随着精准医学的发展，癌症的治疗也越来越精细，突变的基因不同、阳性的抗原不同，那都是不同的癌症，要接受不同的治疗。 而最近，宾夕法尼亚大学开发出了一种可以治疗几乎所有血液肿瘤的CAR-T疗法，无论是B细胞肿瘤、T细胞肿瘤还是髓系肿瘤都可以治[1]。在小鼠中，这一CAR-T疗法仅需3周就可以根除白血病细胞。 CAR-T疗法已经是血液肿瘤免疫治疗的一个主要方法了。针对不同的血液肿瘤，现在也已经有了许多种靶向不同靶点的已上市或在研CAR-T疗法，比如： ● 治疗B细胞白血病/淋巴瘤的CD19 CAR-T； ● 治疗多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T； ● 治疗T细胞白血病/淋巴瘤的CD7 CAR-T； ● 治疗急性髓系白血病的CD33 CAR-T； …… 基本上，针对每一类血液肿瘤，都要开发一类相应的CAR-T疗法。但其实，几乎所有的血液肿瘤都有一个共同的靶点——CD45。理论上，靶向CD45的CAR-T可以治疗几乎所有血液肿瘤。 但问题在于，除了各种血液肿瘤细胞，很多正常的血细胞和造血干细胞也会表达CD45，就连CAR-T自身也有CD45分子表达。简单的靶向CD45，一方面可能对患者造血系统造成严重破坏，另一方面还存在CAR-T自相残杀的问题。 如何靶向CD45杀死癌细胞，又不影响患者自身的造血组织？这个问题看似无解，但其实解法早就有了。最为经典的白血病治疗方法骨髓移植，就是先用大剂量化疗彻底摧毁患者的造血系统，再通过骨髓移植重建。 靶向CD45的疗法同样可以采取这样推倒重建的策略。 使用经CD45表位编辑的CAR-T和造血干细胞治疗血液肿瘤 而基因编辑技术的发展，让摧毁-重建的过程有了更多的可能性。宾夕法尼亚大学的科学家先是对CAR-T细胞做了表位编辑，让CAR-T细胞自己的CD45分子不能被针对原版CD45的CAR识别，相当于给CAR-T发了个“良民证”。 而后，科学家们又对健康的造血干细胞做了同样的表位编辑，再将携带改版CD45的CAR-T细胞和造血干细胞植回患者体内。这样，患者体内所有的癌细胞携带的都是原版CD45，会被CAR-T清除，而携带改版CD45的造血干细胞能完整的重建患者的造血系统。 在小鼠模型中，经过表位编辑的CD45 CAR-T仅需3周就能清除人类急性髓系白血病细胞，并使小鼠对其产生持久的免疫力。在体外试验中，CD45 CAR-T也能成功靶向恶性的B细胞、T细胞和髓系细胞。 CD45 CAR-T可以治疗小鼠AML，而CD19 CAR-T不行 同时，在植入了CD45 CAR-T的小鼠体内，经过CD45编辑的人类造血干细胞也能正常定植，并发挥正常的造血功能，产生带有改版CD45的B细胞、T细胞和髓系细胞，这些新产生的改版CD45血细胞的功能也没有受到影响。 目前，研究人员正在进行进一步的毒理学研究更多的临床前研究，为接下来的临床研究做准备。 在这一通用CAR-T疗法进入临床前，血液肿瘤患者还是只能使用传统的针对特点靶点的CAR-T。咚咚现在正好有一批淋巴瘤CAR-T疗法的临床试验，具体情况如下图所示，感兴趣的朋友可以和我们联系： 参考文献： [1]. Wellhausen N, O’Connell R P, Lesch S, et al. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy[J]. […]
最近，新冠疫情又开始大肆蔓延，不少朋友纷纷中招。对于本身就患有基础病，自身免疫力较弱的癌症患者来说，感染新冠的风险那就更高了，后果也普遍更为严重。 但正所谓福祸相依，在3年的疫情中，也有一些癌症患者在不幸感染新冠病毒后，原本的肿瘤却奇迹消失了。 案例1 淋巴瘤确诊后感染新冠 康复后淋巴瘤也获得缓解 这位患者是一位61岁男性，因进行性淋巴结肿大和体重减轻到医院就诊，经活检和PET/CT检查确诊为EBV阳性的经典霍奇金淋巴瘤[1]。然而，就在他刚刚确诊还没有开始治疗时，他感染了新冠肺炎，不得不推迟抗癌治疗，先住院治疗新冠。 在接受了11天的最佳支持性护理后，这位患者出院回家休养，没有接受任何抗癌治疗。但在4个月后，他全身可触及的淋巴结肿大都开始缩小，PET/CT也证实淋巴结肿大广泛消退，代谢摄取减少，血液中EBV病毒的核算拷贝数大幅降低。 种种迹象都表明，他的淋巴瘤在感染新冠后获得了缓解。 患者全身肿瘤消退 案例2 因新冠推迟手术 新冠好了后手术也 这位患者是一位40岁男性，还患有艾滋病[2]。在就诊前4周，他右侧胸部出现了2cm的锁骨下肿块，疼痛难忍，活检诊断为纤维结缔组织瘤，计划手术切除。 在手术前几天，患者突然发烧，新冠核酸检测阳性，不得不推迟手术，并使用对乙酰氨基酚和甲泼尼龙对症治疗。1个月后，患者报告肿瘤自发缩小，医生触诊和CT检查也发现，原有的肿块消失了。 感染新冠后，患者胸部肿瘤消失 案例3 新冠让难治性淋巴瘤暂时缓解 这位患者是一位20岁男性，患有EBV阳性的NK/T细胞淋巴瘤[3]。而且，他的肿瘤已经对K药、利妥昔单抗、L-天冬酰胺酶、SMILE方案、DDGP方案和CHOP方案等多种治疗方案耐药，十分难治。 在感染新冠后，这位患者出现的症状也较为严重，肝脾肿大可触及，CT上双肺毛玻璃样浑浊，血液检查显示高度贫血和溶血，10天的对症治疗也只是让他的贫血状况和血小板计数恢复稳定。 但与此同时，患者的肿瘤却出现了明显的缓解。在第11天，患者的克隆NK细胞群占比从70%下降到了4.2%，血浆EBV-DNA拷贝数从229876拷贝/mL降低到了495拷贝/mL，脾肿大情况也有所缓解。 遗憾的是，患者在第34天新冠核酸转阴后，淋巴瘤很快复发，并再次出现了溶血性贫血、发热、脾肿大和NK细胞计数升高等症状，血浆EBV-DNA也从500拷贝/mL上升到超过72250拷贝/mL。 患者的EBV-DNA拷贝数在感染新冠后快速下降，新冠治好后又再次升高 案例4 新冠治好了肿瘤，却要了命 这位患者是一个66岁女性，2019年秋确诊为Sézary综合征（一种侵袭性皮肤T细胞淋巴瘤），以及2型糖尿病、未控制的高血压和终末期肾病[4]。她曾经接受过体外光分离疗法和贝沙罗汀治疗，但都没有坚持下去。后来，Sézary综合征导致的瘙痒让她难以入睡，Sézary计数（反映Sézary综合征严重程度）也攀升到11132。 2020年4月，她首次感染了新冠病毒，症状很轻，只有一些呼吸急促，没有发烧，无需用药就可康复。2个月后，她的Sézary计数下降到了6494，相比3月份下降了42%。 同年7月，患者再次感染新冠，并因重症新冠入院。与此同时，她的淋巴细胞计数和Sézary计数都大幅下降，达到了她患病以来的最低值。9月她复诊时，她的Sézary计数已经降至936，相比峰值下降了92%。 不过11月时，这位患者再次因重症新冠肺炎入院。住院期间，她出现了肺性脑病、低血压，并在一次心脏骤停后死亡。 患者两次感染新冠，两次肿瘤缓解 总体来看，感染新冠后肿瘤意外消失的情况，大多发生在血液学肿瘤之中。其实，病毒感染导致血液肿瘤缓解的情况并不罕见，流感、水痘、麻疹等传染性疾病也都有导致白血病或淋巴瘤缓解的记录。这些事件也促进了溶瘤病毒疗法的发展。 但是，相比于其它候选的溶瘤病毒，新冠病毒基因组不稳定易突变、可在正常细胞中复制等特征使得它难以成为一个理想的溶瘤病毒。虽能在一些患者中导致肿瘤缓解，但也有可能造成治好了肿瘤要了命的情况发生。 各位癌友面对疫情还是要做好个人防护，规范治疗。不要将治好癌症的希望寄托在新冠病毒上。 长按识别二维码填写 新冠疫情究竟对癌患家庭造成了什么样的影响？ 现咚咚发起疫情期间肿瘤患者健康状况的调研，希望您能抽出2分钟填写这个问卷，发出属于我们癌患群体的声音。 后续我们会将调研结果以报告形式发布，感谢您的配合~ 参考文献： [1]. Challenor S, Tucker D. SARS‐CoV‐2‐induced remission of Hodgkin lymphoma[J]. British journal of […]
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。近些年来，随着生物医学发展，这种新型疗法也逐渐成为备受关注的对象，该疗法在血液肿瘤领域被认为是最具有前景的治疗方法之一。去年，一则关于天价CAR-T产品120万1针的阿基仑赛注射液新闻也曾引起过轰动。那么CAR-T疗法到底是什么？现在又有哪些已经上市的药物呢？ CAR-T 疗法 CAR-T是一种过继性细胞治疗方法，其概念最早于1989年被提出。CAR-T疗法通过基因工程技术，将患者外周血T细胞在体外修饰，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原，并经过体外扩增培养，最终回输到患者体内以达到杀伤肿瘤的方法。目前CAR-T疗法主要运用于非实体肿瘤，对于实体瘤的效果有限。 CAR 结构 CAR结构即嵌合抗原受体结构，主要包括3个组成部分：细胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和细胞质信号结构域。细胞外抗原识别结构域一般是肿瘤抗原反应性抗体的单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv），负责提供靶向抗原特异性。CAR的scFv对抗原识别不需要在MHC分子中进行抗原加工和肽表位提呈，这使得其靶向作用更为优秀。 目前的CAR结构已经经历了五代的演变，其各自具有不同的优缺点。第一代CAR结构以TCR结构和抗体作为基础，将三硝基苯基抗体的可变区域与TCR恒定区相融合表达，该结构能使MHC非限制性识别杀伤靶细胞并分泌IL-2，具有体外肿瘤杀伤的优势，但其扩增能力及体内持续时间有限，无法完全清除肿瘤细胞。第二代CAR结构在第一代的基础上增加了1个共刺激分子，不仅保留了第一代T细胞活化的经典信号，同时使CAR-T细胞的活化水平与增殖能力得到了显著提升，使得肿瘤患者的肿瘤负荷能够获得长期有效的控制，目前在临床上应用最为广泛的也是第二代CAR结构。第三代CAR结构则是在二代基础上再增加1个共刺激分子，共刺激分子可以激活T细胞内的JNK、ERK、NF-κB等信号通路，提高细胞毒性并延长抗肿瘤活性。第四代CAR则增加了可选择性的标记及启动子，又称通用细胞因子介导杀伤的T细胞，这些分子具有不同作用，或可以促进T细胞增殖，或可以提升T细胞效应能力，或可以趋化免疫细胞。第五代仍在广泛开发中，其作为抗免疫排异及移植物抗宿主病的通用型CAR-T。 （图片来源：生物器材网） CAR疗法 现状 2017年，由诺华研发的CAR-T细胞疗法Kymirah被美国FDA批准上市，这是全球首个获批的CAR-T细胞疗法。至此之后，先后由七款药物上市，治疗范围主要在于血液系统肿瘤，涵盖包括B细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性滤泡瘤、复发或多发性骨髓瘤等。 （图片来源于网络） 1.Kymirah（Tisagenlecleucel） 全球首个上市的CAR-T细胞疗法，被FDA批准用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。Kymirah靶向CD19，这也是目前被认为对于ALL最为有效的靶点。该疗法的批准是基于一项全球多中心的单臂II期ELIANA研究，63名接受疗效评估的患者中显示83％（52/63；95％CI：71％-91％）在接受输注的三个月内达到了完全缓解（CR）或显示血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）。2018年又获批用于治疗先前接受过两次或以上的系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。 2.Yescarta（Axicabtagene） 2017年10月18日，FDA批准吉利德的Yescarta用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL。该药物靶向CD19，其获批源于ZUMA-1临床试验，验证了101名患者中72%的总缓解率以及尚可控的不良反应。 3.Tecartus（Brexucabtagene Autoleucel） 同由吉利德研发的Tecartus也是靶向CD19的CAR-T细胞疗法，被批准治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，此外还获批用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者。两项适应症的获批分别基于ZUMA-2和ZUMA-3临床试验，18岁以上的MCL成人患者和复发或难治性B-ALL成人患者都取得了令人满意的缓解率。 4.Abecma（Idecabtagene Vicleucel） 由BMS与蓝鸟生物联合研发的Abecma于2021年3月被FDA批准用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者（既往接受过4种或更多种疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）。该药物靶向B细胞成熟抗原（BCMA），BCMA普遍表达于多发性骨髓瘤癌细胞。在关键性Karmma试验中，在接受单次注射后，72%患者获得了持久的缓解，此外，该药物具有良好的安全性，细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性（NT）的发生可控且低级别。 5.Breyanzi（Lisocabtagene Maraleucel，liso-cel） 2021年FDA批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者（先前已接受过2种或2种以上系统疗法），包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤（包括由惰性淋巴瘤引起的弥漫性大B细胞淋巴瘤）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和滤泡性3B淋巴瘤。Breyanzi是一种CD19导向的CAR-T细胞疗法，被FDA授予孤儿药、再生医学先进疗法和突破性疗法的称号。 6.奕凯达（阿基仑赛注射液） 奕凯达是我国首个获批上市的CAR-T细胞疗法，由复星凯特引进美国Kite的Yescarta进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品，也是当初引起轰动的一针120万的“肿瘤神药”。该药物获批用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。复星凯特开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床研究数据证明奕凯达与Yescarta安全性与有效性数据高度相似，也因此获得NMPA批准上市。 7.倍诺达（瑞基奥仑赛注射液） 倍诺达是首款我国独立自主开发的CAR-T细胞疗法，由药明巨诺研发，目前唯一同时获得“重大新药创制”专项、优先审评和突破性治疗药物三项殊荣的已获批CAR-T产品。2021年9月6日，NMPA批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。该药物也靶向CD19，其获批基于单臂、多中心、关键性研究（RELIANCE研究）的结果，入组了28例接受了包括CD20靶向药物和蒽环类药物的至少二线治疗后失败的r/r FL患者，在27例可评估有效性的患者中，3个月完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）分别为85.19%及100%，最佳完全缓解率和客观缓解率分别为92.6%及100%；在28例接受治疗的患者中，任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NT）的发生率分别为42.9%及17.9%，≥3级CRS和NT的发生率分别为0%及3.6%。其显示了具有持续的缓解率与可控的药物毒性。 8.Carvykti（西达基奥仑赛） 由传奇生物研发，于2022年2月被FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者（既往接受过四线或以上的治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体），该药物靶向BCMA。临床1b/2期 CARTITUDE-1研究结果显示既往接受过四线或者以上治疗R/R MM患者达到了高达98%的总缓解率，因此Carvykti获得FDA批准上市。 除了上述已上市的CAR-T细胞疗法，全球各团队仍在开发颇有前景的CAR-T疗法，目前的治疗靶点以CD19、CD20、BCMA、CD22为主，此外一些如CD38、CD133、Siglec-6等新兴靶点也备受关注。相信将来会有更多的CAR-T细胞疗法问世，也能使得原本高昂的价格逐渐易于接受，最终为更多患者带来希望。 完
2010年时，患有慢性淋巴细胞白血病的Doug Olson成为首批使用CAR-T疗法的患者之一。当时他身上的癌细胞已经产生耐药性，常见的化疗方案全都无效。但在接受CAR-T治疗后，他体内的癌细胞消失了，截止目前已经持续缓解10余年，还完成过6次半程马拉松[1]。 由此开始，CAR-T成为血液系统肿瘤的一种常用疗法，但一直局限于复发或难治性的肿瘤，尚未涉足血液系统肿瘤的一线治疗。在一线治疗中，CAR-T会有怎样的表现呢？ 近日，MD安德森癌症中心的SattvaS. Neelapu发表论文公布了CAR-T疗法Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）一线治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）的II期临床试验结果，37位可评估患者中完全缓解率78%，客观缓解率89%，中位随访15.9个月后依然后73%的患者保持缓解状态[2]。 完全缓解率78%，客观缓解率89% LBCL大约占全球非霍奇金淋巴瘤的40%，是非霍奇金淋巴瘤的一种常见亚型[3]。LBCL患者中，大约有60%对标准的一线化疗方案有持久的反应，但高危型的患者疗效较差，自体干细胞移植、高剂量巩固化疗等手段也难以改善高危型患者的预后[4]。 此前的研究中，axi-cel在复发或难治性的LBCL患者中获得了54%的完全缓解率和82%的客观缓解率。中位随访15.4个月后，42%的患者持续缓解，40%的患者持续完全缓解[3]。axi-cel也因此被FDA批准用于接受过两种或多种全身治疗后复发或难治性LBCL患者的治疗[4]。 在这一研究中，研究人员还注意到，在试验前接受过的治疗轮次越少的患者，axi-cel的疗效越好[5]。这使得他们考虑将axi-cel用到高危患者的一线治疗之中。 CAR-T治疗流程 此次研究一共招募了42名一线治疗中的高危LBCL患者。他们中位年龄61岁，95%的肿瘤处于III期或IV期，在参与试验前都至少接受了两个疗程的全身化疗。试验中，40位患者的CAR-T制备成功并输入患者体内，37人被纳入疗效评估。 这37位患者中，29人在治疗后完全缓解，完全缓解率达78%，首次完全缓解的中位时间是治疗后30天。此外，还有4人部分缓解，总的客观缓解率高达89%。在中位随访15.9个月，数据截止时，37位患者中32人仍存活，其中25人保持完全缓解，2人保持客观缓解。 研究人员估计，这些患者的1年缓解持续率、无进展生存率和无事件生存率分别将达到81%、75%和73%，1年总生存率估计为91%。 37位患者的DOR、FPS、EFS和OS曲线 安全性上，所有患者都出现过治疗相关的不良反应，主要是发热（100%）、头痛（70%）和中性粒细胞减少（55%）。85%的患者出现过3级或以上较为严重的不良反应，主要是中性粒细胞减少（53%）、白细胞减少（43%）和贫血（30%）。 整个试验中，共有6名接受axi-cel治疗的患者死亡，但都不是因为治疗相关的不良反应死亡。其中4人死于肿瘤的进展，1人死于新冠肺炎，1人死于感染性休克。 论文作者Neelapu表示：“目前还需要一项随机对照试验来确认这些结果。让我非常兴奋的是，通过进一步的研究，我们可以将CAR-T疗法转变为高危淋巴瘤患者的一线治疗方法。” 参考文献： [1]. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2022/february/study-of-penn-patients-with-decade-long-leukemia-remissions-after-car-t-cell-therapy [2]. Neelapu S S,Dickinson M, Munoz J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy inhigh-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial[J]. Nature Medicine,2022: 1-8. [3]. Campo E, HarrisN L, Jaffe E S, et al. WHO classification […]
参与其中的人被迫卷入了一场博弈，与钱、与疾病、与命运。 在安徽省儿童医院背后的城中村里，有一栋名为口罩天使中途宿舍的两层建筑。 住在这里的都是贫困血液肿瘤患儿家庭，他们面临着一场与疾病的长期拉锯战。检查、化疗、复诊……在过去5年里，600多户人家来来往往，中途宿舍为他们提供免费的短期住宿，成为他们暂居的庇护所。 在成立中途宿舍之前，创始人王大成已经在合肥“公益圈”摸索了近20年。谈及创办中途宿舍的初衷，王大成说：“我只是想起个头，给病人提供一些方便，帮他们跨过异乡求医的第一道坎。” 中途宿舍 “感觉天塌了。”圆圆确诊后，一家人陷入了困境。 今年年初，圆圆开始反复发烧，身上冒出了紫色的出血点，当地医生怀疑是白血病。正月十八，一家人带着她来到安徽省儿童医院，通过骨髓穿刺术，圆圆被确诊为急性B淋巴细胞白血病。 圆圆的家在安徽省阜阳市的一个村子里，爸爸是残疾人，一家人唯一的收入，来自于圆圆妈妈开的一家小花店。医生告诉她们，现在白血病已不是绝症，但治疗是一场“持久战”，光初期化疗多个疗程下来，就要走上一年，费用也不低。 为了照顾圆圆，一家人的收入彻底断了。“如果要省钱，可以住在医院后面的‘爱心小屋’。”医生告诉她们。 中途宿舍里的圆圆和妈妈 医生口中的爱心小屋，就是王大成创办的中途宿舍。和圆圆一家人一样，住在这里的家庭大多来自安徽省内不同地区的村镇，家庭经济条件拮据，孩子患有恶性肿瘤，需要长期住院注射化疗药及其他药物。为孩子筹钱治病，是这些家庭最主要的难题。 “他们都不清楚小孩未来的治疗之路要走多久，每天住宿、吃饭就得几百块钱。出于对未知的恐惧和经济压力，过去有很多家长只能流泪选择放弃。就算度过治疗期，维持阶段往返医院复查的食宿也是一大难关。”王大成说。 中途宿舍的“家庭房” 王大成的父亲是医生，1990年退伍后，他进了父亲工作医院的总机室成了一名在编技术人员。当时经常会有熟人拜托他联系医生，各个科室三不五时也“求”着他帮忙装机维修，用王大成的话说，那是一份“体面、清闲、待遇还不低”的工作。 但日子久了，他开始觉得没意思。“闭着眼都知道10年后的样子，那生活的意义是什么？”在他眼里，那些“社会交情”不过是利益往来，他希望能做点事，真正帮到他人。 王大成 彼时恰逢安徽省大力推广公益活动，王大成接连加入了安徽省青年志愿者协会和红十字协会。2005年，红十字协会正在推进造血干细胞的捐献，一位白血病患儿家长的经历给他留下了深刻的印象。 那位家长告诉王大成，自己带小孩去过北京治疗，住过地下室，也睡过地下通道，“不了解疾病，也没有钱，两眼一抹黑，心里只有绝望。” 之后的十余年，王大成开始将目光转向癌症患儿群体。他与安徽省儿童医院合作，进入院内开展了关于癌症儿童家庭支持的一系列项目。2016年，他又“瞄准”了医院背后的吴夹弄城中村，自建土房、脏乱的小巷……由于价格便宜、紧邻医院，本就是许多贫困肿瘤患儿家庭长期租住和生活的地方。 年底，他在城中村里租了两间民房，经过简单的装修，中途宿舍由此成立。 中途宿舍的顶楼平台，傍晚亮着灯的安徽省儿童医院 与疾病的拉锯战 如今的中途宿舍已颇具规模，共有43个房间，分布在三栋二层楼上，一楼的过道被布置成图书阅读室，楼顶平台改造成了游乐区，一进大门的院子是公用厨房，也是整栋楼最热闹的地方。 白天，父母基本都在医院照顾小孩，留下老人们在宿舍里充当“后勤保障”。这里一半以上的患儿得的都是白血病。白细胞、红细胞、血小板……血项是孩子病情的风向标，也是爷爷奶奶们对疾病为数不多的概念。治疗的事帮不上忙，说了也听不懂，唯一能做的，就是希望小孩能多吃点、吃好点。 “营养跟上了，这些数值也好涨上去。”王奶奶说。在中途宿舍的“爱心厨房”，除了菜品需要自己准备，水电、米面油、厨具都供大家免费使用。 一楼的公共区域，两位奶奶正在洗餐具 进入10月，圆圆妈妈的心情不错。圆圆的病情属于“中危”，按照医生估计，治愈率有80%。目前，圆圆刚完成了全部10个疗程的化疗，但还处于骨抑期，每天要去医院打升白针。 “等月底白细胞上去，我们就可以回家了，后面只要不复发，一切就都好起来了。”住了8个月，治疗已经花了12万，圆圆妈妈很清楚，她们才刚熬过第一步。 根据今年3月国家儿童肿瘤监测中心发布的《国家儿童肿瘤监测年报2020》，在所有肿瘤出院患儿中，白血病比例最高，占比57.21%。从医学上讲，三年不复发，康复希望大增，五年不复发，患儿才算基本熬过了头。 “回去让她爹在家带她，我去打工赚钱。”圆圆妈妈说。 走廊对面的毛毛情况则要差的多，他是“留守儿童”，刚出生时母亲就“跑”了，父亲独自在温州打工，每个月寄回来2000块，作为老人和毛毛的生活费。 去年6月，毛毛被确诊为急性髓性白血病。他从小体质就不好，对化疗异常敏感，结束第四个疗程时，他并发了严重的血液感染，昏迷不醒，在ICU里躺了18天。“光那一次，就‘干’掉我们18万。”毛毛爷爷说。 而后，医生推荐他们服用进口的靶向药，一盒5000，能吃近一个月，但无法走医保。“网上筹了十万，政府通过各种渠道资助了十来万，自己还欠着六七万外债。”确诊一年半，扣除医保的报销，毛毛一家已经花了30余万。 房间里的毛毛和爷爷 在中途宿舍，“钱”永远是绕不过的坎， 每个家庭都想尽了一切办法筹钱。事实上，早在中途宿舍成立之初，经常会有好心人来访捐赠钱财和物资。但时间久了，由于分配问题，经常引来患儿家长与中途宿舍间不必要的争端。 王大成曾和当地媒体记者帮13位符合“资质”的家庭筹到过26万善款，临近发放前，其中一位家长由于准备的材料不全，无法申报，他们便临时将名额让给了另外一个家庭。但那位家长却认为他们是私下里达成了“协议”，自己被“潜规则”了。 “从那以后他整个人性格都变了，痛恨这里所有人，觉得我们在合伙骗他。”王大成说。 此后，王大成开始把“不接受机构运作必须的资金以外针对个人的捐款、捐物”明文写入中途宿舍的规章。如果有人执意要捐，他会请捐助人直接对接贫困家庭，机构不会经手。 “公益不是施舍，中途宿舍也不应该是一个专门等待救济的场所。”现在的中途宿舍有着很多明确的规矩，不能抽烟、不能喝酒，不能打骂孩子，房间必须每日保持整洁，生活垃圾要第一时间清理……王大成不仅仅想要解决患儿家庭住宿的燃眉之急，更想要改变患儿家长许多不良的生活与育儿习惯。 这两年，王大成做了很多尝试，他请来了专业的心理咨询师，对患儿家长进行心理疏导。同时还开办了“营养厨房”，建立了“积分制”，请了专业营养师对家长进行科学的患儿饮食指导，同时鼓励家长们参与公共劳动获得相应积分，兑取免费的营养餐和一些额外的生活物资奖励。 营养师（左二）在指导患儿家属制作营养餐 周承光一家和圆圆住在同一个大套间，儿子成成在1岁时被确诊神经母细胞瘤，这是一种恶性肿瘤，复发率极高。过去两年，他带着成成往返合肥和上海的医院，反复接受化疗与评估。在他眼里，中途宿舍是一处可以“抱团取暖”的地方，这里的家庭都有着相似的遭遇，会彼此鼓励，分享治疗经验，孩子互相间也有个玩伴。 在上海新华医院化疗时，周承光每个月要花掉4000元的房租，占到全家收入的一半。“要住的离医院近，有足够的厨房空间保障小孩饮食，小孩生病合租也不方便。”他算了一笔账，即便在合肥，相同条件的住宿每年也要花掉两万多，“更别提这里还有供小孩看书、娱乐的空间。” 由于化疗副反应过大，毛毛去年没能完成所有的疗程。现在他依旧要定时服用靶向药，每个月再来合肥补上一周的“小疗”，尽管中途宿舍为他们省下的那一点钱不过是杯水车薪，但已经为本来就行动不便，还需来回奔波的爷孙俩提供了一处安稳的落脚点。 博弈 “几乎每个季度，这里都会有孩子离世。” 4年里，王大成见证了太多家庭悲剧，参与其中的人被迫卷入了一场博弈，与钱、与疾病、与命运。 “家长房”里的3位奶奶 “你怎么知道奇迹会发生在你家，别到时候人财两空。”孩子刚确诊时，医生曾试图劝说周承光考虑放弃治疗，没能克制住情绪的他还和医生吵了一架。 成成的神经母细胞瘤属于“4级高危”，病情最严重的时候，他的腹部肿得像5、6个月的孕妇，四肢和臀部却都只剩“皮包骨”，化疗也需要吸氧。那时医生保守估计的4-5年生存率不足10%，就算熬过了治疗期，后面依然存在复发风险。 2019年7月，国家将包括再生障碍性贫血等4种非肿瘤性儿童血液病、神经母细胞瘤等6种儿童实体肿瘤纳入了救治管理的病种。以安徽省为例，参保患儿的报销比例可以达到70%左右。即便如此，由于这些疾病治疗周期长，部分患儿还需要额外使用不在医保范围内的进口药与外购药，几年下来，费用也足以压垮许多本就贫困的家庭。 “钱没有了可以再挣，但我的小孩命只有一次。”周承光还是决定赌一把。幸运的是，成成熬过了治疗期，现在的他看上去和其他小孩无异，上了幼儿园，每天活蹦乱跳，一家人算是暂时“缓过了劲”。 但周承光也知道，这场赌局仍未结束，如今每隔两个月一次的复查仍让一家人提心吊胆。周承光一家已经花掉了近50万，将近一半都是借的。万一复发了怎么办？他想都不敢想。 周承光一家 […]
在化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。目前已成为国内外肿瘤治疗不可忽视的一类新药。 那什么是ADC药物？一图为你讲解。 研究者发现，有些肿瘤体内存在一类特殊的癌细胞，比如这种癌细胞会高表达人类表皮生长因子受体2或3（HER2/HER3）、TROP2等,并且这类癌细胞比其他癌细胞扩散、生长更快。 今天我们以HER2为例，来看看ADC药物的作用机制 目前ADC药物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液肿瘤等展示出优异的临床疗效，让我们看到了在化靶免单药或联合这些传统思维下，通过技术创新来实现药物属性叠加，并可以将一些既往“无用”的靶点充分改造利用，实现新一轮的药物爆发，新的希望，新的曙光！
大千世界无奇不有！此前，《英国血液学杂志》（British Journal of Haematology）曾报道了一个匪夷所思的案例：一位霍奇金淋巴瘤患者感染了新冠病毒，四个月后，他体内的肿瘤竟几乎消失了。在患者不幸“中招”的过程中，其未接受皮质类固醇和免疫化疗。 左图：黑色区域显示感染新冠前癌细胞已扩散至全身多处器官 右图：四个月后，患者体内的肿瘤细胞几乎消失了 你品，你细品……这不就意味着血液肿瘤患者面对新冠，选择“躺平”就能使肿瘤缩小，甚至不见吗？ 非也！研究人员推测，可能是感染新冠病毒触发了患者体内的抗肿瘤免疫反应，激活的免疫系统成功清除了体内的癌细胞。换言之，这是一个通过感染病毒来杀死癌细胞的故事，并非绝对意义上“躺平”就能发生的“医学奇迹”。 最近频频刷屏的“德尔塔（Delta）毒株”正“疯狂营业”，疫情再起，“血液肿瘤患者能否主动出击，接种新冠疫苗”也成了热议话题。 血液肿瘤患者 接种新冠疫苗能有效防护吗？ 血液肿瘤患者能不能接种新冠疫苗？接种后能获得有效的新冠防护效果吗？先下结论：能接种，但血液恶性肿瘤患者接种后的预防情况可能没有我们想象的乐观，这部分患者在产生抗体方面不如实体瘤患者或健康人群。因此，他们在接种新冠疫苗后仍需采取一定的防控措施，如佩戴口罩或保持社交距离等。 Cancer Cell在线发表了一项研究，结果表明新冠疫苗也能为癌症患者提供有力的抗新冠病毒感染保护。该研究中，纽约市200名癌症患者完成了一系列完整的新冠疫苗接种，其中，134名患者患有实体瘤，66名患者患有某种血液肿瘤。研究人员比较了这两组患者的抗体产生水平。 研究发表截图 结果发现，与实体瘤患者（98％）相比，血液肿瘤（85％）患者血清转化率显著降低，尤其是接受高强度免疫疗法，如CD20靶向治疗和干细胞移植的受者。值得注意的是，接受免疫检查点抑制剂治疗或激素治疗的患者在接种疫苗后表现出血清高转化。与mRNA疫苗相比，接种腺病毒疫苗后观察到的IgG滴度相对较低。 扫盲版：疫苗是经特殊处理过的病毒，人体注射疫苗后不会致病，但能帮助免疫系统识别这种病毒。该研究的受试者一组接种mRNA疫苗；另一组接种腺病毒疫苗。 mRNA疫苗像一位“独具匠心”的设计师，为我们的细胞提供指导，使其能够制造一种无害的“刺突蛋白”。这么看，细胞自己制了个病毒的刺，接着自行消灭。小丑竟是细胞自己…… 腺病毒载体疫苗，是把致病病毒A的部分基因植入不致病的病毒B，进行重组，形成新的病毒C。新病毒C有着病毒A那般的外观，却和病毒B一样战斗力不足。 此外，此研究中某些亚组患者的免疫原性可能降低，表现出不同程度的免疫抑制。癌症患者可能由于多种因素导致免疫功能低下，如恶性肿瘤本身引起的免疫低下、细胞毒性药物的骨髓抑制作用，以及曾接受/正在进行引起免疫治疗带来的免疫抑制[皮质类固醇、B细胞耗竭疗法（即抗CD20抗体）、细胞疗法（特别是嵌合抗原受体T细胞治疗）和干细胞移植]。 该研究的作者Amit Verma表示，医生可以建议患者，在接受B细胞耗竭疗法之前先接种新冠疫苗，然后等几天再行抗肿瘤治疗，这样能产生某种针对该病毒的抗体。Amit Verma补充说明道，这一措施对尚未接受任何治疗的新发血液恶性肿瘤患者更有效，但对那些已经接受B细胞耗竭疗法的患者作用不大。 “同为血液肿瘤患者， 为啥我接种新冠疫苗后效果不好？” 尽管已有一定的证据支持新冠疫苗对癌症患者有效，但也并不意味着血液肿瘤患者接种后都能获得不错的免疫应答。究竟患者应该在治疗的哪个阶段接种新冠疫苗？下面的这项研究或可进行部分解释。 国际顶级血液类期刊Blood杂志上的一项研究显示，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者接种两个剂量的mRNA疫苗后，39.5%的患者有针对疫苗的阳性应答，该免疫应答远低于同期健康对照。 研究发表截图 该研究纳入167例CLL患者和53例健康对照，所有参与者均间隔21天接受了两剂BNT162b2 mRNA疫苗。其中，58例（34.7%）患者未接受过治疗，75例（44.9%）接受积极治疗，24例（14.4%）治疗后处于部分缓解（PR）或完全缓解（CR）状态，10例（6%）复发。首剂新冠疫苗接种后，平均随访75天，未见新冠感染。与健康人群相比，报告的疫苗不良事件无显著差异。 研究纳入的患者中，仅39.5%的患者对疫苗产生了抗体介导的阳性反应。相比之下，所有健康成年人（对照组）的免疫应答均较优。 两组患者免疫应答差异如此之大，或将归因于CLL患者抗癌治疗过程中所处的阶段不同。 扫盲版： 与已经完成治疗并处于缓解状态的患者相比，正在积极进行抗肿瘤治疗的患者对疫苗的应答率显著降低。与近一年内仍在接受治疗的CLL患者相比，已完成治疗至少达1年的患者对疫苗的应答率显著增高。 接受常规靶向治疗的患者的疫苗应答率较低，包括BTK抑制剂（依鲁替尼或阿卡替尼等)、维奈托克与CD20抗体（利妥昔单抗等）。疫苗接种后12个月内，接受CD20靶向治疗的患者均无反应。 除此之外，患者年纪、性别和接种疫苗时免疫球蛋白水平可作为疫苗的应答率的独立预测因素。 恶性肿瘤本身以及CLL治疗手段可能影响了新冠疫苗的效力。 接种还是不接种？看指南怎么说 血液肿瘤患者究竟能不能接种新冠疫苗？美国血液病学会（ASH）按照疾病种类进行了阐述。下方“宝典”请接好（根据相关数据，指南会进行调整）~ 参考文献： [1]Challenor Sarah,Tucker David,SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma.[J].Br J Haematol,2021,192:415. [2]Thakkar Astha,Gonzalez-Lugo Jesus D,Goradia Niyati […]
8月6日，博生吉自主研发的自体CD7 CAR-T细胞注射液（PA3-17注射液）的临床试验申请获默示许可，适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤（r/r T-ALL）。 T-ALL是一种侵袭性的血液系统恶性肿瘤，占成人ALL病例的20%。目前，对于T-ALL的治疗，同种异体干细胞移植（SCT）仅推荐用于首次复发但可能再次诱导达到完全缓解状态的患者，r/r T-ALL预后较差，缺少有效的治疗方案。尽管FDA批准了奈拉滨用于治疗至少两种方案无效或复发的T-ALL，但奈拉滨尚未在我国上市，且CR率不足30%。CD7作为T细胞表面的特异性靶点，CD7 CAR-T有望为r/r T-ALL患者提供新的治疗路径。 01 CD7和CD7 CAR-T CD7是T细胞表面的高特异性靶点，与大多数T细胞血液肿瘤的发生和发展息息相关，包括幼稚T细胞肿瘤（T-ALL/LBL/NKT细胞白血病）和成熟T细胞肿瘤（外周T细胞淋巴瘤、NKT细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤）。 作为跨膜蛋白，CD7和抗体或者抗体衍生物结合后会迅速内化，这使得针对CD7分子的抗体非常适合作用药物运输工具。目前，针对CD7的开发主要集中于CAR-T疗法，但是，与靶向B细胞表面膜受体的CAR-T细胞疗法不同，靶向CD7的CAR-T疗法存在“自相残杀”的风险。 自相残杀的风险：与表达CD7的T细胞相同，CAR-T细胞也是一种T细胞，在细胞膜表面同样表达CD7，这一特征导致免疫细胞和肿瘤细胞拥有相同的靶点。因此，CD7 CAR-T不仅会杀灭CD7高表达的肿瘤细胞，亦会“误杀”同样表达CD7的CAR-T伙伴，最终导致CAR-T细胞被快速清除。值得注意的是，这个问题并不会发生在CAR-T回输入患者体内阶段，在CD7 CAR-T体外培养阶段，便已出现“自相残杀”的问题，最终导致CAR-T细胞的数量大幅降低。 图：“自相残杀”示意图 针对这一问题，普遍的做法是通过基因编辑敲除CAR-T细胞表面的CD7和TCR，即制备不表达CD7的CAR-T细胞。如此，由于CAR-T细胞不表达CD7，因此不会发生“内讧”，进而齐心协力清除肿瘤细胞。 但是，敲除CD7后的CD7 CAR-T并非“无懈可击”，继发性免疫缺陷仍可能是潜在的问题。众所周知，CAR-T细胞凭借超强的清除作用，在肿瘤治疗中疗效十分显著。过去，CAR-T细胞疗法更多用于B细胞表面的靶点，如CD19、BCMA等，尽管接受CAR-T细胞治疗的患者常出现B细胞缺陷，但可通过持续输注丙球蛋白补充B细胞。但以T细胞为靶细胞的CAR-T疗法，大量清除T细胞后可能使患者出现严重的免疫缺陷，因此有科学家担心可能使患者出现类似艾滋病的问题，即由于免疫缺陷导致的感染。 对于这一问题，CD7阴性的T细胞或许可缓解免疫缺陷的问题。有研究表明，CD7阴性的T细胞同样具有一定的免疫功能，在一定程度上弥补CD7阳性T细胞缺失造成的免疫缺陷。但是，考虑到CD7阴性T细胞数量较少，仅占T细胞总数的10%左右，究竟能发挥多大的免疫作用仍需要进一步研究。 02 CD7 CAR-T细胞临床进展 目前布局CD7 CAR-T的企业并不多，国内主要为亘喜生物和博生吉。 （1）亘喜生物的GC027是基于TruUCAR平台的一款靶向CD7的异体CAR-T候选产品，由无需人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者T细胞制备，适应症包括CD7阳性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）等，目前处于临床Ⅰ期。与培养周期较长、无法量产的自体CAR-T细胞相比，异体CAR-T细胞能够在患者需要治疗时马上使用，避免患者错过最佳治疗时机。 TruUCAR是亘喜生物的通用型CAR-T平台。通过敲除TCR，TruUCAR可诱导患者产生长期免疫抑制，促使通用型CAR-T细胞在体内扩增并杀死肿瘤细胞，无需使用CD52单抗联合化疗清除人体淋巴细胞以规避移植物抗宿主病（GvHD）。 TruUCAR平台 数据来源：亘喜生物 针对CD7 CAR-T可能引发的“自相残杀”问题，亘喜生物通过纳米技术及内质网技术，将CD7引入CAR-T细胞内，使细胞表面不表达CD7，避免了CAR-T细胞间的相互干扰。针对异体GvHD问题，通过运用CRISPR/Cas9技术干扰TRAC位点，清除细胞表面的TCR，规避GvHD风险。 在2021年AACR上，亘喜生物公布了GC027的Ⅰ期临床数据。截至2021年2月4日，试验纳入6名T-ALL受试者，ORR达100%，MRD-CR达83%（5/6）。在接受治疗6个月后，5名患者中的3名仍然保持MRD-CR状态（60%）。安全性方面，所有患者均出现不同程度的细胞因子释放综合症，但未观察到神经毒性事件（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）的发生。 总的来说，GC027治疗T-ALL表现出良好的疗效，且安全性可以控制，未发生GvHD和ICANS是药物亮点，但仍需更长期的追踪以观察药物的长期疗效和安全性。 （2）博生吉深耕于CD7靶点，自2012年便开始研制CD7单域抗体，先后开展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研发，并最终研制成功国际上首个First-in-class潜力的自体CD7 CAR-T细胞。目前，公司的研发管线涵盖自体和异体CD7 CAR-T细胞产品，均已申报临床。 PA3-17是公司自主研发的基于纳米抗体的自体CD7 CAR-T产品，5月17日临床试验申请获NMPA受理，8月6日获NMPA默示许可。与通用型CAR-T细胞疗法相比，PA3-17无需通过基因编辑敲除TCR，避免了基因编辑的相关风险。此外，PA3-17在体内呈现优越的扩增和持续性，因此疗效和安全性有望提升。 在2020年EHA会议上，张明智教授公布了PA3-17的临床前研究结果和Ⅰ期早期临床试验结果。试验纳入3名T-ALL患者，结果显示ORR达100%，其中CR达66.6%（2/3），PR达33.3%（1/3）,三名患者均未出现神经毒性，CRS分别为1名2级，2名1级。总的来说，PA3-17临床疗效显著，且安全性较好。 除了自体CD7 CAR-T细胞注射液外，公司亦布局了异体CD7 CAR-T细胞疗法。5月27日，公司的异体CD7 CAR-T细胞注射液的临床申请获NMPA受理，有望于近期获默示许可。公司的异体CD7 CAR-T细胞采用高度优化的全自动制备工艺，成本显著降低。 03 小结 目前，r/r T-ALL患者的选择较少，预后较差。CD7 CAR-T凭借优异的疗效和安全性数据，有望为r/r T-ALL患者提供更佳的治疗选择。当然，并非所有淋巴瘤患者均适用CD7 CAR-T疗法，患者首先须通过骨髓流式报告或病例免疫组化报告确定CD7的表达，通常70%以上的表达才建议使用。 此外，无论亘喜生物或博生吉的CD7 CAR-T疗法，目前均处于Ⅰ期临床，受试者较少，未来尚需更多的数据以支撑其疗效和安全性。衷心希望CD7 CAR-T疗法顺利进展，早日开花结果。
B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）在细胞凋亡中发挥着重要作用，是导致血液肿瘤的因素之一。目前，针对Bcl-2靶点的研发，艾伯维的Venetoclax已于2016年上市，国内亚盛医药、百济神州、复星医药等亦布局了这一靶点。本文通过分析Bcl-2布局，探索这一靶点未来的发展方向。 Bcl-2家族 Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用，Bcl-2家族蛋白有20多种，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）主要位于线粒体外膜，负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的释放。释放的细胞色素C能够促进细胞凋亡，SMAC能够通过抑制IAP来促进细胞凋亡。当Bcl-2中抗凋亡基因过表达会阻止细胞色素C及SMAC释放，从而抑制细胞凋亡。促凋亡蛋白又分为BH3-only蛋白和多结构域蛋白，其中Bim、Bad、Bid、Puma等属于BH3-only蛋白，而Bax和Bak属于多结构域促凋亡蛋白。当促凋亡蛋白接受死亡信号刺激后，激活凋亡通路，引发细胞凋亡。研究表明，恶性肿瘤细胞通常表现为细胞凋亡失调，其中Bcl-2与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡通路实现细胞凋亡逃逸。在实体瘤中，超过90%的小细胞肺癌患者均表现出Bcl-2/Bcl-xL表达。在血液肿瘤中，Bcl-2与白血病和淋巴瘤的进展亦息息相关。通过应用抗凋亡蛋白抑制剂，可以调控促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡，恢复肿瘤细胞内的正常凋亡功能。 图：细胞凋亡通路 Venetoclax——唯一上市的Bcl-2抑制剂 艾伯维深耕于Bcl-2抑制剂领域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最终收获ABT-199这一潜在重磅炸弹。上世纪末，艾伯维的科学家利用“SAR by NMR”的方法发现两个亲和力较弱的小分子化合物，这两个分子于Bcl-xL蛋白结合位点均位于BH3结合区，但结合口袋不同。基于此，科学家应用FBDD（Fragment-based drug design）设计连接基团并构建了新的母体结构。经过后续在特定位置的极性基团取代，最终得到了ABT-737。ABT-737与Bcl-2和Bcl-xL的亲和力都很强，但由于其口服吸收很差，临床疗效并不乐观，因此，科学家开始研发第二代药物。 图：ABT-737 ABT-263属于第二代药物，对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力很高。临床前研究发现，ABT-263单独给药及与其他肿瘤药联用均对实体瘤和血液瘤的细胞系拥有较好的生长抑制作用。但是，临床试验中观察到ABT-263会引起严重的血小板减少症，原因可能是与该药抑制Bcl-xL有关。鉴于此，科学家将目光投向了对Bcl-2蛋白亲和力高，对Bcl-xL作用弱的小分子抑制剂上。 图：ABT-263 Venetoclax（ABT-199，维奈托克）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具有亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，相较ABT-263可大大减少对血小板的损伤并诱导Bax/Bak依赖性细胞凋亡。目前，Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax全球销售额达13.37亿美元，有分析师认为Venetoclax的峰值销售额将达到30亿美元。 Venetoclax全球销售额额（亿美元）数据来源：艾伯维财报 2020年12月，Venetoclax在国内获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。试验结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完全缓解伴随部分血液学恢复）达65%，而安慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；治疗组OS为14.7m，安慰剂组仅为9.6个月。 凭借作用机制的不同，Bcl-2抑制剂具有与多种药物联合治疗的潜在优势，以增强抗肿瘤活性。无论患者是否存在17p缺失或TP53突变以及其他不良预后的染色体异常，Bcl-2与CD20的联用方案均展示出良好的治疗前景，2018年，艾伯维宣布FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。临床结果显示，Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到94.9%，CR达26.8%。2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项批准基于关键性Ⅲ期CLL14研究，结果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线治疗CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。总体而言，与SOC相比，联合疗法可显著降低疾病进展和死亡风险。从这些试验中，不难发现，Bcl-2与CD20单抗的联用方案将是Bcl-2抑制剂未来的重要发展方向。 表：Venetoclax获批适应症一览 国内在研Bcl-2抑制剂企业 国内，亚盛医药、百济神州、复星医药和麓鹏制药均深耕于Bcl-2抑制剂。从研发的角度，亚盛医药目前临床进展居前，AT-101处于临床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575处于临床Ⅰ期。百济神州的BGB-11417和复星医药FCN-338均处于临床Ⅰ期。（1）亚盛医药深度布局了Bcl-2抑制剂，公司在研管线中包括三款靶向Bcl-2抑制剂药物，分别是APG-1252（BCL-2/BCL-xL）、APG-2575（Bcl-2）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而杀死肿瘤。在临床前研究中，APG-2575单独使用，以及与公司自有MDM2-p53抑制剂、BTK抑制剂、CD20单抗及PI3K抑制剂联合使用，对多种B细胞恶性肿瘤均具有良好抗肿瘤活性。APG-1252可靶向Bcl-2和Bcl-xL，修复细胞凋亡。实际上，肿瘤细胞的细胞凋亡逃逸并非基于单靶点和单机制，因此多靶点的抑制有更进一步增强抗肿瘤效果。但多靶点抑制严重的血小板毒性是临床常见的不良事件，早期艾伯维的ABT-263便由于严重的血小板毒性终止临床。对此，APG-1252通过前药设计提高其治疗指数，降低血小板毒性。（2）复创医药FCN-338是一款Bcl-2选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床研究。临床前研究证实FCN-338是一种可口服的、高效的BCL-2选择性抑制剂，有治疗血液系统恶性肿瘤的效果。2020年10月，复创医药与礼来制药签署《许可协议》，授予礼来制药FCN-338在除中国大陆、香港及澳门地区之外的全球其它区域的独家权益。（3）百济神州的BGB-11417是一款Bcl-2抑制剂，于2021年Q1启动Ⅰ期临床试验，适应症为B细胞恶性肿瘤。体外试验显示BGB-11471对BCL-2的抑制作用是Venetoclax的十倍，且对BCL2-G101V突变蛋白的抑制作用超过Venetoclax50倍。在2021EHA上，百济神州公布了BGB-11417的Ⅰ期早期数据，结果显示BGB-11417在剂量递增水平的R/R NHL患者中可耐受。（4）广州麓鹏制药的LP-108为Bcl-2抑制剂，2020年8月获批临床，适应症为联合化疗治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）。2021年7月28日，麓鹏制药完成3500万美元的Pre-B轮融资，本轮融资由淡马锡领投、清池资本、礼来亚洲基金（LAV）、丰川资本等其他战略投资者跟投。 小结 Bcl-2蛋白从药物靶标的概念验证到Venetoclax的上市，历经波折。先后遭遇了小分子先导化合物的确定、成药性、靶标选择性等问题，经历了ABT-737和ABT-263先后折戟，最终将Bcl-2蛋白基础研究转化为临床治疗的有效靶标。药物的研发绝非坦途，风险与机遇并存，衷心希望国内布局Bcl-2抑制剂的企业能再接再厉，百尺竿头，更进一步。
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 用于至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间（mPFS）为16.8个月。 创造这项优异数据的药物并非神秘的在研新药，而是一种用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性粒细胞白血病（AML）等血液肿瘤的药物。没错，它连肺癌药都不是！那么究竟是何方“神圣”可以有如此威力呢？ BCL-2抑制剂 B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，它具有明显抑制细胞凋亡的作用。在该基因被发现后不久，药物开发者就迅速意识到BCL-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性。 但由于开发难度大，在BCL-2被发现的30多年内都不曾有相应的靶向药，直到2016年FDA批准了首款BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)上市才让该靶点获得了价值。在上市之后，维奈托克凭借其优异的治疗效果与很强的药物辅助作用，接连斩下3项适应症。 维奈托克获批适应症包括： 二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病(CLL); 联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL); 联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。 不难发现，三项获批适应症中有两项是与其他药物联合使用的。这是由于BCL-2抑制剂的药物特性决定的，它不仅可以单独杀死癌细胞，还可以与其他抗癌药联合使用增强癌细胞对药物的敏感性。 BCL-2基因除了在血液肿瘤中有发现，在如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤也发现了其身影。因此，将BCL-2抑制剂用于实体肿瘤的治疗也就顺理成章。但BCL-2抑制剂的“跨界”之路并不顺利，之前单药用于肺癌、食管癌等实体肿瘤患者的临床试验并未收到令人满意的成果。于是大家开始把目光转向BCL-2抑制剂联合其他抗癌药物来对抗实体肿瘤。这次，终于收获了一些振奋人心的消息。 BCL-2抑制剂与奥希替尼联用 日前，美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的PasiA. Janne教授开展了一项BCL-2抑制剂Navitoclax（属于维奈托克的前身）与第三代EGFR靶向抑制剂奥希替尼联合使用用于治疗晚期EGFR突变的肺癌患者的试验。 该研究共纳入27名至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者（外显子19 del 48%，L858R 37%），其中24人接受过特罗凯治疗，6人接受过泰瑞沙治疗，10人已经接受过化疗，2人还尝试过免疫治疗，但都以失败告终。对他们使用40-80mg奥希替尼和150-325mg的Navitoclax，共分为5个剂量水平。 结果显示：在最初的剂量爬坡阶段的18人中，抗癌控制率为78%，中位无疾病进展生存时间为7.6个月；在后续的剂量拓展的9人中，1人肿瘤完全消失、8人肿瘤明显缩小，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间为16.8个月。 最常见的不良事件是淋巴细胞减少症（37%），疲劳（22%），恶心（22%）和血小板减少症（37%）。早发性血小板减少症的出现证明了navitoclax具有促细胞凋亡作用。但也需要注意奥希替尼也同样具有血小板减少的副作用，二者叠加可能会带来比较严重的血小板缺乏，需要及时服用升白药物或注射升白针。 结论：navitoclax和奥希替尼联合使用安全可行，具有一定的临床疗效。 BCL-2抑制剂与化疗联用 无独有偶，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Shumei Song博士和其团队在胃肠肿瘤领域顶尖学术杂志《Gut》刊载了一项关于BCL-2抑制剂与化疗联合用于食道癌患者的研究。该研究同样证实了BCL-2抑制剂在实体肿瘤治疗的可能。 该研究前期先在体外实验中观察到了BCL-2抑制剂AT-101减少了肿瘤细胞的增殖，并且可增强多西他赛诱导细胞凋亡的作用。之后共召集13例食道癌患者，在接受放疗的同时口服AT-101。其中6名患者接受的是10mg每天一次的低剂量，未出现严重不良反应；另外7名患者接受20mg每天一次的高剂量，高剂量组出现了一定程度的心脏毒性，不过尚在可控制的范围内。 共11名受试者完整地接受了既定的治疗方案，结果显示，这11位患者均实现了临床学诊断的肿瘤完全消失（CR），抗癌有效率同样高达100%，已有患者疗效持续时间超过5年。 两例接受AT-101与化疗联合治疗肿瘤完全消失的案例 结论：BCL-2抑制剂可通过癌症干细胞的途径克服耐药性，在食道癌患者中表现出积极的治疗效果。 总结 上述的两项试验虽都为前期临床试验，且规模较小，试验参与人数较少，但都证实了BCL-2与其他药物联合用于实体肿瘤治疗的可行性。为实体肿瘤的治疗以及药物的增敏和耐药处理提供了切实可行的思路。 相信未来BCL-2抑制剂会在实体肿瘤的治疗上发挥更多的作用。 参考文献 [1] Bertino E M , Gentzler R D , Clifford S E , et al. Phase IB study of […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文. 许柯 近日，我们收到了一个重磅喜讯：CAR-T疗法即将在国内获批上市。 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网消息，国内企业复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液的上市申请已进入行政审批阶段，审批工作已接近尾声，最快将在2-3月获批上市。 此次阿基仑赛注射液的上市申请是基于在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治性侵袭性 NHL（大B细胞淋巴瘤）中国患者中评估了本品的安全性和疗效。 阿基仑赛注射液药品注册进度已更改为在审批 图片来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网 如果一切顺利，就意味着我国将有首款CAR-T治疗产品，也意味着国内的肿瘤患者将再添一种全新的治疗选择。 什么是CAR-T？ 虽然CAR-T疗法已经不是什么新鲜的事物，但相信还是有很多患友对其缺乏了解，这里就先为大家介绍一下这种新型的免疫疗法。 故事要先从一个名为Emily Whitehead的小女孩说起。 2012年4月，当时仅有7岁的Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。当时市面上传统的治疗方法已经无济于事，但Emily的父母并未放弃希望，他们让Emily加入了一个I期临床项目进行治疗，由此Emily成为世界上首位接受 CAR-T癌症免疫疗法的孩子。 在接受了CAR-T疗法的治疗后，Emily的症状迅速好转，仅3周时间骨髓检测结果就转为阴性，Emily体内的癌细胞被彻底杀死。直至今天Emily的白血病也再没有复发过。 Emily治愈1年后和8年后的照片 而这种可以将癌症治愈的神奇疗法也因此得到了广泛的关注。 CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其原理是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞内，使T细胞可以识别癌细胞，从而利用免疫系统消灭癌细胞。 即，CAR-T=CAR+T细胞。 我们都知道T细胞是我们体内的免疫卫士，它可以直接消灭我们体内的肿瘤细胞，是我们通过自身免疫对抗肿瘤的重要帮手。但是狡猾的癌细胞往往会采用一些方法来逃脱T细胞的追捕，这时我们就需要重新让T细胞找到癌细胞。 将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞后，形成的CAR-T细胞就可以特异性的识别肿瘤细胞，从而一举将其消灭。 CAR-T细胞作用机理 CAR-T临床应用一般包括5个步骤： 1. 采集 通过一个特殊的机器，将患者血液中的T细胞提取出来，再将血液回输。 2. 改造 利用基因工程技术将采集到的T细胞导入嵌合抗原受体（CAR），形成可特异性识别肿瘤细胞的CAR-T细胞。 3. 增殖 将CAR-T细胞进行培育增殖，按每公斤体重计算所需剂量，一般需几十亿至上百亿个。 4. 清髓 对患者进行诸如化疗的清髓治疗，以便清除免疫抑制细胞，且可以减少肿瘤负荷，从而增强疗效。 5. 输注 接受过化疗的患者，将接受CAR-T细胞的输注，让CAR-T细胞重新进入患者的血液之中发挥免疫作用。 接受了CAR-T治疗的患者有70-90%的可能会出现细胞因子释放综合征，即如同感冒一样的高烧、疲劳和身体疼痛，但一般会持续5-7天。因此患者在治疗后还需住院1-3周观察后续副反应的情况，并在出院后的几个月里进行定期随访。 CAR-T疗法的治疗效果 CAR-T细胞疗法作为目前肿瘤治疗领域的大热门自然是博得了众多医药公司以及投资者的青睐。截至2020年6月，共有357个CAR-T研究实验在我国展开，有256个在美国展开，而其他国家的研究仅有58个。可见CAR-T研究领域在我国是绝对的热门项目。 全球CAR-T临床试验数量情况 那么大规模的研究以及大量资金的注入能为CAR-T研究带来了什么呢？ 血液肿瘤 CAR-T疗法最早就应用于血液肿瘤的治疗，并且在血液肿瘤的治疗领域取得了不错的成果。随着技术的不断发展，CAR-T在血液肿瘤的治疗之路上可谓是越走越顺。 2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO2020）上公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据。 该研究针对复发性、难治性、弥漫性大B细胞淋巴瘤，其客观缓解率为68%，完全缓解率为54%，达到完全缓解的患者中有93%未复发。 2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO2020）上公布了一项Ib/II期CARTITUDE-1临床研究的最新数据，JNJ-4528（一种研究性B细胞成熟抗原介导的CAR-T疗法）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，其客观缓解率高达100%，其中完全缓解率为76%，部分缓解率为3%。 实体肿瘤 相较于血液肿瘤，CAR-T疗法用于实体肿瘤存在以下难点： 实体肿瘤体积大、肿瘤微环境复杂且存在大量免疫抑制因子、肿瘤抗原靶点多种多样且不断变异、CAR-T细胞很难浸润至肿瘤组织、实体瘤中多种免疫逃逸机制等。 近年来随着研究的不断深入，CAR-T疗法还是在实体肿瘤治疗上有所斩获。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的研究人员研究发现，将CAR-T疗法与PAK4抑制剂药物相结合能促进工程化细胞攻击肿瘤。 接受该治疗方法的胶质母细胞瘤小鼠，肿瘤生长减少了近80%，生存时间也有明显的延长。 PAK4抑制使GBM对CAR-T免疫疗法产生敏感性 这说明通过PAK3抑制剂来重编程整个血管微环境从而促进并改善癌症的细胞治疗。 该方法除可用于脑肿瘤外还可用于乳腺癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的治疗。 […]
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