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CAR-T“自相残杀”?CD7靶点破解之路

作者:半夏|2021年08月11日| 浏览:1029

8月6日,博生吉自主研发的自体CD7 CAR-T细胞注射液(PA3-17注射液)的临床试验申请获默示许可,适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤(r/r T-ALL)。

T-ALL是一种侵袭性的血液系统恶性肿瘤,占成人ALL病例的20%。目前,对于T-ALL的治疗,同种异体干细胞移植(SCT)仅推荐用于首次复发但可能再次诱导达到完全缓解状态的患者,r/r T-ALL预后较差,缺少有效的治疗方案。尽管FDA批准了奈拉滨用于治疗至少两种方案无效或复发的T-ALL,但奈拉滨尚未在我国上市,且CR率不足30%。CD7作为T细胞表面的特异性靶点,CD7 CAR-T有望为r/r T-ALL患者提供新的治疗路径。

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CD7和CD7 CAR-T

CD7是T细胞表面的高特异性靶点,与大多数T细胞血液肿瘤的发生和发展息息相关,包括幼稚T细胞肿瘤(T-ALL/LBL/NKT细胞白血病)和成熟T细胞肿瘤(外周T细胞淋巴瘤、NKT细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤)。

作为跨膜蛋白,CD7和抗体或者抗体衍生物结合后会迅速内化,这使得针对CD7分子的抗体非常适合作用药物运输工具。目前,针对CD7的开发主要集中于CAR-T疗法,但是,与靶向B细胞表面膜受体的CAR-T细胞疗法不同,靶向CD7的CAR-T疗法存在“自相残杀”的风险。

自相残杀的风险:与表达CD7的T细胞相同,CAR-T细胞也是一种T细胞,在细胞膜表面同样表达CD7,这一特征导致免疫细胞和肿瘤细胞拥有相同的靶点。因此,CD7 CAR-T不仅会杀灭CD7高表达的肿瘤细胞,亦会“误杀”同样表达CD7的CAR-T伙伴,最终导致CAR-T细胞被快速清除。值得注意的是,这个问题并不会发生在CAR-T回输入患者体内阶段,在CD7 CAR-T体外培养阶段,便已出现“自相残杀”的问题,最终导致CAR-T细胞的数量大幅降低。

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图:“自相残杀”示意图

针对这一问题,普遍的做法是通过基因编辑敲除CAR-T细胞表面的CD7和TCR,即制备不表达CD7的CAR-T细胞。如此,由于CAR-T细胞不表达CD7,因此不会发生“内讧”,进而齐心协力清除肿瘤细胞。

但是,敲除CD7后的CD7 CAR-T并非“无懈可击”,继发性免疫缺陷仍可能是潜在的问题。众所周知,CAR-T细胞凭借超强的清除作用,在肿瘤治疗中疗效十分显著。过去,CAR-T细胞疗法更多用于B细胞表面的靶点,如CD19、BCMA等,尽管接受CAR-T细胞治疗的患者常出现B细胞缺陷,但可通过持续输注丙球蛋白补充B细胞。但以T细胞为靶细胞的CAR-T疗法,大量清除T细胞后可能使患者出现严重的免疫缺陷,因此有科学家担心可能使患者出现类似艾滋病的问题,即由于免疫缺陷导致的感染。

对于这一问题,CD7阴性的T细胞或许可缓解免疫缺陷的问题。有研究表明,CD7阴性的T细胞同样具有一定的免疫功能,在一定程度上弥补CD7阳性T细胞缺失造成的免疫缺陷。但是,考虑到CD7阴性T细胞数量较少,仅占T细胞总数的10%左右,究竟能发挥多大的免疫作用仍需要进一步研究。

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CD7 CAR-T细胞临床进展

目前布局CD7 CAR-T的企业并不多,国内主要为亘喜生物和博生吉。

(1)亘喜生物的GC027是基于TruUCAR平台的一款靶向CD7的异体CAR-T候选产品,由无需人类白细胞抗原(HLA)匹配的健康供者T细胞制备,适应症包括CD7阳性T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)等,目前处于临床Ⅰ期。与培养周期较长、无法量产的自体CAR-T细胞相比,异体CAR-T细胞能够在患者需要治疗时马上使用,避免患者错过最佳治疗时机。

TruUCAR是亘喜生物的通用型CAR-T平台。通过敲除TCR,TruUCAR可诱导患者产生长期免疫抑制,促使通用型CAR-T细胞在体内扩增并杀死肿瘤细胞,无需使用CD52单抗联合化疗清除人体淋巴细胞以规避移植物抗宿主病(GvHD)。 

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TruUCAR平台

数据来源:亘喜生物

针对CD7 CAR-T可能引发的“自相残杀”问题,亘喜生物通过纳米技术及内质网技术,将CD7引入CAR-T细胞内,使细胞表面不表达CD7,避免了CAR-T细胞间的相互干扰。针对异体GvHD问题,通过运用CRISPR/Cas9技术干扰TRAC位点,清除细胞表面的TCR,规避GvHD风险。

在2021年AACR上,亘喜生物公布了GC027的Ⅰ期临床数据。截至2021年2月4日,试验纳入6名T-ALL受试者,ORR达100%,MRD-CR达83%(5/6)。在接受治疗6个月后,5名患者中的3名仍然保持MRD-CR状态(60%)。安全性方面,所有患者均出现不同程度的细胞因子释放综合症,但未观察到神经毒性事件(ICANS)或移植物抗宿主病(GvHD)的发生。

总的来说,GC027治疗T-ALL表现出良好的疗效,且安全性可以控制,未发生GvHD和ICANS是药物亮点,但仍需更长期的追踪以观察药物的长期疗效和安全性。

(2)博生吉深耕于CD7靶点,自2012年便开始研制CD7单域抗体,先后开展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研发,并最终研制成功国际上首个First-in-class潜力的自体CD7 CAR-T细胞。目前,公司的研发管线涵盖自体和异体CD7 CAR-T细胞产品,均已申报临床。

PA3-17是公司自主研发的基于纳米抗体的自体CD7 CAR-T产品,5月17日临床试验申请获NMPA受理,8月6日获NMPA默示许可。与通用型CAR-T细胞疗法相比,PA3-17无需通过基因编辑敲除TCR,避免了基因编辑的相关风险。此外,PA3-17在体内呈现优越的扩增和持续性,因此疗效和安全性有望提升。

在2020年EHA会议上,张明智教授公布了PA3-17的临床前研究结果和Ⅰ期早期临床试验结果。试验纳入3名T-ALL患者,结果显示ORR达100%,其中CR达66.6%(2/3),PR达33.3%(1/3),三名患者均未出现神经毒性,CRS分别为1名2级,2名1级。总的来说,PA3-17临床疗效显著,且安全性较好。

除了自体CD7 CAR-T细胞注射液外,公司亦布局了异体CD7 CAR-T细胞疗法。5月27日,公司的异体CD7 CAR-T细胞注射液的临床申请获NMPA受理,有望于近期获默示许可。公司的异体CD7 CAR-T细胞采用高度优化的全自动制备工艺,成本显著降低。

03

小结

目前,r/r T-ALL患者的选择较少,预后较差。CD7 CAR-T凭借优异的疗效和安全性数据,有望为r/r T-ALL患者提供更佳的治疗选择。当然,并非所有淋巴瘤患者均适用CD7 CAR-T疗法,患者首先须通过骨髓流式报告或病例免疫组化报告确定CD7的表达,通常70%以上的表达才建议使用。

此外,无论亘喜生物或博生吉的CD7 CAR-T疗法,目前均处于Ⅰ期临床,受试者较少,未来尚需更多的数据以支撑其疗效和安全性。衷心希望CD7 CAR-T疗法顺利进展,早日开花结果。

 

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