维生素D

92.2%，看到这个比例时小编惊呆了，我国的癌症患者维生素D缺乏竟然如此严重！要知道，维生素D是一种具有抗肿瘤发生和发展的重要营养素。 这个数据来源于2017-2019年两年间山东省肿瘤医院就诊的癌症患者血清25（OH）D水平的统计分析[1]。 研究中纳入了2487例癌症患者，涵盖乳腺癌、肺癌、食管-胃癌、结直肠癌及其他类型的恶性肿瘤。结果显示，血清25（OH）D浓度平均值为12.7ng/mL，且2293例患者25（OH）D水平低于20ng/mL，占比92.2%。 研究还显示，维生素D缺乏与性别差异并不大，与就诊时长的差异也没有明显关系；而是与不同年龄段有关，年龄越大，维生素D缺乏的情况越严重；另外，与夏季相比，秋冬季节患者的血清25（OH）D浓度更低。 其实，维生素D缺乏在中国人当中普遍存在，在癌症幸存者中维生素D缺乏也达到了70%以上，只是长期以来对此关注度较低而忽略了这种营养素对人体的重要性。 维生素D简介 维生素D是一种类固醇激素，主要来源于皮肤暴露在阳光下的内源性合成。天然维生素D进入身体后，在肝脏内羟基化形成25-羟基维生素D[25（OH）D]。维生素D调控较为广泛的人体靶标基因，因此维生素D在各种病理过程中都发挥了重要作用，除调节钙、磷体内的代谢平衡和骨代谢外，还与自身免疫性疾病、代谢综合征、心血管疾病、癌症发生发展有关。 维生素D在抗肿瘤发生发展中的作用 大约80年前，人们首次发现阳光照射与北美癌症发生率和死亡率呈负相关，至此才提出了维生素D具有抗癌功效的假说。随着越来越多的流行病学和临床研究观察到维生素D在癌症预防和治疗中的有益作用，人们对此更加重视，并进一步探索其内在机制[2]。 维生素D在肿瘤启动阶段通过抗炎、抗氧化以及DNA损伤修复发挥抗肿瘤作用； 即使在肿瘤起始阶段已经发生基因突变的细胞中，维生素D仍然可通过抑制细胞增殖、诱导细胞分化和细胞死亡阻断肿瘤的发展。 维生素D该如何补充？ 虽然大多数肿瘤患者和幸存者都存在维生素D缺乏的问题，但是盲目补充并不是明智之举，而是需要“知己知彼”。 首先，我们应了解自身维生素D当前的水平，一般通过血清25（OH）D浓度来衡量，查看维生素D缺乏情况，才能有目的地进行补充。 其次，了解补充维生素D的方法，主要包括两种：食物摄取和营养补充剂。 如果自身维生素D缺乏不严重，可通过食补和增加户外运动来改善。富含维生素D的食物主要有三文鱼、沙丁鱼等深海鱼类，另外，动物肝脏、蛋黄、牛奶、豆制品中也含有较高的维生素D，麦片、坚果也是维生素D获取的来源之一。 对于多数肿瘤患者而言，仅通过食物补充维生素D远远不足，还需增加维生素D补充剂。建议患者们在医生建议下，根据个人情况来选择最适合的营养素补充剂。 补充维生素D与补钙有什么不同？ 维生素D和钙是完全不同但又相辅相成的两种营养素。人体维生素D和钙的摄入都正常的情况下，维生素D会促进钙沉积到骨骼上，促进骨骼发育；而缺钙时，维生素D也能通过甲状旁腺激素的调解，在一定程度上提高血钙浓度，保证正常的生理活动。 市面上的钙剂和维生素D补充剂有单独销售的，也有以富含维生素D的钙片形式销售的，所以大家在购买时一定要注意区分，根据自己的需求来选择。 参考文献 [1]李芷君,时静,王增亮,陈海生,刘玉国.癌症患者维生素D营养状况分析[J].中国肺癌杂志,2021,24(05):345-350. [2]王佳佳,龙波.维生素D在抗肿瘤发生发展中的作用[J].保健医学研究与实践,2021,18(02):94-98.

近年来，维生素D逐渐成了研究热点。一些新兴证据提示，维生素D对癌症、尤其是消化系统肿瘤的防治有潜在作用。 近期，哈佛大学公共卫生学院学者领衔、丹娜-法伯癌症研究所、耶鲁癌症中心等机构学者合作参与、发表在《胃肠病学》（Gastroenterology）的研究探讨了维生素D与早发性结直肠癌（Early-Onset Colorectal Cancer）发生风险的关系。研究发现：维生素D摄入量较高（主要来源于食物，如牛奶、鱼类、鸡蛋等）与早发性结直肠癌和结直肠癌前病变的风险降低相关。 截图来源：Gastroenterology 流行病学数据显示，虽然结直肠癌的总体发病率在下降，但是年轻人的发病人数却在增加。先前有证据提示，维生素D的摄入量与结直肠癌的死亡风险之间存在关联。丹娜-法伯癌症研究所新闻稿提到，这项研究是“首次观察到摄入维生素D与早发性结直肠癌风险下降有关”。 研究纳入了94205名年龄在25~42岁的女性。研究者每两年对受试者进行一次统计，通过问卷调查记录她们平时的饮食、生活方式、以及医疗和其他健康相关信息，以统计维生素D的总摄入量。并在后续问卷调查中记录受试者是否进行了结肠镜检查或乙状结肠镜检查。主要终点是受试者在50岁之前诊断出早发性结直肠癌或结直肠癌前病变的风险。 研究发现，在1991年至2015年期间，共发生了111例早发性结直肠癌和3317例结直肠息肉。进一步分析表明，与每天摄入维生素D＜300 IU相比，每天摄入维生素D≥450 IU与结直肠癌的患病风险降低51%相关（HR=0.49，P=0.01），维生素D每增加400 IU/天，结直肠癌的患病风险降低54%（HR=0.46）。每天400~450 IU的维生素D，大约相当于吃100g三文鱼、300g沙丁鱼、750g酸奶。 若每天摄入相同含量的维生素D（400 IU），从饮食中摄入的维生素D比补充剂与疾病风险降低的相关性更强：前者与结直肠癌的患病风险降低66%（HR=0.34）有关，后者与结直肠癌的患病风险降低23%（HR=0.77）有关。 在结直肠癌前病变中，也发现了相似的关系。维生素D每增加400 IU/天，结直肠腺瘤风险降低24%（HR=0.76），锯齿状息肉风险降低15%（HR 0.85）。 有趣的是，研究人员并未发现维生素D的总摄入量与50岁后诊断出的结直肠癌风险之间存在显著关联。研究者表示，有必要对更大样本进行进一步研究以确定维生素D是否能降低早发性结直肠癌发生风险。 “我们的结果进一步支持维生素D可能对年轻人的健康和预防结直肠癌很重要。” 研究资深作者，丹娜-法伯癌症研究所Kimmie Ng博士表示。 维生素D与结直肠癌的关联，此前也有多项研究登上顶级期刊。不过，这些发现也不完全一致。 发表在《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open的VITAL研究二次分析，超过2.5万名≥50岁人群的试验数据显示，服用维生素D与发生晚期（转移性或致死性）癌症总体风险降低17%有关，而且体重正常（BMI＜25）人群获益更明显。 2019年发表在《美国医学会杂志》（JAMA）的两项研究则探讨了维生素D在结直肠癌治疗中的作用。 在SUNSHINE研究中，139名晚期或转移性结直肠癌患者的数据显示，相较于补充标准剂量（400 IU/天）维生素D，高剂量维生素D（4000 IU/天）将结直肠癌进展风险显著降低36%，两组中位无进展生存期（PFS）分别为13.0个月和11.0个月。 在AMATERASU研究中，417名1-3期消化道癌症患者（结直肠癌占48%）数据显示，患者在肿瘤切除术后，接受2000 IU/天维生素D口服胶囊的患者5年无复发生存率为略高于安慰剂组（77% vs 69%），维生素D组复发和死亡风险降低24%，但未达到统计学差异。 在当时JAMA同期刊发的社论中，专家们认为整体而言，高剂量维生素D在研究中初步显示出的抗肿瘤作用，尤其是在胃肠道肿瘤中的效果值得进一步研究。 图片来源：123RF 无论是对于不同年龄段人群的结直肠癌预防，还是维生素D在治疗中的潜力，期待更多研究证据的积累来揭示维生素D在结直肠癌发生发展中的作用。   参考资料 [1] Kim, H., et al., (2021). Total vitamin D intake and risks of early-onset colorectal cancer and precursors. Gastroenterology, DOI: 10.1053/j.gastro.2021.07.002 [2] […]

强健的骨骼是高质量生活的基础。为了促进孩子的生长发育、预防爸妈发生骨质疏松症或骨折，通常我们会建议老人和孩子摄入充足的钙和维生素D。 但是，使骨骼更强健只需要补充钙和维生素D吗？只有父母和孩子才需要重视骨骼的健康状态吗？ 图片来源：123RF 强健骨骼需要的不仅仅是钙 近期，发表在《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》杂志的一篇综述讨论了营养素、食物和饮食模式在维持骨骼健康中的作用。除了人们熟知的钙和维生素D，研究者还总结了镁、磷、蛋白质和维生素K等营养素对骨骼健康的影响。研究中指出： 1 钙 钙能增强骨硬度，而钙的摄入量低可能会增加骨重建而损害骨健康。在儿童和青少年中，与对照组相比，补充钙或乳制品的人群可增加骨矿物质获得率，对全身骨矿物质含量和上肢骨密度有积极影响。 中国成人钙的推荐膳食摄入量为: 18~49岁800微克/天，50~64岁1000微克/天。富含钙的食物有乳制品、绿叶菜、豆腐、坚果和鸡蛋等。  2 磷和镁 研究发现，髋部骨密度与镁摄入量呈中度正相关。中国成人（18~64岁）推荐摄入量为330毫克/天。镁的主要膳食来源是坚果、绿叶蔬菜和乳制品。 软骨和类骨质组织的矿化需要足够的磷。中国成人（18~64岁）磷的推荐摄入量为720毫克/天。通常均衡膳食不会导致磷缺乏。在含蛋白质的食物如乳制品、肉类、谷物、豆类、扁豆和坚果中，磷的含量很高。 3 蛋白质 蛋白质的摄入会影响胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的产生，从而促进骨骼肌、软骨和骨细胞的生长；调节肾脏对磷酸盐的重吸收，并通过刺激肾脏合成维生素D3，来刺激肠道对钙和磷酸盐的主动摄取。 蛋白质的摄入量在很大程度上与儿童和青少年时期的生长需求有关。研究发现，对近期髋部骨折的患者补充维生素D和钙，并每日补充蛋白质20克、为期6个月治疗后发现，受试者1年时股骨近端骨密度有所改善，并缩短了患者的住院时间。 目前，中国成人（18~64岁）蛋白质的推荐摄入量为：男性65克/天，女性55克/天。论文中建议老年人蛋白质的推荐摄入量为1.0–1.2克/千克体重。 图片来源：123RF 4 维生素D 研究发现，维生素D可增加肠道对钙和磷酸盐的吸收，钙和维生素D补充剂可降低继发性甲状旁腺功能亢进并降低髋部骨折的风险，尤其是生活在养老院的老年患者。 论文中指出，补充钙和维生素D可能会降低老年人的骨折风险和跌倒的发生率。对于钙和维生素D摄入不足/风险较高的人、以及正在接受骨质疏松药物治疗的患者，建议补充。 中国18~64岁成人维生素D的推荐摄入量为10微克/天。维生素D的膳食来源占一小部分，主要包括蛋、肉和营养强化食品，维生素D的主要来源是在阳光紫外线的照射下在皮肤中合成。但大多数人由于日晒不够，推荐摄入膳食补充剂。 5 维生素K和维生素C 有研究发现，低维生素K摄入量与髋部骨折风险升高相关。但也有研究结果显示，补充维生素K对绝经后或骨质疏松患者的骨密度几乎没有影响。 综述中指出，维生素C能够通过其抗氧化作用抑制破骨细胞活性、增强成骨细胞和1型胶原蛋白的合成。研究发现，严重的维生素C缺乏（坏血病）伴有骨丢失和脆性骨折；摄入含维生素C食物最多的个体发生髋部骨折的风险降低34%。 维生素K多见于绿叶菜中，如菠菜、甘蓝、生菜等，维生素C常见于橙子、草莓、奇异果、甜椒、西兰花等食物中。 总体而言，改变饮食、增加特定营养素的摄入，对骨骼的生长发育及健康状态有实质性影响。但并不是只有老人和孩子需要重视骨骼健康，年轻人也是补充营养素的重要人群。 图片来源：123RF 强健骨骼，补对时机很重要 如下图所示，从出生到成年期不同年龄和性别获得的骨矿物质数量遵循一定的规律。 ▲ 青少年时期骨矿物质迅速增加，30岁左右达到骨峰值。图片来源：参考资料[1]   从胎儿生长期开始，我们的骨骼便在不断生长，通常在20岁左右结束，在此期间骨骼扩张和延长直至骨骺融合。在整个儿童期，骨量的获得相对缓慢；随着青春期的开始和青少年身高的突增，骨矿物质迅速增加，身材达到了成人的90%，但仅占成人骨量的57%。这个过程，相当于在扩建“骨银行”。 大约从20岁开始，一些骨骼的特征，如骨头的尺寸和厚度会在骨骺融合后持续增加。身高迅速增加后，骨量获得的速度也逐渐增加，在骨量增加高峰后4年，达到了95%的成人骨量。此阶段骨的结构（大小和形状）和组成（软骨、皮质骨和松质骨的数量）也会发生变化，从而影响骨强度，这一系列的变化等可能持续到30岁左右。这个过程，相当于在 “骨银行”中存钱。 30岁后，我们的骨量开始走下坡路。这个过程，相当于在 “骨银行”中取钱，因此，骨峰值越高、峰值的年龄越晚，日后可供人体从“骨银行”中取出来消耗的骨量就越多，越不容易出现骨质疏松症等骨骼相关疾病。因此，我们可以在30岁之前，往“骨银行”中多存些钱。 一项由中国医学科学院北京协和医院与中国疾病预防控制中心领衔的研究发现，在≥40岁的人群中，女性骨质疏松症的患病率为20.6%；而男性为5.0%。所以，并不是只有老人和小孩才需要重视骨骼健康，每个年龄阶段都应该重视，尤其是30岁之前。 但其实，研究发现饮食和生活方式只影响了成人骨峰值的20%~40%。也就是说，骨峰值/骨骼的健康状态还和其它因素有关。 图片来源：123RF 影响骨骼健康的因素还有哪些? 遗传因素：估计 60%~80% 的骨量差异和骨质疏松症的患病风险和遗传因素有关。患有骨质疏松症的患者，其一级亲属（女儿/儿子）的平均骨密度较低。 性别和种族差异：不同国家的人，可能会因为体型差异影响其骨矿物质含量。通常男性的骨矿物质含量和平均骨密度高于女性。 综上，除了不可改变的因素外，我们可以通过调整饮食促进骨骼健康。建议均衡饮食，摄入充足的蔬菜、水果、乳制品、和肉类，补充充足的钙、维生素D和蛋白质等营养素。此外，还有研究发现，饮用可乐或碳酸饮料与儿童或年轻人的骨骼健康状态呈负相关，建议少喝/不喝碳酸饮料。

【世界首例！CRISPR基因编辑在活体动物上成功治疗癌症，且永久有效】   2020年11月18日，以色列特拉维夫大学的研究人员在Science子刊 Science Advances杂志上发表了关于CRISPR基因编辑技术治疗癌症的相关论文。基因编辑技术从诞生以来一直都是医学界关注的焦点，前不久四川华西医院的卢轴教授也牵头开展了基因编辑技术用于癌症治疗的临床研究。   在此次以色列研究人员发布的临床研究中，研究人员开发了一种新的基于脂质纳米颗粒（LNP）的CIRSPR递送系统——CRISPR-LNP，并在两种侵袭性和不可治愈的癌症类型——胶质母细胞瘤和卵巢癌中表现出良好的治疗效果。   研究人员表示：这是世界上第一个证明CRISPR基因组编辑系统可以在活体动物身上有效治疗癌症的研究，必须强调的是，这不是化疗，没有副作用，并且用这种方法治疗的癌细胞将永远不会再活跃起来。Cas9的分子剪刀切断癌细胞的DNA，从而去除它，永久阻止癌细胞复制。   【维生素D或可降低癌症杀伤力！临床研究显示，补充维生素D与诊断为晚期癌症风险降低38%相关】   日常生活中，我们经常能接触到各种营养素补充剂：维生素C、维生素D、维生素E、各种微量元素补剂以及白藜芦醇、辅酶Q10等一系列补剂。特别是作为癌症患者，更是容易被家人或是医生要求服用这些营养素补剂。到底哪些是有效的呢？   近期，著名医学期刊JAMA Network Open发表了一项临床研究，这项参与者超过2万的临床试验结果显示，每日补充2000IU维生素D，虽然无法降低癌症的总体发病率，但可以降低癌症发展为晚期的风险，总体风险降低达到17%。   特别是针对BMI<25的正常体重人群，风险降低可达38%。从这个回顾性研究来看，补充维生素D至少是有意义的。   【2020 ESMO抗癌药物皮肤毒性预防和管理指南发布】   近日，Annalsof Oncololgy杂志发表了ESMO临床实践指南，其中针对抗癌药物皮肤毒性反应，指南提出了管理和预防的临床处理建议。   皮肤毒性反应的内容涉及到痤疮样皮疹、手足综合征、脱发、皮肤瘙痒、甲沟炎、甲床剥离症等主要药物皮肤毒性反应。   论文截图   指南提出，针对痤疮样皮疹，建议患者避免过度阳光的直射，减少使用热水洗手等行为，避免使用刺激性皮肤擦剂等药物。   针对手足综合征，指南建议避免进行长途跋涉，增强对病患处皮肤的保护，避免无保护措施进行负重的运动等。   指南最后指出，皮肤毒性反应在抗癌药物的不良反应中很常见，而且其发生频率及严重程度与患者接受抗癌治疗的临床获益关系密切。因此，降低此类不良事件的发生率对维持药物的治疗剂量和保障患者的生活质量至关重要。 【靶向治疗奇葩副作用：患者的睫毛变长了！】   可能很多患者，甚至是医生都不知道：毛发生长异常是非小细胞患者服用EGFR靶向药物后发生率相对较低的毒性反应，与传统化疗药引起的脱发相反，EGFR靶向药物可引起毛发过度生长，具体表现为睫毛粗长症或多毛症。   千万不要认为睫毛变长对爱美的患者来说是个好消息，睫毛粗长症除了可能影响患者的外观和加重疾病带来的心理负担，也可以刺激角膜而导致结膜炎、感染或角膜糜烂、溃疡。   有研究提示，睫毛粗长症可能预示着EGFR靶向药物的用药者的无进展生存期较短（3-7个月），并且患者在睫毛粗长症发病1-3个月后可能出现疾病进展。 【美国国家综合癌症网络（NCCN）最新非小细胞肺癌的临床实践指南来了，多类型靶向、免疫治疗指南得到更新】   11月25日，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网发布了2021年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南。   在新版指南上，更新了许多肺癌新治疗理念，涉及到靶向、免疫等相关治疗都有了最新进展。咚咚肿瘤科近期将对该指南的更新进行解读。  

维D水平低可要注意了！

最新发现：维生素D水平高的人，癌症风险显著降低。

目前，国内越来越多的病友开始使用免疫治疗：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市，越来越多的适应症获批。 好处自然很明显，不少病友获得了持久疗效和长期生存。 不过，是药三分毒，这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强，免疫细胞错误地攻击正常细胞，导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。 总体来说，免疫性炎症的发生率较低，而且大多属于轻微级别。 ○ PD-1抗体单药使用，免疫性炎症发生率最低； ○ CTLA-4抗体单药使用，免疫性炎症发生率居中； ○ 双免疫治疗（PD-1联合CTLA-4抗体），免疫性炎症发生率最高。 一般而言，轻度的免疫性炎症，通过停药、口服或者外用激素处理即可控制；中重度的免疫性炎症，需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制；3-4级严重的免疫性炎症一旦发生，一般建议永久停药，这类病人一旦再次使用，发生严重的免疫性炎症的概率，据报道可以高达50%以上。 免疫性炎症中，肠炎是常见的一种，主要表现为抗生素治疗无效的腹泻，并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。 除了治疗免疫性炎症外，如何预防更是大家关注的焦点。近期，一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。 哈佛大学的OsamaE. Rahma教授，首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料： ○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查，其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎，总体发生率为17.4%； ○ 这37位免疫性肠炎患者中，8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的，3-4级是中重度的； ○ 这38次免疫性肠炎事件中，32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗，只有6次是接受了PD-1抗体治疗。 接下来，Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。 经过初步分析，他们发现：年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。 经过进一步多因素分析以后，结果令人震惊，其他因素似乎与肠炎发生都没有关系，而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率： 同步接受维生素D的患者，发生免疫性肠炎的概率是16.2%；而不接受维生素D的患者，发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用，使免疫性肠炎的发生率下降了65%。 当然，上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院，收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料： ○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查，有49人最终确认为发生了免疫性肠炎，发生率接近30%； ○ 同步使用维生素D，可以让免疫性肠炎发生率下降54%。 不少病友肯定要问了，维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着，怎么会有这样神奇的功能？ 事实上，近年来大量研究显示，维生素D是一个重要的免疫调节分子，可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能，激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。 此外，维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中，已经有不少证据显示，维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。 参考文献： [1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966 [2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher […]