗联合贝伐珠单抗治疗3周期； 不良反应：Ⅱ度血小板减少，Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，提示PD； 图3 二线治疗CT影像对比 ▎三线治疗（2021年3月8日——2022年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者二线治疗未能获益，根据患者基因检测结果，患者存在同时发生 TP53和KRAS 突变，可能从PD-1免疫抑制剂中获益[2]。根据CSCO结直肠癌指南推荐选用三线标准治疗方案中的呋喹替尼，最终选定抗血管生成联合免疫的治疗方案；   治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗14周期； 疗效评估：中间定期复查，肝脏靶病持续缩小，提示疾病缓解（PR），直至2022年3月8日肝脏靶病灶增大，提示PD； 图4 三线治疗CT影像评估 ▎四线治疗（2022年3月8日——2022年5月17日） 治疗评估：患者三线治疗获益时间12个月，2022年3月8日肝脏靶病灶出现增大，患者一般情况稳定，更换四线治疗； 治疗方案：TAS-102联合贝伐珠单抗2周期； 不良反应：Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，且肺部出现新发病灶，提示PD； […]

胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异，目前亚太地区的发病率最高，北美地区最低。在过去的几十年中，全球总体发病率有所下降，但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来，晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现，包括免疫治疗，靶向治疗等。值得注意的是，就地理位置而言，胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究，亚洲（包括日本、中国和韩国）和西方（主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人）的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析，亚洲患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相比之下，西方患者的生存期较短，对系统性治疗的反应较差。 知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要，然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断，为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效（OS和PFS），还试图验证了生存参数与地域间的相关性。 研究方法   该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息，并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的会议摘要，筛选标准如下： 纳入标准： 1）随机或非随机对照临床试验，招募了亚洲和西方患者（来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者），并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌； 2）评估系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案）的临床获益； 3）报告了按地域（包括亚洲）分层的亚组生存结果（OS或PFS）。 排除标准： 1）单臂设计的试验； 2）未招募亚洲或西方患者； 3）缺乏亚组分析； 4）研究涉及非系统性干预措施（如局部放疗、缩瘤手术）。 检索得到1654篇相关文献，经审查有20项研究（17项III期临床试验、3项II期试验）符合标准，共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析，主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。 图1 纳入研究一览 亚洲vs西方，胃癌生存数据大PK 1.整体人群：亚洲与西方人群生存获益无显著差异 分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS，每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99，异质性不明显（I2=36%，P=0.06），西方患者OS的HR为0.86，95%CI为0.80-0.93），不同研究间无异质性（I2= 21%，P=0.20）。与OS的荟萃分析结果相反，试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益，亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。 2.免疫治疗用于一线治疗，亚洲患者明显获益 在6项关注免疫治疗的研究中，亚洲和西方患者在OS上没有差异（交互检验P=0.32）（图2A）。与对照组相比，接受免疫治疗使得亚洲患者（HR，0.80；95%CI，0.65-0.98）和西方患者（HR，0.90；95%CI，0.81-1.00）的OS均获得改善。在以上提及的研究中，有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究，按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明，区域间存在明显差异（图2）。在一线治疗中，亚洲患者的OS有所改善（HR，0.65；95%CI，0.53-0.79），而西方患者无OS显著获益（HR，0.86；95%CI，0.72-1.04，交互检验P=0.04）（图2A）。另外，亚洲患者（HR，0.98；95% CI，0.78-1.23）和西方患者（HR，0.92；95% CI，0.83-1.06）都不能从二线及以后的免疫治疗中获益（交互检验P=0.66）（图2B）。 图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A）一线；（B）二线及以后。 在纳入的免疫治疗相关研究中，有5项评估了单药治疗，有2项寻求联合治疗（在KEYNOTE-062中，免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较）。结果显示亚洲患者（HR，0.87；95%CI，0.66-1.14）和西方患者（HR，0.94；95%CI，0.83-1.06）均不能从免疫单药治疗中得到OS获益，且区域间无显著差异（交互检验P=0.60）。但免疫联合治疗对亚洲患者（HR，0.56；95%CI，0.54-0.87）和西方患者（HR，0.77；95%CI，0.63-0.93）的OS均有改善（交互检验P=0.22）。 3.抗血管生成药物二线治疗，西方患者获益更多 有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效，亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡（交互检验P= 0.44）。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者（HR，0.95；95% CI，0.79-1.14）和西方患者（HR，0.86；95% CI，0.71-1.03）的获益，但显示了OS获益的趋势。在4项研究中，2项为一线研究，2项为二线研究。分析显示亚洲患者（HR，0.94；95%CI，0.75-1.19）和西方患者（HR，0.91；95%CI，0.66-1.26）均未从一线治疗中获得生存获益（交互检验P=0.85）。在二线治疗方面，接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长（HR，0.79；95%CI，0.64-0.97），而亚洲患者（HR，0.96；95%CI，0.72-1.28）并没有显出类似获益，区域间差异没有统计学意义（交互检验P=0.29）。 4. 抗HER2治疗无显著获益，且无地区差异 有4项探索抗HER2治疗的研究，虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势，但在亚洲（HR，0.87；95%CI，0.69-1.10）和西方（HR，0.83；95%CI，0.65-1.06）人群的OS获益并未被明显改善，且区域间无差异（交互检验P=0.77）。 5.总体来看，亚洲患者OS获益更多，亚洲患者与西方患者PFS获益无差异 11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据，其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r=0.867，P< 0.001）。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据，其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r = 0.942，P<0.001）。 思考与总结 本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明，亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益，疗效无区域间差异。 关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定，虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大，但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响，多个因素也可能相互抵消。 从两个大型RCT（CheckMate-649和KEYNOTE-062）的汇总结果中可以看出，亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感，这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致，然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌（proximal tumors）在西方患者中更常见，而亚洲人则以胃窦肿瘤（antral […]