mCRC化疗不敏感，层层进展，且看三线治疗如何突破困局
近年来，随着靶向药物及免疫药物不断研发和问世，肿瘤治疗的手段也越来越丰富，晚期肿瘤患者的生存期得以不断延长。在结直肠癌（CRC）领域，靶向治疗和免疫治疗不断取得新的突破与进展，特别是针对MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定型/错配修复基因缺陷）型CRC患者，免疫治疗显著获益。然而，MSI-H/dmmR型患者只占整个CRC患者的5%，剩下95%的MSS/pMMR（微卫星稳定型/错配修复基因完整）型CRC患者对于免疫治疗几乎不敏感[1]，治疗一度陷入困局。
随着临床研究的不断深入开展，小分子抗血管生成的靶向药物联合免疫检查点抑制剂的小样本研究在MSS型晚期CRC患者治疗中取得了较为不错的疗效，但在获益人群的筛选上目前仍在深入研究中。临床医生对于从免疫治疗中不能获益的MSS型晚期CRC患者,其方案决策与选择成为了临床实际诊疗的难点。借此契机，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”活动。有多位临床一线医生分享经典及疑难病例，多位专家参与总结与点评，为后续CRC诊疗提供一定借鉴和参考。演讲活动期间，来自东北西北站的吉林大学第一附属医院肿瘤中心的刘书含医生，带来了“行成于思，峰回路转，拨云见日——一例肠癌肝转移多线治疗的诊治思路及体会”病例，分享了她作为临床一线医生，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者进行诊疗管理的经验与思考。
▎基本情况
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女性患者，66岁；
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现病史：2020年7月3日患者出现“间断右上腹疼痛伴间断便血4个月”，遂来我院就诊；
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既往史：心绞痛病史，已行冠脉支架置入术2个月；其余基础病史、家族史无特殊；
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查体：右上腹部有压痛，无反跳痛及肌紧张，可触及一5cm*5cm质韧包块；
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实验室检查提示：CA199：49.13 U/mL；CEA：22.43ng/mL；血红蛋白：87g/L；血生化未见明显异常；
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肠镜检查提示：结肠肝区可见一肿物伴溃疡，肿物大小6cm*5cm，周边堤样隆起，触之易出血，考虑大肠癌。病理提示：中分化腺癌；
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CT提示：结肠肝曲占位性病变，病变与邻近腹膜及十二指肠分界欠清，伴周围多发小淋巴结；
图1 CT影像
▎诊疗经过
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患者入院后完善术前相关检查，排除手术禁忌，于2020年7月5日行结肠根治术；
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术后病理提示：结肠中分化腺癌，肿瘤大小为6cm*5.5cm*2.8cm，侵及浆膜下结缔组织，可见脉管及神经浸润。两切缘未见癌，浆膜侧可见癌，相连网膜未见癌，阑尾未见癌，肠周淋巴结可见癌转移（1/22枚）；分送（十二指肠壁）可见结肠腺癌累及 ；分送（大网膜） 未见癌；
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免疫组化：结肠肿瘤：Ki-67（+60%），MLH1（+＞90%），MSH2（+＞90%），MSH6（+＞90%），PMS2（+＞90%），P53（+＞90%），十二指肠内肿瘤：Ki-67（+80%），CDX-2（+），CK20（+），CK7（-），P53（+＞90%）；
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术后病理分期：T4bN1a（AJCC 2017）；
▎疾病诊断
结肠中分化腺癌（cT4bN1bM0，ⅢB期），MSS；
▎疗效评估
术后一月复查CT提示：肝多发占位（10枚），较术前CT对比为新发，考虑转移瘤。完善基因检测提示：KRAS基因第2外显子发生点突变，未检测到NRAS，BRAF，PIK3CA基因目标突变；
▎一线治疗（2020年8月5日——2021年1月15日）
经多学科团队（MDT）讨论，术后1月即出现多发肝转移，目前肝脏转移约10枚，大小不等，散在分布，缺乏局部治疗条件。同时基于患者双下肢静脉血栓及术后仅4周，未应用贝伐珠单抗；
表1 一线治疗进程及疗效评估表
图2 二线治疗CT影像对比
▎二线治疗（2021年1月15日-2021年3月8日）
治疗评估：经MDT讨论，患者化疗后疗效不佳，根据CSCO结直肠癌指南推荐选用二线标准治疗方案；
治疗方案：FOLFIRI（伊利替康+奥沙利铂）化疗联合贝伐珠单抗治疗3周期；
不良反应：Ⅱ度血小板减少，Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）；
疗效评估：肝脏靶病灶增大，提示PD；
图3 二线治疗CT影像对比
▎三线治疗（2021年3月8日——2022年3月8日）
治疗评估：经MDT讨论，患者二线治疗未能获益，根据患者基因检测结果，患者存在同时发生 TP53和KRAS 突变，可能从PD-1免疫抑制剂中获益[2]。根据CSCO结直肠癌指南推荐选用三线标准治疗方案中的呋喹替尼，最终选定抗血管生成联合免疫的治疗方案；
治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗14周期；
疗效评估：中间定期复查，肝脏靶病持续缩小，提示疾病缓解（PR），直至2022年3月8日肝脏靶病灶增大，提示PD；
图4 三线治疗CT影像评估
▎四线治疗（2022年3月8日——2022年5月17日）
治疗评估：患者三线治疗获益时间12个月，2022年3月8日肝脏靶病灶出现增大，患者一般情况稳定，更换四线治疗；
治疗方案：TAS-102联合贝伐珠单抗2周期；
不良反应：Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）；
疗效评估：肝脏靶病灶增大，且肺部出现新发病灶，提示PD；
后续治疗：建议恩沃利单抗联合瑞戈非尼治疗，遗憾的是，患者1周后因突发抽搐去世；
图5 四线治疗CT影像评估
指导老师：吉林大学第一医院 王轶卓教授 专家点评：青海大学附属肿瘤院 赵君慧教授
导师王轶卓教授在三线治疗的选择上进行了补充说明：在结合患者的临床特征、既往治疗反应、NGS检测结果综合考量后决定打破传统的治疗模式，为患者选择抗血管生成联合免疫治疗，疗效显著。该患者的治疗获益提示了抗血管生成联合免疫治疗在MSS型mCRC中具有一定有效性，前景可期。
在2021年美国肿瘤临床学会（ASCO）年会上，由李进教授牵头的一项呋喹替尼联合信迪利单抗Ib期研究数据显示，使用呋喹替尼（5mgQD，服药2周，停药1周）联合信迪利单抗（200mgQ3周）的客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为95.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，且整体上安全可控，耐受良好[3]。这项研究成果提示了抗血管生成联合免疫治疗在MSS型晚期CRC中具有颇有成效，该方案的优异疗效也在上述的真实世界病例中得到了充分印证。
来自青海大学附属肿瘤院的赵君慧教授对于该患者的三线治疗方案选择也进行了精彩点评：整个三线治疗是这个病例中最精彩、最亮点的部分，从该患者的获益缘于规范化、精准化与个体化诊疗方案。在一项吴一龙教授参与的前瞻性肺腺癌临床研究中，对于同时发生TP53和KRAS突变的患者，对PD-1免疫抑制剂表现出显著的临床获益[2]。鉴于该患者同时存在上述突变，刘书含医生也因此在三线的标准治疗基础上联合了免疫治疗，获得了12个月的PFS。虽然最终患者PD，但其三线治疗中获取的PFS占总PFS的一半以上，也凸显了抗血管生成联合免疫治疗给该患者带来良好获益。
总的来说，该病例提示了在临床实际诊疗中，医生在评估治疗方案有效性及安全性的基础上，应进行规范化、全程化、个体化诊疗管理。同时还需在联合治疗方案上进行大胆尝试与探索，才有可能突破目前部分患者标准治疗无效的困境，给这部分mCRC患者带去获益可能。
该患者是一例结肠中分化腺癌（cT4bN1bM0，ⅢB期），MSS型。初始治疗中予以结肠癌根治性术，不幸术后还未进行辅助治疗患者便在短时间内出现了快速的肝转移。在一线及二线的治疗中，患者对化疗不敏感，整体获益欠佳，获得了6.3个月的无进展生存时间（PFS）。在三线治疗中，基于患者的基因检测结果：同时发生TP53和KRAS突变，结合CSCO结直肠癌三线推荐治疗方案，为患者选择了呋喹替尼联合信迪利单抗的个体化治疗方案，治疗过程中，其肝脏靶病灶持续缩小，且全程未出现不良反应，实现了12个月的生存获益。患者出现PD后，四线治疗上选用了TAS-102联合贝伐珠单抗治疗，遗憾的是患者因突发抽搐已不幸离世。
从整体治疗上看，患者在一、二线治疗中疾病快速进展，而从三线治疗的抗血管生成联合免疫治疗中显著获益，体现了抗血管生成联合免疫治疗在该例MSS型CRC患者中的优异疗效，为其他类似病例提供了借鉴经验。对于大部分MSS型不能从免疫治疗获益患者，目前抗血管生成联合免疫治疗已取得初步成效，也期待在后续治疗中不断探索，为MSS型CRC患者带来更好的生存获益。
参考文献： [1].Xiao Y, Freeman GJ. The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8. [2].Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Potential Predictive Value of TP53 and KRAS Mutation Status for Response to PD-1 Blockade Immunotherapy in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23(12):3012-3024. [3].Ye Guo, Weijie Zhang, Jieer Ying, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO Abstract 2514.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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