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篮子实验带来抗癌新“生机”:难治性肿瘤迎来新方案,患者生存期大幅提高

篮子实验带来抗癌新“生机”:难治性肿瘤迎来新方案,患者生存期大幅提高

莎翁在他的文章中有这样一句话:期望常现,总在心灰意冷之时。   把它套用到肿瘤患者头上,真的是再恰当不过了。   罹患癌症固然不幸,但近几年来的肿瘤治疗手段不断革新,各类突破性的靶向药物,以及PD-1免疫治疗药物想必不需要我们再做赘述。   但是在治疗中,总有几位“不幸”的患者。他们正陷入“无药可用”的困境,他们有的是大癌种里的罕见突变,有的对标准治疗不敏感,有的出现了耐药,更有的连一个标准疗法都没有。   当所有可以使用的疗法都用尽了,还是控制不了肿瘤的进展,真的走到山穷水尽的路上了?   未必。   2020年8月8号,美国《临床肿瘤学杂志》JCO杂志发表了一篇BRAF V600E突变肿瘤患者的靶向药物临床试验结果,学术界取了个有趣的名字,叫做“篮子试验”。   所谓的“篮子试验”,指的是找到患者所有存在的突变,把针对这个突变的靶向药物用于患者身上,而不去考虑这个药物针对的癌种。 举个例子,肺癌患者中约1%-2%的患者存在BRAF突变,这通常更多出现在恶性黑色素瘤患者身上,现有的绝大部分靶向药物都是用于恶性黑色素瘤患者使用的。 而“篮子试验”,正是测试这些用于恶性黑色素瘤的药物,能否同样对肺癌患者也有效。 这个试验共纳入了35例患者,有效分析了29例患者的治疗数据,其中,76%的患者至少接受过2线治疗,涉及1~7种疗法,即多数患者在临床上曾接受过多线治疗,且面临没有进一步治疗方案的窘境,临床上能使用的疗法他们都用了个遍,这种后线治疗是极具挑战性的。 面对这样的穷途末路,这群患者跨越了无数险滩之后,终于在BRAF/MEK抑制剂组合疗法中,寻得一片广阔的新天地。 试验结果显示:疾病控制率(DCR)高达75.9%,有效率(ORR)达38%,中位(PFS)为11.4个月,6个月PFS率为68.4%,中位OS为28.6个月,截止2019年8月,仍有6名患者继续接受治疗。 这项研究结果既让我们看到了这些BRAF突变阳性患者,后线治疗的希望,也让我们惊喜地发现,面对极罕见癌种,BRAF/MEK抑制剂一样也有很好的治疗效果。 该实验纳入的35例患者,涵盖16种不同癌种,其中大多癌种极罕见(脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤),连标准疗法都没有。即便如此,研究者依然在29例都是BRAF V600E突变的患者的治疗中,取得了鼓舞人心结果。 这29例患者均接受了一样的BRAF/MEK抑制剂“双靶向药”治疗,并进行了疗效和安全性评估。研究者观察到有7种不同类型肿瘤均对该疗法有反应,其中罕见癌种多形性黄体星形细胞瘤(PXA)患者达到PR,持续7.2个月,以及脑组织细胞肉瘤患者达到PR,并有20.9个月的无进展时间。 研究结果显示: 非常值得注意的是,4名基线扫描窗之外,有反应的患者被评估为UE。这4名患者中,有1例肺腺癌患者的病灶最大减少总和为81%,1例上皮样胶质瘤患者的病灶减少了59%。 这一刻,被“死亡判决”的患者真的看到了“生”在招手。 除此之外,从几个主要癌种来看: ○ 5例肺腺癌患者中,1例乳头状变体患者PR,PFS达到32.5个月,超过两年半的无进展时间;1例被列入UE,其病灶总和减少了81%,PFS为12.7个月;3例SD,PFS分别为15.6个月、6.6个月和3.6个月。这样的成绩,对于BRAF突变的肺腺癌患者而言,无疑是非常令人振奋的。 ○ 5例低度浆液性卵巢癌(LGSOC)患者中,4例PR,1例SD。其中3例PR患者PFS均超过一年以上(数据截止前,PFS已分别达到24.4个月,25.1个月和13.8个月)。而第4例患者也有10.7个月的无进展时间。尽管LGSOC在卵巢癌中的占比不高,但它具有更高的耐药率,BRAF/MEK抑制剂能获得如此有效的治疗是非常难得的。 ○ 4例胆管癌患者中,3例患者PR(PFS为12.8、9.1和29.4个月)。 不得不说,研究中的BRAF/MEK抑制剂,在这项难度极高的挑战中,收获了极其惊人的成果。 过去,针对癌症患者的治疗,大都是根据癌种,针对肿瘤本身的组织分型、分期来给出针对性治疗方案的。 但这次面对罕见癌种和多线治疗后进展患者的尝试,让我们看到“篮子试验”对肿瘤治疗的意义,也让我们看到了BRAF/MEK抑制剂组合治疗BRAF突变患者的广阔前景。 其实BRAF这个突变基因,人们很早就开始认识它,但之前的临床研究一直没有很好的突破。市场面上已有BRAF靶向药,但单药使用的治疗效果只是可圈可点。 拿肺癌来说,通常基因检测的位点是EGRF、ALK、ROS1等,因为这几个突变位点对应靶向药的治疗效果显著,而其他突变位点的检测价值,就显得非常有限了。 对于肺癌患者而言,BRAF突变就曾经是这样一个价值有限的少数“非主流”派。但随着BRAF靶向药达拉非尼(dabrafenib)和MEK靶向药曲美替尼(trametinib)组合的临床试验成功,这个双靶向药组合被FDA批准用于BRAF突变肺癌患者的治疗。 临床结果显示:双靶向药组合对BRAF V600E突变的晚期肺癌患者有高达79%的控制率,有4%的患者肿瘤几乎完全消失!患者的PFS和OS都显著延长。 如果说一个癌种里BRAF突变患者是少数,那么,在所有癌种里(包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤等等),BRAF突变患者就是一个不少数的群体。因此,这种新型的治疗癌症的“解题思路”是非常值得一试的。 科学家们也很快地利用了这种“异病同治”原理来开展研究。 2015年7月12日,美国推出了一项全国性的精准医学研究:国家癌症研究所-分子分析决定治疗选择(NCI-MATCH)计划。该研究结合中心基因组学检测,通过分析患者肿瘤中的基因突变,来指导难治性肿瘤患者接受不同分子靶向治疗。 本文的研究,正是NCI-MATCH计划中的一部分,最终这29例BRAF突变患者,非常幸运的从达拉替尼和曲美替尼的双靶向疗法中获益。 事实上,达拉替尼和曲美替尼这一双靶向组合,目前已经在BRAF突变常见的黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌中,得到疗效验证(目前,FDA批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E和BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌和BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌等适应症),这一组合被FDA授予了BRAF突变甲状腺癌孤儿药称号,这也是临床上第一个BRAF和MEK抑制剂组合。 如今,我们再次从其他BRAF突变癌种中看到了这一组合的疗效。对于BRAF/MEK抑制剂能否像NTRK基因融合一样,成为不限癌种的抗癌药,我们对此充满期待。 另外,BRAF/MEK抑制剂的相关研究,大多数是欧美人群的数据,亚洲人群的结果还需要更多的研究结果的实践循证。同时,使用BRAF突变靶向药无效的患者又该作何选择,科学家和临床工作者,还在不懈的努力中。 参考文献: […]

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即将改变未来肿瘤治疗理念和治疗格局的大型临床试验——TAPUR

即将改变未来肿瘤治疗理念和治疗格局的大型临床试验——TAPUR

人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载,古书上对这种疾病的记述是:没有治疗方法(There is no treatment)[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久,哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病,至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父,哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究,越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代,科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果,其副作用也相对传统化疗要小得多。从此,肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤,甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里;时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类? 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗? 对于同样的基因变异,不同器官不同癌种又有什么样的不同反应? 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用,例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib,FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用,而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制,研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破,也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验,旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来,已经募集到超过600名患者,而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院,并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤,多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者,且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症,跨癌种,只要有肿瘤组织的基因检测报告,ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne,Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验,所以无对照组,只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点,且不在FDA通过的药物适应症范围内,经过体能评分和血液及影像学检查,就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周,其他观测终点为无疾病进展生存率,总生存率,治疗时间,3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗,TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法:首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效,则该药物适应症取消;如果至少有2个病人有效,则该药物对应的适应症再纳入18个患者;如果这总共28为患者中至少7人有效,则该组继续纳入病人持续研究,否则该组取消。 就这样,从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组(有两种靶向药联合用药组)。而且由于试验前期结果非常好,入组患者年龄也从18岁下限改为12岁,从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果,但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规,打破了肿瘤治疗规范,为更多的患者探索已有药物的新适应症,也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗?在不久的将来,肿瘤医院将不再以胸部肿瘤,乳腺肿瘤,妇科肿瘤,胃癌,肠癌来划分科室部门,而是以第17号染色体相关肿瘤,EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤,归类治疗。   参考资料: [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org

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抗癌新药如何治愈癌症?先从四个“奇迹”说起

抗癌新药如何治愈癌症?先从四个“奇迹”说起

作者丨Gina Kolata 翻译丨牛油果   今天,咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。 对于罹患癌症的患者来说,治疗中创造“抗癌奇迹”,完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中,也不乏这样坚持努力,最终创造奇迹,战胜癌症的例子。尽管如此,但我们仍在期待奇迹出现的同时,却又矛盾的希望它越少越好。 奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹,也预示着越多患者的不幸。 我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者,当奇迹成为大多数时,我相信,据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。 今天的故事,就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里,你能真正读懂每一个抗癌新药的背后,凝聚着医学研究者们多少汗水。 仅从照片来看,没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。 事实上,这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗,但病情仍不可控制的进一步发展,医生甚至已经给她宣判了“死刑”:已经没有什么合适的治疗方案了。 这个宣判如此残酷,而她却创造了一个抗癌奇迹:尽管医生并不建议,她还是尝试了免疫治疗,肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了! 和她一样被医生判了“死刑”,却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地,患上了同一种罕见癌症,没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹,但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效,并不建议她们冒险尝试。 现在看来是医生们错了。 这四位患者最终尝试了免疫治疗药物,她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去,过着像普通人一样的生活。 这样的奇迹让科学家们百思不得其解,他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理,那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者,或许有新的选择。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说,很显然,这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。 只有四位患者,我们很难称之为一个临床试验。不过,约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为: 我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者,他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗,扩充我们“传统的”认知。 这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌(hypercalcemic small cell ovarian cancer),一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症,大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。 纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生,是这种疾病的专家,一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前,他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾,市面上并没有针对这个突变的药物。 得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群,Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里,他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗,即使在这些医生眼中,这种治疗对她们而言完全是安慰性的。 然而有些患者声称在接受治疗后,肿瘤立刻缩小了。 肿瘤免疫治疗,是最近几年,肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理,那就是:通过破坏肿瘤的“伪装”,让它们重新暴露在免疫系统中,免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。 免疫系统有一套识别方式,能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖,却也是它们被免疫系统识别的因素,突变越多,免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时,其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”,从而幸存下来。 用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装,让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞,从而发挥疗效。不过,癌细胞伪装的类型千变万化,因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。 “对绝大多数癌症来说,肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性;对于那些存在大量基因突变的癌症,比如肺癌,黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌,免疫治疗的效果非常好;而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症,免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像,不会去攻击他们,很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。 不过这种理论并不是绝对的。 比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌(Merkel cell carcinoma)的罕见皮肤癌,在免疫治疗中取得了不错的效果,研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统;另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤,有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因,却也正是它激活了免疫系统;还有一些肾癌,至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。 再然后,就是有少数得了罕见卵巢癌的患者,比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。 她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫,便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。 直到她当护士的姑妈,建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验,两天之后她得到一个非常坏的消息,癌症,而且是非常糟糕的一种。 接下来的四年,Sousa在周而复始的化疗,放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。 Sousa说:“我承受了太多的痛苦,简直没有自己的生活。” 后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后,奇迹出现了,肿瘤立刻缩小了,并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。 “现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动,”她说,“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。” 到底是什么拯救了她呢?丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现: 一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系,PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗(PD-1抑制剂)中获益,而PBRM基因正常的患者很难获益。 PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因,它会决定何时开启其它基因的表达,就像一个大boss,它在的时候,手下小弟都很乖,从来不惹是生非;它不在的时候,小弟们就造反了,打架斗殴无恶不作,把警察(免疫系统)引来了。所以,PBRM基因突变的患者,肿瘤组织中,免疫系统很活跃,这时候使用免疫治疗药物,效果就更好。 “我们看到了这样结果,却不知晓背后的原因。”他说。 Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van […]

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来那替尼:同基因不同突变,一网打尽

来那替尼:同基因不同突变,一网打尽

  美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的David M. Hyman教授,近期又公布了一项“篮子试验“的结果:来那替尼,用于治疗HER2或者HER3突变的各类实体瘤。这一结果,发表在上周的《Nature》杂志上,引起业内广泛的关注。 所谓“篮子试验”,咚咚肿瘤科已经科普过多次,这类临床研究突破癌种的限制,根据某个分子标志物(比如蛋白表达、基因突变等)来选择病人,使用针对性的抗癌治疗。 截至目前,最成功的“篮子试验”当属默沙东公司发起的PD-1抗体K药用于治疗MSI-H的实体瘤,入组了十几种不同癌症,只要MSI-H就入组,一共不到100例患者,结果有效率高达50%左右,起效的患者,疗效非常持久。也正是这样一份数据,为K药赢得了美国FDA史无前例的跨癌种的批文:批准K药用于其他治疗失败的MSI-H的所有实体瘤患者,不论成人还是儿童。详见:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤 Hyman教授这一次选择的靶点是HER2或HER3基因的突变,但不包括HER2基因的扩增。HER2基因的扩增,在乳腺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤中常见,目前已经有众多证据显示赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼等药物,单独使用或者联合化疗,可以起到很好的疗效。但是,除了HER2基因的扩增外,HER2基因还有众多其他突变:点突变、重排、缺失、插入等,HER3基因和HER2基因是“亲兄弟“,也有各种各样的突变类型。HER2基因除基因扩增外的其他突变,在各种癌症中的发生率在1%-5%之间;而HER3突变,在各种癌症中的发生率在1%左右。由于发生率相对并不高,而且亚型众多,体外试验提示有一些突变可能与癌症有关,有些突变与癌症无关,有些突变意义未明——相对小众,而又复杂的情形,让不少药厂望而却步,因此一直以来都没有正经的临床试验来探索这些突变确切的临床意义。 这一次,Hyman教授第一个吃螃蟹,入组了141名HER2或HER3突变的各种各样的癌症患者(125名HER2突变的患者,16名HER3突变的患者),均为晚期其他治疗失败的难治性患者,接受全HER基因抑制剂,来那替尼,单药治疗。125名HER2突变的患者,包括了31种不同类型的突变;16名HER3突变的患者,包括了11种不同类型的突变。141名入组的志愿者,包括21种不同的癌症,除了乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌等高发肿瘤,也包括胆道系统肿瘤、小肠癌、唾液腺癌、外阴癌等少见癌症。 结果显示:来那替尼在HER2突变的乳腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中,均有明显的疗效,均有患者肿瘤缩小超过30%,甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。其中,来那替尼治疗HER2突变的乳腺癌,有效率为32%。 此外,多种形式的突变,均见到了客观有效的结果,比如HER2基因第310位点突变,第755位点突变,第777位点突变,第778到780位重复突变,第772位到775位重复突变,第869位点突变,第20号外显子插入突变等。下图总结在各种癌症中,不同类型的突变,所对应的有效率:   参考文献: [1]HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers.NATURE.2018

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基因检测、异病同治:难治性癌症的福音

基因检测、异病同治:难治性癌症的福音

  1月10日,JCO杂志公布了“篮子试验—MyPathway”的最新随访结果[1]。 20‍14年4月1日至2016年11月1日,35种不同的肿瘤类型、共251例患者进行了基因检测,并接受了相应的靶向治疗,其中230例患者纳入了本次疗效分析。 230例患者的中位年龄为62岁,其中男性51%,大部分患者既往接受过治疗,中位治疗周期为2.5个,病种类型以非小细胞肺癌(54例)和结肠癌居多(42例)。 检测发现HER2变异的患者151例(66%),BRAF突变的患者49例(21%),Hedgehog通路活化的患者21例(9%),EGFR突变的患者9例(4%)。151例HER2变异的患者中,114例为HER2扩增或过表达(其中12例同时检测到HER2突变),36例为HER2活化突变,另1例为RBMS-NRG1融合导致HER2通路活化。49例BRAF突变的患者,26例为BRAF V600E突变,其余23例为其他类型的BRAF活化突变。21例Hedgehog通路活化的患者,PTCH1突变的患者18例,SMO突变的患者3例。9例EGFR突变的患者未介绍具体突变类型。 中位随访时间为9.7个月‍,52例(23%)患者取得客观缓解,其中4例为完全缓解(CR),48例为部分缓解(PR);另外还有26例患者疗效评价为稳定(SD)。 26例BRAF V600E突变‍的患者,12例取得客观缓解(2例CR,10例PR),客观有效率为(ORR)46%;23例非BRAF V600E突变的患者中,仅1例取得了部分缓解(客观有效率为4%,变异类型为CUX1-BRAF融合),其他未见疗效的变异类型包括:K601E,G464V,G469A,G496A,N581S,G466V,G596R,G606E,L597Q,P731T,内含子9重排,内含子10重排,MACF1-和MASFL-BRAF融合。因此,后续的研究决定不再纳入非BRAF V600E突变的患者。 114例HER2扩增/过表达的患者,其中30例患者观察到客观缓解(2例完全缓解,28例部分缓解),客观有效率为26%;36例HER2突变患者,其中4例患者取得部分缓解,客观有效率为11%。 21例Hedgehog通路活化的患者,其中3例患者取得部分缓解,客观有效率为14.3%。 ‍ 9例EGFR突变的患者,其中1例取得部分缓解,客观有效率为11.1%。 从上面可以看到,BRAF V600E突变患者的客观缓解率最高。仔细分析可以发现,在BRAF V600E突变的队列中,最主要的肿瘤类型是非小细胞肺癌,共14例患者,其‍中6例患者取得客观缓解(1例完全缓解,5例部分缓解;客观有效率为43%),中位缓解时间达到5个月。在2017年,非小细胞肺癌NCCN指南第8版已经将达拉非尼+曲美替尼的方案作为BRAF V600E突变患者的一线治疗选择,维罗非尼或达拉非尼单药也可以作为备选。 另外,在HER2突变队列中,最主要的肿瘤类型也是非小细胞肺癌,共14例,其中13例是腺癌,1例是腺鳞癌,抗HER2治疗后,3例取得部分缓解(21%)。在HER扩增/过表达队列中,最主要的肿瘤类型为转移性结直肠癌,共37例,这些患者既往接受过中位4线治疗,然而经过抗HER2治疗后取得部分缓解的患者依然有14例(38%)。 3例取得部分缓解的Hedgehog通路活化患者,1例为原发灶不明,1例为皮肤鳞癌,1例为唾液腺癌,且均为PTCH-1突变的患者。9例EGFR突变的患者,仅1例尿道腺癌取得部分缓解。 所谓“篮子试验”是指根据特定的基因变异将肿瘤进行分类,不考虑原发肿瘤部位,进行针对性的靶向治疗,这和中医所说的“异病同治”有相似之处。 MyPathway是一个多中心的、含有多个队列的IIa期研究,研究主要评估四个靶点,并给予相应的靶向药物进行治疗,具体方案为:HER2(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗),BRAF(维罗非尼),Hedgehog(vismodegib,由Genentech生产,已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌)和EGFR(厄洛替尼)。 从本次公布的数据来看,所有4个靶向治疗方案均观察到有意义的疗效,覆盖了14种不同类型的肿瘤(结直肠癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,前列腺癌,膀胱癌,尿道癌,子宫癌,胆道癌,胰腺癌,唾液腺癌,甲状腺癌,喉癌,皮肤癌和原发灶不明癌),而且均超出了药物目前获批的适应症范围。MyPathway研究还将继续招募患者,后续的研究结果也会陆续公布。 ‍ 研究设计如下图: 需要注意的是,在本研究中,除了HER2表达和扩增采用免疫组化和FISH之外,其他靶点的检测均采用NGS(二代测序)。而且,本研究中有107例患者的分子变异是采用诊断时的肿瘤组织标本检测,其余123例患者是采用后续的活检标本进行分子检测。 “篮子试验”结果的公布,让更多的晚期肿瘤患者看到了靶向药治疗的希望,尤其是一些少见、治疗方法匮乏的小病种,可以尝试通过NGS,找到变异基因,进而找到合适的靶向药物进行治疗。   参考文献: [1]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, Hurwitz H, Spigel DR, Sweeney C, Burris H, Bose R, Yoo B, Stein A, Beattie M, Kurzrock R: Targeted […]

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