肝外胆管癌

胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，在中国，胆管癌的发生率明显低于肝细胞肝癌。 首先，大家需要弄明白一个很容易混淆的概念：原发性肝癌主要包括肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、 肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（Combined hepatocellular- cholangiocarcinoma, cHCC-CCA）三种不同病理学类型，三者的治疗方法以及预后并不一致，其中 HCC 最常见，占 75%～85%（由乙肝和丙肝导致的肝硬化，后续引起的肝癌基本都属于肝细胞肝癌，但并不绝对）、ICC 占 10%～15%。（患者和医生沟通时如果告知肝癌，一定尽量告知具体的病理类型。另外，当发现肝脏占位，但没有活检证实何种肝癌时，通常不能一律就判断为肝细胞肝癌，因为有小的可能性弄错。）   肝内胆管癌的预后数据 资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的肝内胆管癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期肝内胆管癌的5年生存率24%。 中期肝内胆管癌的5年生存率9%。 晚期肝内胆管癌的5年生存率2%。 在美国，所有肝内胆管癌整体的5年生存率为9%，预后确实是非常的差，90%以上的肝内胆管癌会在诊断后5年内死亡。因此，还是需要争取早发现早治疗，追求治愈机会。   肝外胆管癌的预后数据 肝外胆管癌是指左右肝管、肝总管、胰腺上胆总管的原发恶性肿瘤。还可以按照位置分为肝门部胆管癌（手术难度通常非常高）和远端胆管癌。 肝门胆管癌是指起源于肝总管、左右一级肝管汇合部的肝外上段胆管恶性肿瘤；远端胆管癌是指原发肿瘤起源于胆总管中下段的胆管恶性肿瘤。 资料同样来自美国的SEER数据库资料，2011年至2017年的纳入的肝外胆管癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期肝外胆管癌的5年生存率17%。 中期肝外胆管癌的5年生存率16%。 晚期肝外胆管癌的5年生存率2%。 在美国，所有肝外胆管癌整体的5年生存率为10%，预后也同样是非常的差，90%的肝外胆管癌会在诊断后5年内死亡。   一些小知识和建议 1. 胆管从肝内延续到肝外，最后汇入十二指肠。发生在肝内的胆管癌称为肝内胆管癌，发生在肝外的称为肝外胆管癌， 2. 肝内胆管癌和肝外胆管癌、胆囊癌的危险因素基本一致：年龄大、吸烟、饮酒、家族史、患有原发性硬化性胆管炎、肝硬化、胆管结石、乙肝和丙肝等疾病。 3. 胆管癌最常见的症状：皮肤和眼睛黄染（黄疸）、食欲下降、体重下降、疲乏、发热。

胆管癌（cholangiocarcinoma）是恶性程度和致死率最高的肿瘤之一，可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类，其中肝内胆管癌（ICC）发病率最高，约占肝脏恶性肿瘤的15%~20%。大部分ICC病人初次就诊时便伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。 胆管癌的治疗方法十分有限，传统化疗方案对患者收效甚微。近年来，靶向治疗药物的出现为患者带来了福音。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）已被发现与胆管癌发生发展密切相关，有望成为重要的治疗靶点。本文对近期几种热门的新型胆管癌靶向药物的进展进行盘点。 01 Ivosidenib 公司：法国施维雅公司 状态：FDA批准，美国上市 Ivosidenib（IVO，AG-120）是法国施维雅公司研发的一款口服靶向IDH1突变的药物。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。III期临床研究结果显示，与安慰剂相比IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%[1]。 Ivosidenib曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。2021年8月26日，FDA批准了Ivosidenib（Tibsovo，IVO，AG-120）的适应证，用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者，标志着其成为了该适应证的首款全身性治疗方案。 02  Infigratinib 公司：美国BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发 状态：FDA批准，美国上市 Infigratinib（Truseltiq）是BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发的一种创新型口服成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors，FGFR）FGFR1-3选择性强效抑制剂。研究结果显示，Infigratinib对于胆管癌患者的客观缓解率ORR为23.1%（95%CI：16，32），包括1例完全缓解（CR）和24例部分缓解（PR）；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达84.3%，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月[2]。 2021年5月，FDA批准Infigratinib用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。 03 Pemigatinib 公司：美国Incyte与信达生物公司联合研发 状态：FDA批准，美国及日本上市 Pemigatinib（Pemazyre）是由Incyte与信达生物共同开发的一种强效选择性口服FGFR1-3抑制剂。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了Pemazyre的临床试验FIGHT-202新生存期数据。研究结果显示：存在FGFR2基因融合突变或重排突变的胆管癌患者，使用Pemazyre病灶缩小超过30%，中位无进展生存期（mPFS）为7个月;中位总生存期为17.5个月，与二线化疗的总生存期仅6个月相比，延长近三倍；缓解率为37%（二线化疗的缓解率不足10%）[3]。 2020年4月，Pemigatinib率先获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2021年3月日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemigatinib用于治疗胆管癌。 04 Gunagratinib 公司：中国诺诚健华公司 状态：Ⅰ/Ⅱa期临床试验 Gunagratinib（ICP-192）是诺诚健华公司研发的一种新型泛FGFR抑制剂，可通过共价结合，有效地选择性抑制FGFR活性。临床研究纳入了30例实体瘤患者接受ICP-192治疗。结果显示，12例FGF/FGFR基因突变患者中，ORR为33.3%，其中1例（8.3%）CR，3例（25%）PR，DCR为91.7%。在晚期实体瘤患者中，ICP-192安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性。随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应[3]。 2021年6月18日，FDA宣布授予Gunagratinib（ICP-192）孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。 05 Entrectinib 公司：瑞士罗氏公司 状态：FDA批准，美国及日本上市 Entrectinib（Rozlytrek）是一款针对神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）等的泛靶点药物。在Entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。结果显示，Entrectinib治疗这部分实体瘤患者的缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解;中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月[4]。 2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。同年8月，美国FDA批准Entrectinib上市，治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者（包括胆管癌患者）。 结语： 胆管癌等恶性实体瘤的靶向治疗新时代已经来临，新型靶向治疗药物和免疫治疗药物不断涌现，改善了癌症患者生存期。然而，胆管癌的患者可选择的可靠治疗方案仍极其有限。目前，多项涉及新型胆管癌靶向治疗药物的临床研究正在推进过程中。可以预见的是，这些结果的公布将会推动胆管癌治疗领域的发展，为肿瘤患者提供多样化的治疗选择。 参考文献： [1]Ivosidenib in IDH1-mutant,chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma(ClarIDHy):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):796-807. [2]Infigratinib(BGJ398)in previously treated patients with advanced or metastatic […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 新药：“不限癌种”！替雷利珠单抗新适应证上市申请拟纳入优先审评 新药：优先审评！突破性CCR4抗体新药有望加速在中国获批 Cancer Discovery：基因筛选确定了驱动肝外胆管癌的背景特异性PI3K/p27Kip1信号通路 BLOOD CANCER J：利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤患者前10年的立即治疗模式 01 新药：“不限癌种”！替雷利珠单抗新适应证上市申请拟纳入优先审评 7月19日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站信息显示，百济神州PD-1抗体替雷利珠单抗上市申请拟纳入优先审评，理由是按优先审评范围“（五）符合附条件批准的药品”纳入优先审评审批程序。替雷利珠单抗申请上市的适应证是“用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤”。据介绍，这是替雷利珠单抗的第七项适应证上市申请，其中有五项已经在中国获批。   CDE官网截图 02 新药：优先审评！突破性CCR4抗体新药有望加速在中国获批 NMPA CDE公示，协和麒麟的莫格利珠单抗注射液上市申请已被纳入拟优先审评，拟开发用于治疗两类常见的皮肤T细胞淋巴瘤。公开资料显示，莫格利珠单抗（mogamulizumab，KW-0761）是一款靶向CCR4的抗体，曾获FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格，并已在美国获批上市。   CDE官网截图 03 Cancer Discovery：基因筛选确定了驱动肝外胆管癌的背景特异性PI3K/p27Kip1信号 日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究提供了PI3K信号转导、组织特异性肿瘤抑制障碍和肝外胆管癌（ECC）发病机制之间的关联，并提出了一种新的ECC遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。 文章发表截图   胆道癌是人类致死率最高的恶性肿瘤之一，其发病率增加且预后极差或与对疾病分子基础知识的缺乏有关。   研究人员发现Pdx1阳性的肝外胆管上皮极易被活化的Pik3caH1047R转化，但对致癌基因KrasG12D无效。   通过使用全基因组转座子筛选和遗传功能缺失实验，研究者发现了驱动ECC的遗传相互作用，并表明PI3K信号输出强度和肿瘤抑制因子p27Kip1的抑制作用是肿瘤形成的背景特异性的决定因素。与胰腺形成对比，其中致癌基因Kras与Trp53的缺失是关键的癌症驱动因素。值得注意的是，p27Kip1失活可促进致癌基因KrasG12D驱动ECC进展。 04 BLOOD CANCER J：利妥昔单抗时代，滤泡性淋巴瘤患者前10年的起始治疗模式 日前，Blood Cancer Journal在线发表了一项研究，探讨了利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤患者前10年的起始治疗模式。   文章发表截图   与“观察等待”（W/W）策略相比，无症状、低肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤（FL）患者的起始治疗未显示总生存期（OS）获益。研究人员统计了在特定时间点起始治疗的发生率，并评估了其与治疗标准（如GELF、BNLI、GITMO）的相关性。   2002年至2015年，研究人员从爱荷华大学/妙佑诊所淋巴瘤SPORE的分子流行病学资源数据库（MER）中确定了采用W/W策略管理401例FL患者。在中位随访8年时，256例（64%）开始治疗。对于接受W/W策略治疗5年的患者，未来5年内开始治疗的可能性为12%，而确诊为滤泡性淋巴瘤时为43%，与疾病转化率存在差异。 确诊时符合任何现行治疗标准的患者在前5年内的治疗开始率（44% vs. 42%）或10年时的淋巴瘤相关死亡率（6% vs. 7%）并未增加。识别早期与晚期或无进展患者的生物学差异是了解W/W患者结局的关键步骤。     参考文献： [1]https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=1237e015e1ed4825bb68ea876ac83310&from=wechat [2] https://mp.weixin.qq.com/s/o6qFJYfUqv6mDfAH7_y60g [3] Falcomata, C., […]