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重磅!PD-1“寡耐药”研究取得重大进展,局部治疗大幅提升患者生存期

重磅!PD-1“寡耐药”研究取得重大进展,局部治疗大幅提升患者生存期

免疫治疗让不少晚期癌症患者看到了治愈的希望,但依然有一半左右初始治疗有效的患者发生获得性耐药,在病情缓解后再次进展。癌症患者在PD-1耐药后该如何治疗,一直是一个热门话题,我们也做过相关的报道(参考:PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期)。 不过最近,MSKCC的Adam J. Schoenfeld等人的一项研究指出,PD-1获得性耐药后,大部分患者可能并不需要改变治疗方式,针对进展的病灶做消融治疗就可以了[1]。 他们分析了在MSKCC使用PD-(L)1治疗后发生获得性耐药的143名转移性非小细胞肺癌患者,发现其中大部分都是进展病灶数≤3的寡获得性耐药。 寡耐药的患者,进行手术、放疗等局部治疗就可有效控制病情,降低59%的死亡风险。截止目前已有13名患者在局部治疗后持续缓解超过2年。 肿瘤的获得性耐药一直是肿瘤治疗中的一个难题,在抗癌药物的选择压力下,癌细胞会自发进化出耐药性,导致病情进展。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂,虽然一开始疗效很好,但2年左右就会不可避免地发生耐药,只能换用下一代的药物。而免疫治疗,虽然有着长期获益的特点,部分患者甚至可以治愈,但依然有50%初始有效的患者会发生获得性耐药,导致病情再次进展。 不过进展和进展之间也有很多不同,比如发生进展的病灶数量。有些患者耐药后,全身只有几个病灶出现了进展,也有些患者会直接出现大量的新病灶。这两类进展之间存在哪些差别? 研究人员对在MSKCC就诊并接受PD-(L)1抑制剂治疗的1536名非小细胞肺癌患者进行了分析。这些患者中有312人在治疗后缓解,其中143人发生了获得性耐药,病情再次进展。 按照发生进展的病灶数量,这些患者中49人有1个进展的病灶,20人有2个,11人有3个,63人有4个或更多进展的病灶。 在病灶数为1、2或3的寡耐药患者之间,进展后的生存期无显著差异。但相比于病灶数≥4的全身耐药患者,寡耐药患者的生存期显著更长,在病情进展后中位生存了28个月,而全身耐药患者只有10个月。 寡耐药患者的生存期更长 除生存期外,这两组患者的特征也有诸多不同。相比于全身耐药的患者,寡耐药患者的肿瘤突变负荷明显更高,接近全身耐药患者的两倍,初始治疗的效果也较好。另外,寡耐药患者的进展多是出现了新发的病灶,而全身耐药患者多为已有的病灶复发。 在进展后,80位寡耐药患者中有57人进行了局部治疗,包括放疗、手术和放射性栓塞,其中56人继续使用原先的PD-(L)1抑制剂。相比于没有进行局部治疗的患者,接受了局部治疗的患者死亡风险降低了52%。 寡耐药患者中,接受局部治疗的患者进展后生存期长于仅接受全身治疗的患者 到数据截止时,寡耐药患者中仍有58%在继续使用PD-(L)1抑制剂。其中13位接受了局部治疗的患者已经持续缓解2年以上,没有再次进展。 研究人员表示,寡耐药患者和全身耐药患者之间可能存在本质性的不同,目前还需要进一步研究这两类患者之间的差异,并找出不同病灶数量和位置患者的最佳治疗方法。 参考文献: [1]. Schoenfeld A J, Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1 blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.  

小D
当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择

当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择

免疫疗法代表了肿瘤治疗范式的转变。免疫疗法的目标是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制,从而允许免疫系统靶向并杀死癌细胞。大约十年前,第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab被批准使用,免疫疗法时代就开始了。这种治疗方法与不同类型的反应相关,包括假进展(即,通过放射学证实肿瘤负担增加,但不伴有临床恶化表现)和超进展(即,由于免疫治疗而导致疾病快速进展)。 近期发表在Lancet Oncol(IF,33.8)上的一篇综述1重点介绍免疫治疗进展的患者的治疗方法。回顾了与免疫治疗相关的不同类型的临床反应,并描述了针对这一人群的治疗选择。 背景介绍 免疫疗法的目标不是针对肿瘤本身,而是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制,从而允许免疫系统瞄准并杀死癌细胞。免疫疗法时代始于2011年,当时FDA批准了首个免疫检查点抑制剂ipilimumab,这是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体2,随后又批准了另外两种靶向PD-1的免疫检查点抑制剂(pembrolizumab和nivolumab). 这三种抑制剂最初都被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。其他免疫检查点抑制剂随后被批准用于多种癌症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌。因此,免疫治疗在肿瘤临床中的应用越来越广泛。 免疫治疗与独特的反应类型相关,如假性进展、超进展、长时间的反应,以及停药后持续的疾病消退。这些反应模式不同于在化疗中观察到的典型反应,并不完全符合实体瘤反应评价标准(RECIST)的评价工具,并且与临床治疗决策相关。在这篇综述中,评估了与免疫治疗相关的不同类型的反应,并描述了表现出这种反应的患者的相关治疗方案。 观察免疫治疗的反应事件 研究和实践表明,免疫检查点抑制剂反应可能会延迟,临床或放射证据一般在治疗开始后3个月内出现,而且反应可能是非典型的(比如,假性进展、分离性反应或超进展)。此外,不良事件可能被误诊为疾病进展(例如,肺泡内纤维炎性结节和结节病肉芽肿等)。这些过程中的每一个都应被临床识别,并根据识别出的反应进行治疗。 假性进展 虽然假性进展还没有统一的定义,但它通常被描述为由于治疗有效而引起的肿瘤生长,而不是真正的疾病进展3。因此,假性进展可能包括肿瘤大小的暂时增大,新的病变,或两者都有(由影像学证明),不伴有临床恶化,随后出现疾病稳定和反应。假性进展可以是早期(接受治疗的第一个12周内)或延迟(治疗后12周)。这种现象可能是由于炎症细胞浸润到肿瘤,或由于免疫治疗产生的水肿或坏死(Fig 1)。鉴别假进展和真进展的新方法涉及影像学。在一项涉及5名黑素瘤脑转移患者的小型回顾性研究中,PET被证明可以区分假进展(低示踪剂摄取)和真进展(高示踪剂摄取)4。 Fig 1  治疗前肿瘤,假性进展,超进展示意图 假性进展,靶向和浸润肿瘤微环境中的CD8+T细胞,肿瘤坏死,ctDNA降低 超进展,肿瘤进展加速,并且ctDNA升高   另一种新兴的方法涉及液体活检,监测KRAS突变的染色体不稳定性的变化,或者量化循环肿瘤DNA (ctDNA),在假性进展的情况下,循环肿瘤DNA已被证明减少(图1)5。然而,到目前为止,这些方法都没有被证实区分假进展和真正进展。 目前的RECIST指南不足以区分使用免疫治疗的癌症患者的假进展和真进展。针对这个问题,引入了新的指南——免疫治疗RECIST (iRECIST),基于RECIST1.112但是包括了疾病进展随后肿瘤退缩的定义(Table 1)6。 Table 1  RECIST 1.1响应结果与iRECIST响应结果的定义 iUPD=免疫性未证实的疾病进展;iCR=免疫完全反应;iPR =免疫部分反应;iSD=免疫疾病稳定 因此,根据RECIST 1.1的标准定义为疾病进展(病灶直径综合增加>20%)的话,根据iRECIST标准不能确定为疾病进展。然而,需要在4-8周后的下一次评估中确认疾病进展,只有此时确认进展才会成为免疫证实的进展性疾病。鉴别假进展具有相当大的临床意义,因为它对于避免出现假进展的患者过早终止免疫治疗是至关重要的。相反,对于真正进展的患者,改变治疗方式是很重要的(Fig 2)。考虑到假进展发生率低,对于临床状况改善且对免疫治疗耐受良好的患者,应讨论RECIST 1.1定义的进展后的治疗。 Fig 2  免疫检查点抑制剂治疗难治性或转移性癌症患者的可能治疗算法 值得注意的是,假性进展患者的临床结局比进展性疾病患者的结局好,但比对免疫治疗有典型反应的患者的结局差。一项回顾性研究对542例接受Nivolumab治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行了比较,比较了假进展患者(14例)、真正缓解患者(111例)和真正进展患者(286例)的预后7。假进展患者的反应持续时间比真缓解患者的反应持续时间短(中位无进展生存期为7·3个月vs未达到;p < 0·001)。然而,那些假性进展的患者整体生存比真正进展患者要显著延长(中位OS 未达到 vs 6.4m;p=0.001)。 总的来说,假进展的发生率因肿瘤类型而异,平均发生率<10%(Table 2)。在迄今为止涉及19个临床试验和2400名参与者的最大分析中,研究人员对Nivolumab和Pembrolizumab用于各种晚期实体肿瘤(如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌)进行了研究,在151例(6.3%)患者中观察到假性进展。在该分析中,除错配修复缺陷肿瘤和头颈部鳞状细胞癌外,所有癌症类型都发现了假进展8。当前的数据证实,假性进展在黑色素瘤中更常见(4.6-9.3%)9,非小细胞肺癌(1.6-6.9%)10,肾细胞癌(4.9-7.1%)11,在尿路上皮癌中很少观察到(1.6%)12,在头颈部鳞状细胞癌中也很少观察到(1.3%)13。只有一项涉及140名患者的研究在转移性黑色素瘤中研究了联合免疫检查点抑制剂(ipilimumab联合Nivolumab或者Pembrolizumab)的假进展,并显示了相对较高的发生率(9.3%)14。 Table 2 在研究免疫检查点抑制剂的临床试验中出现假进展的患者比例 只有两项研究检查了早期(接受治疗的第一个12周内)和晚期(治疗后12周)假性进展,而且在这两项研究中,早期假性进展更常见7。一项研究对327名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者进行了研究,其中24名(7.3%)患者出现了假性进展,15名(4.6%)患者出现早期假性进展,9名(2.7%)患者出现晚期假性进展。第二项研究是在接受Nivolumab单抗治疗的非小细胞肺癌患者(n=542)中,14名(2.6%)患者出现了假进展,10名(1.9%)患者出现了早期假进展,4名患者(0.7%)出现了晚期假性进展。     分离反应 另一种非典型反应是分离反应,它被定义为伴随某些肿瘤消退和其他肿瘤进展(类似于化疗和靶向治疗的混合反应)。一项回顾性研究探索了160例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的非典型反应(假进展和分离进展),发现8例(5%)为假进展,12例(8%)为分离反应15。非典型反应患者(不区分假性进展和非典型反应)的中位总生存期明显长于疾病进展的患者 (9·8个月vs6·1个月;p<0·0001)。分离性进展的诊断需要通过CT成像进行深入分析。由于进展性病变可能代表假性进展,如果患者临床状况稳定,分离反应患者的监测和管理应与假进展患者类似。然而,如果患者临床恶化,应考虑继续免疫检查点抑制剂治疗加局部消融治疗进展的病变。 超进展 我们将超进展定义为免疫治疗期间疾病的快速进展(Fig […]

半夏
PD-1耐药大多是寡进展,放疗后依然长期生存

PD-1耐药大多是寡进展,放疗后依然长期生存

自2018年底,PD-1抗体在国内正式上市以来,接受免疫治疗的病友越来越多,药物获得性耐药的问题,逐渐成为大家最关心的热门话题。 PD-1抗体单药或者联合治疗,已经让肿瘤出现大面积缩小,甚至极少数幸运儿实现了肿瘤完全缓解,这本身是一件鼓舞人心、普天同庆的大好事。结果过了若干个月后,肿瘤竟然又开始反弹,肿瘤标志物升高、症状加重、影像学提示肿瘤增大增多。 这类使用PD-1抗体明确出现过肿瘤缓解、过一段时间却再次出现明确的肿瘤进展的情况,学术界称之为获得性耐药。 如果随访时间足够长(比如3年、5年、10年),超过一半的对PD-1抗体起效的病友,都会出现获得性耐药。只是,相比于普通的化疗和靶向药,PD-1抗体一旦起效,其疗效维持的平均时间要更长。此外,在少数患者中,甚至可以长达5年以上。 出现获得性耐药,怎么解决?今天咚咚给大家分享一个真实的成功案例。 一位原发灶位于直肠肛管的67岁女恶性黑色素瘤患者,确诊时合并肝转移、腹腔淋巴结转移以及多发骨转移。 下图是确诊时的全身PET-CT图像,多发部位的高代谢;以及腹部CT图像,可以清晰地显示一开始的病灶分布。 由于老太太属于黏膜原发的恶性黑色素瘤,这种特殊类型的晚期恶性黑色素瘤,对PD-1抗体单药治疗疗效不佳,目前一般建议的是PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗,或者PD-1抗体联合阿昔替尼治疗。 这位老太太选择了双免疫治疗,用药6周后,出现了免疫性下垂体炎,就停用了CTLA-4抗体,留下PD-1抗体单药治疗;治疗10周后,疗效评价发现腹腔淋巴结几乎完全消失了,肝转移明显变小,原发灶从2.5cm缩小到了1.8cm,应该说疗效非常不错;此后一直接受PD-1抗体单药治疗,原发灶最小缩小到了1.1cm。 但是好景不长,大约过了8个月,肿瘤原发灶开始增大,又增大到了2.2cm,部分腹腔淋巴结也出现了增大。而肝转移、骨转移还是稳定的,并没有反弹。 主观医生仔细评估后认为,该患者出现了PD-1抗体治疗的获得性耐药,但是进展的部位比较局限,属于所谓的“寡进展”,因此对原发灶和几个有所增大的淋巴结安排了局部放疗,每次3Gy,一共15次。 下图是放疗的靶区勾画和剂量分布图: 局部放疗结束后,病人继续接受PD-1抗体单药治疗。放疗结束后5个月,再次复查影像学,发现原发灶和转移淋巴结基本消失,肝转移和骨转移也几乎消失不见。病人处于大体上的无瘤状态,且疗效一直维持,PD-1抗体用满2年多后就停药了。 目前,该患者距离确诊已经近4年,疗效一直维持,和正常人一样安享老年生活。 事实上,这还不是个例。如果把进展的病灶数目不超过2个定义为寡进展,那么绝大多数发生获得性耐药的PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤患者,均表现为寡进展,进而有机会通过放疗等局部治疗逆转耐药,最终再一次获得长期生存的机会。 今年6月在线召开的美国临床肿瘤学会议上,美国排名并列第一的癌症中心纽约斯隆凯特琳癌症中心的专家报告了一组振奋人心的数据。 1201例接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者,243例患者一开始出现明显的肿瘤退缩、达到了客观缓解;截止到目前,长期随访下来,有189名患者出现了获得性耐药: ○ 53%的获得性耐药发生在起效后的1年内; ○ 37%的获得性耐药发生在起效后的第2年; ○ 74%的获得性耐药发生在起效后的5年内。 PD-L1表达低、TMB较低的患者,更容易出现获得性耐药。不过,好消息是:有35%的获得性耐药发生在淋巴结,超过一半(56%)的获得性耐药是寡进展,也就是耐药后进展的病灶数目不超过2个,很容易通过放疗等局部治疗得到控制。 参考文献 [1]. Completeand Durable Response After Radiation Therapy to Primary Tumor Site of a PatientWith Metastatic Anorectal Mucosal Melanoma With Oligoprogression on Nivolumab.https://doi.org/10.1016/j.adro.2020.02.006 [2]. SchoenfeldAJ,Rizvi H,Memon D,et al.Acquired resistance to PD-1 […]

小D
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