PD-1耐药大多是寡进展，放疗后依然长期生存

自2018年底，PD-1抗体在国内正式上市以来，接受免疫治疗的病友越来越多，药物获得性耐药的问题，逐渐成为大家最关心的热门话题。

PD-1抗体单药或者联合治疗，已经让肿瘤出现大面积缩小，甚至极少数幸运儿实现了肿瘤完全缓解，这本身是一件鼓舞人心、普天同庆的大好事。结果过了若干个月后，肿瘤竟然又开始反弹，肿瘤标志物升高、症状加重、影像学提示肿瘤增大增多。

这类使用PD-1抗体明确出现过肿瘤缓解、过一段时间却再次出现明确的肿瘤进展的情况，学术界称之为获得性耐药。

如果随访时间足够长（比如3年、5年、10年），超过一半的对PD-1抗体起效的病友，都会出现获得性耐药。只是，相比于普通的化疗和靶向药，PD-1抗体一旦起效，其疗效维持的平均时间要更长。此外，在少数患者中，甚至可以长达5年以上。

出现获得性耐药，怎么解决？今天咚咚给大家分享一个真实的成功案例。

一位原发灶位于直肠肛管的67岁女恶性黑色素瘤患者，确诊时合并肝转移、腹腔淋巴结转移以及多发骨转移。

下图是确诊时的全身PET-CT图像，多发部位的高代谢；以及腹部CT图像，可以清晰地显示一开始的病灶分布。

由于老太太属于黏膜原发的恶性黑色素瘤，这种特殊类型的晚期恶性黑色素瘤，对PD-1抗体单药治疗疗效不佳，目前一般建议的是PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗，或者PD-1抗体联合阿昔替尼治疗。

这位老太太选择了双免疫治疗，用药6周后，出现了免疫性下垂体炎，就停用了CTLA-4抗体，留下PD-1抗体单药治疗；治疗10周后，疗效评价发现腹腔淋巴结几乎完全消失了，肝转移明显变小，原发灶从2.5cm缩小到了1.8cm，应该说疗效非常不错；此后一直接受PD-1抗体单药治疗，原发灶最小缩小到了1.1cm。

但是好景不长，大约过了8个月，肿瘤原发灶开始增大，又增大到了2.2cm，部分腹腔淋巴结也出现了增大。而肝转移、骨转移还是稳定的，并没有反弹。

主观医生仔细评估后认为，该患者出现了PD-1抗体治疗的获得性耐药，但是进展的部位比较局限，属于所谓的“寡进展”，因此对原发灶和几个有所增大的淋巴结安排了局部放疗，每次3Gy，一共15次。

下图是放疗的靶区勾画和剂量分布图：

局部放疗结束后，病人继续接受PD-1抗体单药治疗。放疗结束后5个月，再次复查影像学，发现原发灶和转移淋巴结基本消失，肝转移和骨转移也几乎消失不见。病人处于大体上的无瘤状态，且疗效一直维持，PD-1抗体用满2年多后就停药了。

目前，该患者距离确诊已经近4年，疗效一直维持，和正常人一样安享老年生活。

事实上，这还不是个例。如果把进展的病灶数目不超过2个定义为寡进展，那么绝大多数发生获得性耐药的PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤患者，均表现为寡进展，进而有机会通过放疗等局部治疗逆转耐药，最终再一次获得长期生存的机会。

今年6月在线召开的美国临床肿瘤学会议上，美国排名并列第一的癌症中心纽约斯隆凯特琳癌症中心的专家报告了一组振奋人心的数据。

1201例接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者，243例患者一开始出现明显的肿瘤退缩、达到了客观缓解；截止到目前，长期随访下来，有189名患者出现了获得性耐药：

○ 53%的获得性耐药发生在起效后的1年内；

○ 37%的获得性耐药发生在起效后的第2年；

○ 74%的获得性耐药发生在起效后的5年内。

PD-L1表达低、TMB较低的患者，更容易出现获得性耐药。不过，好消息是：有35%的获得性耐药发生在淋巴结，超过一半（56%）的获得性耐药是寡进展，也就是耐药后进展的病灶数目不超过2个，很容易通过放疗等局部治疗得到控制。

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参考文献

[1]. Completeand Durable Response After Radiation Therapy to Primary Tumor Site of a PatientWith Metastatic Anorectal Mucosal Melanoma With Oligoprogression on Nivolumab.https://doi.org/10.1016/j.adro.2020.02.006

[2]. SchoenfeldAJ,Rizvi H,Memon D,et al.Acquired resistance to PD-1 blockade inNSCLC[EB/OL].ASCO 2020,abstract 9621.

封面图来源：摄图网