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篮子实验带来抗癌新“生机”:难治性肿瘤迎来新方案,患者生存期大幅提高

作者:小D|2020年08月27日| 浏览:3371

莎翁在他的文章中有这样一句话:期望常现,总在心灰意冷之时。

 

把它套用到肿瘤患者头上,真的是再恰当不过了。

 

罹患癌症固然不幸,但近几年来的肿瘤治疗手段不断革新,各类突破性的靶向药物,以及PD-1免疫治疗药物想必不需要我们再做赘述。

 

但是在治疗中,总有几位“不幸”的患者。他们正陷入“无药可用”的困境,他们有的是大癌种里的罕见突变,有的对标准治疗不敏感,有的出现了耐药,更有的连一个标准疗法都没有。

 

当所有可以使用的疗法都用尽了,还是控制不了肿瘤的进展,真的走到山穷水尽的路上了?

 

未必。

 

2020年8月8号,美国《临床肿瘤学杂志》JCO杂志发表了一篇BRAF V600E突变肿瘤患者的靶向药物临床试验结果,学术界取了个有趣的名字,叫做“篮子试验”

 


所谓的“篮子试验”,指的是找到患者所有存在的突变,把针对这个突变的靶向药物用于患者身上,而不去考虑这个药物针对的癌种。

举个例子,肺癌患者中约1%-2%的患者存在BRAF突变,这通常更多出现在恶性黑色素瘤患者身上,现有的绝大部分靶向药物都是用于恶性黑色素瘤患者使用的。

而“篮子试验”,正是测试这些用于恶性黑色素瘤的药物,能否同样对肺癌患者也有效。

这个试验共纳入了35例患者,有效分析了29例患者的治疗数据,其中,76%的患者至少接受过2线治疗,涉及1~7种疗法,即多数患者在临床上曾接受过多线治疗,且面临没有进一步治疗方案的窘境,临床上能使用的疗法他们都用了个遍,这种后线治疗是极具挑战性的。

面对这样的穷途末路,这群患者跨越了无数险滩之后,终于在BRAF/MEK抑制剂组合疗法中,寻得一片广阔的新天地。

试验结果显示:疾病控制率(DCR)高达75.9%,有效率(ORR)38%,中位(PFS)11.4个月,6个月PFS率为68.4%,中位OS为28.6个月,截止2019年8月,仍有6名患者继续接受治疗。


这项研究结果既让我们看到了这些BRAF突变阳性患者,后线治疗的希望,也让我们惊喜地发现,面对极罕见癌种,BRAF/MEK抑制剂一样也有很好的治疗效果。

该实验纳入的35例患者,涵盖16种不同癌种,其中大多癌种极罕见(脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤),连标准疗法都没有。即便如此,研究者依然在29例都是BRAF V600E突变的患者的治疗中,取得了鼓舞人心结果。

这29例患者均接受了一样的BRAF/MEK抑制剂“双靶向药”治疗,并进行了疗效和安全性评估。研究者观察到有7种不同类型肿瘤均对该疗法有反应,其中罕见癌种多形性黄体星形细胞瘤(PXA)患者达到PR,持续7.2个月,以及脑组织细胞肉瘤患者达到PR,并有20.9个月的无进展时间。

研究结果显示:


非常值得注意的是,4名基线扫描窗之外,有反应的患者被评估为UE。这4名患者中,有1例肺腺癌患者的病灶最大减少总和为81%,1例上皮样胶质瘤患者的病灶减少了59%。

这一刻,被“死亡判决”的患者真的看到了“生”在招手。

除此之外,从几个主要癌种来看:

○ 5例肺腺癌患者中,1例乳头状变体患者PR,PFS达到32.5个月,超过两年半的无进展时间;1例被列入UE,其病灶总和减少了81%,PFS为12.7个月;3例SD,PFS分别为15.6个月、6.6个月和3.6个月。这样的成绩,对于BRAF突变的肺腺癌患者而言,无疑是非常令人振奋的。

○ 5例低度浆液性卵巢癌(LGSOC)患者中,4例PR,1例SD。其中3例PR患者PFS均超过一年以上(数据截止前,PFS已分别达到24.4个月,25.1个月和13.8个月)。而第4例患者也有10.7个月的无进展时间。尽管LGSOC在卵巢癌中的占比不高,但它具有更高的耐药率,BRAF/MEK抑制剂能获得如此有效的治疗是非常难得的。

○ 4例胆管癌患者中,3例患者PR(PFS为12.8、9.1和29.4个月)




不得不说,研究中的BRAF/MEK抑制剂,在这项难度极高的挑战中,收获了极其惊人的成果。

过去,针对癌症患者的治疗,大都是根据癌种,针对肿瘤本身的组织分型、分期来给出针对性治疗方案的。

但这次面对罕见癌种和多线治疗后进展患者的尝试,让我们看到“篮子试验”对肿瘤治疗的意义,也让我们看到了BRAF/MEK抑制剂组合治疗BRAF突变患者的广阔前景。

其实BRAF这个突变基因,人们很早就开始认识它,但之前的临床研究一直没有很好的突破。市场面上已有BRAF靶向药,但单药使用的治疗效果只是可圈可点。

拿肺癌来说,通常基因检测的位点是EGRF、ALK、ROS1等,因为这几个突变位点对应靶向药的治疗效果显著,而其他突变位点的检测价值,就显得非常有限了。

对于肺癌患者而言,BRAF突变就曾经是这样一个价值有限的少数“非主流”派。但随着BRAF靶向药达拉非尼(dabrafenib)和MEK靶向药曲美替尼(trametinib)组合的临床试验成功,这个双靶向药组合被FDA批准用于BRAF突变肺癌患者的治疗。

临床结果显示:双靶向药组合对BRAF V600E突变的晚期肺癌患者有高达79%的控制率,有4%的患者肿瘤几乎完全消失!患者的PFS和OS都显著延长。



如果说一个癌种里BRAF突变患者是少数,那么,在所有癌种里(包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤等等),BRAF突变患者就是一个不少数的群体。因此,这种新型的治疗癌症的“解题思路”是非常值得一试的。

科学家们也很快地利用了这种“异病同治”原理来开展研究。

2015年7月12日,美国推出了一项全国性的精准医学研究:国家癌症研究所-分子分析决定治疗选择(NCI-MATCH)计划。该研究结合中心基因组学检测,通过分析患者肿瘤中的基因突变,来指导难治性肿瘤患者接受不同分子靶向治疗。

本文的研究,正是NCI-MATCH计划中的一部分,最终这29例BRAF突变患者,非常幸运的从达拉替尼和曲美替尼的双靶向疗法中获益。

事实上,达拉替尼和曲美替尼这一双靶向组合,目前已经在BRAF突变常见的黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌中,得到疗效验证(目前,FDA批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E和BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌和BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌等适应症)这一组合被FDA授予了BRAF突变甲状腺癌孤儿药称号,这也是临床上第一个BRAF和MEK抑制剂组合。

如今,我们再次从其他BRAF突变癌种中看到了这一组合的疗效。对于BRAF/MEK抑制剂能否像NTRK基因融合一样,成为不限癌种的抗癌药,我们对此充满期待。

另外,BRAF/MEK抑制剂的相关研究,大多数是欧美人群的数据,亚洲人群的结果还需要更多的研究结果的实践循证。同时,使用BRAF突变靶向药无效的患者又该作何选择,科学家和临床工作者,还在不懈的努力中。



参考文献:
[1]. Salama A K S, Li S, Macrae E R, et al. Dabrafenib and Trametinib in PatientsWith Tumors With BRAFV600E Mutations: Results of the NCI-MATCH Trial SubprotocolH[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 20.00762.
[2]. Planchard D, Besse B, Groen H J M, et al. Dabrafenib plus trametinib inpatients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small celllung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology,2016, 17(7): 984-993.
[3]. McNeil C. NCI-MATCH launch highlights new trial design in precision-medicineera[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2015, 107(7).
[4]. Odogwu L, Mathieu L, Blumenthal G, et al. FDA approval summary: dabrafenib andtrametinib for the treatment of metastatic non‐small cell lung cancersharboring BRAF V600E mutations[J]. The oncologist, 2018, 23(6): 740.
[5]. FDAApproves Dabrafenib plus Trametinib for Anaplastic Thyroid Cancer with BRAFV600E Mutation. May 4, 2018.
[6]. FDA Approves Trametinib and Dabrafenibfor Use in Combination for the Treatment of Melanoma. November 20, 2015.

封面图来源:摄图网

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