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胆管癌新药盘点:靶向药物新时代

|2021年12月09日| 浏览:2637
胆管癌(cholangiocarcinoma)是恶性程度和致死率最高的肿瘤之一,可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类,其中肝内胆管癌(ICC)发病率最高,约占肝脏恶性肿瘤的15%~20%。大部分ICC病人初次就诊时便伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。
胆管癌的治疗方法十分有限,传统化疗方案对患者收效甚微。近年来,靶向治疗药物的出现为患者带来了福音。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)已被发现与胆管癌发生发展密切相关,有望成为重要的治疗靶点。本文对近期几种热门的新型胆管癌靶向药物的进展进行盘点。

01

Ivosidenib
公司:法国施维雅公司
状态:FDA批准,美国上市
Ivosidenib(IVO,AG-120)是法国施维雅公司研发的一款口服靶向IDH1突变的药物。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1,在胆管癌中的检出率约为10%~15%,更常见于肝内胆管癌患者。III期临床研究结果显示,与安慰剂相比IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%[1]

Ivosidenib曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。2021年8月26日,FDA批准了Ivosidenib(Tibsovo,IVO,AG-120)的适应证,用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者,标志着其成为了该适应证的首款全身性治疗方案。

02

 Infigratinib
公司:美国BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发
状态:FDA批准,美国上市
Infigratinib(Truseltiq)是BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发的一种创新型口服成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptors,FGFR)FGFR1-3选择性强效抑制剂。研究结果显示,Infigratinib对于胆管癌患者的客观缓解率ORR为23.1%(95%CI:16,32),包括1例完全缓解(CR)和24例部分缓解(PR);最佳客观反应(BOR)为34.3%,疾病控制率(DCR)达84.3%,中位缓解持续时间(DOR)为5.0个月[2]
2021年5月,FDA批准Infigratinib用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(CCA)患者。

03

Pemigatinib
公司:美国Incyte与信达生物公司联合研发
状态:FDA批准,美国及日本上市
Pemigatinib(Pemazyre)是由Incyte与信达生物共同开发的一种强效选择性口服FGFR1-3抑制剂。2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了Pemazyre的临床试验FIGHT-202新生存期数据。研究结果显示:存在FGFR2基因融合突变或重排突变的胆管癌患者,使用Pemazyre病灶缩小超过30%,中位无进展生存期(mPFS)为7个月;中位总生存期为17.5个月,与二线化疗的总生存期仅6个月相比,延长近三倍;缓解率为37%(二线化疗的缓解率不足10%)[3]
2020年4月,Pemigatinib率先获得美国FDA批准,用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2021年3月日本厚生劳动省(MHLW)批准Pemigatinib用于治疗胆管癌。

04

Gunagratinib
公司:中国诺诚健华公司
状态:Ⅰ/Ⅱa期临床试验
Gunagratinib(ICP-192)是诺诚健华公司研发的一种新型泛FGFR抑制剂,可通过共价结合,有效地选择性抑制FGFR活性。临床研究纳入了30例实体瘤患者接受ICP-192治疗。结果显示,12例FGF/FGFR基因突变患者中,ORR为33.3%,其中1例(8.3%)CR,3例(25%)PR,DCR为91.7%。在晚期实体瘤患者中,ICP-192安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性。随着治疗时间的延长,预期会有更好的反应[3]

2021年6月18日,FDA宣布授予Gunagratinib(ICP-192)孤儿药称号,认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。

05

Entrectinib
公司:瑞士罗氏公司
状态:FDA批准,美国及日本上市
Entrectinib(Rozlytrek)是一款针对神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)等的泛靶点药物。在Entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者,其中就包括了胆管癌患者。结果显示,Entrectinib治疗这部分实体瘤患者的缓解率达到了54.5%,其中超过25%的患者实现了临床完全缓解;中位缓解持续时间(DoR)为10.4个月[4]
2019年6月,Entrectinib已在日本成功上市。同年8月,美国FDA批准Entrectinib上市,治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者(包括胆管癌患者)
结语:
胆管癌等恶性实体瘤的靶向治疗新时代已经来临,新型靶向治疗药物和免疫治疗药物不断涌现,改善了癌症患者生存期。然而,胆管癌的患者可选择的可靠治疗方案仍极其有限。目前,多项涉及新型胆管癌靶向治疗药物的临床研究正在推进过程中。可以预见的是,这些结果的公布将会推动胆管癌治疗领域的发展,为肿瘤患者提供多样化的治疗选择。
参考文献:
[1]Ivosidenib in IDH1-mutant,chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma(ClarIDHy):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):796-807.
[2]Infigratinib(BGJ398)in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements:mature results from a multicentre,open-label,single-arm,phase 2 study.Lancet Gastroenterol Hepatol.2021 Aug 3:S2468-1253(21)00196-5.
[3]2021 ASCO Annual Meeting.https://conferences.asco.org/am/program
[4]Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours:integrated analysis of three phase 1-2 trials.Lancet Oncol.2020 Feb;21(2):271-282.

 

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