转移性胃癌

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日以云端方式召开。在23日下午的胃肠肿瘤专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授解读了2022版CSCO胃癌诊疗指南中晚期转移性胃癌的更新部分。 2022版CSCO指南中，对于晚期转移性胃癌的内科治疗总则强调，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。本次指南更新要点主要从晚期转移性胃癌的免疫治疗、抗血管生成治疗和抗HER2治疗三大要点进行解读。 免疫治疗一线治疗更新 更新1. 对于HER2阴性PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5，一线治疗推荐增加XELOX联合信迪利单抗，IA类证据和I级推荐。 这一更新基于ORIENT-16 III期临床研究，结果显示，在CPS≥5和所有随机人群中，中位总生存期（mOS）分别为18.4 vs. 12.9月和15.2 vs. 12.3月；中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7 vs. 5.8月和7.1 vs. 5.7月；客观缓解率（ORR）分别为72.8% vs. 59.6%和58.2% vs. 48.4%；缓解持续时间（DOR）分别为8.6 vs. 5.5月和8.4 vs. 5.5月。 更新2. 这一更新基于陆续公布的III期研究包括KEYNOTE-062、CheckMate649、ATTRACTION-4、ORIENT-16中针对PDL1 CPS 高表达和全人群的疗效数据比较及PDL1 CPS评分不同的亚组分析结果；一项纳入CheckMate649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590三项研究的Meta分析结果显示PD-L1低表达患者中，免疫联合化疗未能提供更好的生存。同时考虑了目前国内PD-L1检测临床应用可及性和检测推广存在的难度等。同时借鉴了美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2022 V1版）关于PDL1 CPS评分不同的推荐强度。 在注释中，指南更新显示，结合我国临床实践，推荐在PD-L1 CPS＜5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷、缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可考虑FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗或XELOX联合信迪利单抗。 更新3. 新增HER2阳性（IHC3+或2+且FISH+）胃癌人群一线免疫治疗推荐，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案IB类证据和III级推荐。 这一更新基于KEYNOTE-811研究中期分析结果，2021年5月FDA加速批准该方案一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。该研究仅在美国获批，ORR为74%，低于ISR试验既往报告ORR 91%。 更新4. 新增错配修复蛋白缺失（dMMR）人群一线免疫治疗推荐。 帕博利珠单抗单药为II级推荐（2B类）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2B类）、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX（2B类）、帕博利珠单抗联合PF方案（2B类）、其他免疫检查点抑制剂（3类）为III级推荐。   这一更新基于对dMMR /微卫星高度不稳定（MSI-H）胃癌人群从临床特点、化疗和免疫治疗敏感性不同和预后不同等与pMMR人群的差异提出的单独分类全程管理；2016年10月，FDA基于5项研究（KEYNOTE-012、028、016、158和164）批准帕博利珠单抗用于非结直肠、MSI-H/dMMR肿瘤；KEYNOTE-062一线治疗研究的MSI-H亚组，帕博利珠单抗±化疗均优于化疗；CheckMate649一线治疗研究的MSI-H亚组，纳武利尤单抗+伊匹木单抗和化疗+纳武利尤单抗均优于单纯化疗，临床实践中可谨慎尝试。 更新5. 新增dMMR人群二线免疫治疗推荐。 对于既往未行PD-1/PD-L1单抗，dMMR/MSI-H人群（无论HER2状态）推荐恩沃利单抗治疗，2A类证据，I级推荐；帕博利珠单抗单抗治疗，2B类证据，II级推荐；对于既往用过PD-1/PD-L1单抗，根据HER2状态选择二线治疗，为3类证据，III级推荐。 这一更新基于中国多中心、单臂KEYNOTE-035-CN-006 II期研究结果，晚期胃癌组患者ORR为44.4%，OS率为83.3%，恩沃利单抗于2021.11.25被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准dMMR/MSI-H适应证。另一项证据为中国多中心单臂II期研究结果，ORR为38.2%，12个月DOR率为92.1%，12个月OS率为74.5%，斯鲁利单抗于NMPA批准dMMR/MSI-H适应证。 此外，指南还增加了注释，即接受斯鲁利单抗治疗后，其中3例接受过二线治疗的胃癌受试者中位随访时间为7.16月，1例受试者ORR的33.3%，中位DOR为4.17月。但由于样本量有限，标准治疗失败的MSI-H胃癌患者接受斯鲁利单抗治疗尚需积累更多临床数据。 更新6. 对于晚期胃癌三线PD-1/PD-L1单抗治疗选择推荐强调“既往未经PD-1/PD-L1单抗治疗”，表格中删除帕博利珠单抗推荐，注释形式增加CLDN18.2CAR-T的研究数据，鼓励参加临床研究。 更新7. 三线免疫治疗以注释形式增加CLDN18.2CAR-T细胞免疫治疗。 这一更新基于CT041研究结果。CLDN18.2阳性胃癌患者行CAR-T细胞治疗，ORR达57.1%%，在18例既往2线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，mPFS和mOS分别为5.4月和9.5月。 靶向治疗更新 更新1. HER2阳性和HER2阴性胃癌增加抗血管生成治疗 这一更新基于西方国家REGARD研究和RAINBOW研究阳性结果和2014年雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗后； 以中国人群为主的RAINBOW-Asia桥接研究结果在2021年CSCO会议的公布，紫杉醇基础上进一步联合雷莫西尤单抗具有显著PFS获益，OS获益与全球总体人群一致，2022年3月雷莫西尤单抗被NPMA批准晚期胃癌二线治疗。 更新2. 抗HER2治疗增加ADC类药物选择 HER2阳性（IHC3+或2+）胃癌，推荐维迪西妥单抗治疗，2A类证据，II级推荐。 这一更新基于RC48-C008研究结果，ORR为41.7%，疾病控制率（DCR）达24.4%，mPFS为4.1月，mOS为7.6月。此外，DESTINY-Gastric01研究结果显示了ADC药物T-DXd在HER2阳性胃癌人群的优异疗效，ORR为51.3%，OS为12.5月，PFS为5.6月，但尚未在中国上市。 综上，本次胃癌指南对于转移性胃癌药物治疗的更新，是在2021年胃癌指南基础上，融合了国内外最新的临床研究进展，我国自主研发和基于中国人群研究数据的研究获得成功获批适应证等而进行。在分子靶向药物治疗方面，抗HER2 ADC药物从治疗布局和人群选择等改写HER2阳性人群定义和治疗新格局；晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代，治疗不断优化中，但同时也面临思考及挑战。 专家简介 王风华 教授 中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书； 中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼青委主委 […]

中国是胃癌大国，全球每年新发的110万例胃癌中，有42%-44%发生在中国。而且，中国新发胃癌中，早期胃癌占比很低，仅约为20%；绝大多数发现时已是进展期，需要全身治疗。 更不幸的是，由于胃癌异质性非常强，导致治疗效果非常差，患者接受单纯化疗的中位总生存期（OS）仅为12个月左右；总体5年生存率不足50%。   近日中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款抗体偶联药物（ADC）——注射用维迪西妥单抗（商品名：爱地希），有望为部分胃癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。   图片来源：123RF NMPA信息显示，维迪西妥单抗适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。   值得注意的是，这也是中国胃癌患者迎来的全新类型治疗药物，这类药物能够像“导弹”一样精准杀死癌细胞！公开信息显示，这是目前获批的首款由中国公司自主研发的抗体偶联药物。 这款新药有何不同之处？ 抗体偶联药物，能够像导弹一样，完成对癌细胞的精准打击。   这枚药物“导弹”由三部分组成：（1）单克隆抗体，是识别癌细胞的“导航仪”，实现精准制导；（2）细胞毒性药物，是杀伤癌细胞的“弹头部分”；（3）连接子，把毒药“挂”到抗体上，可以看作是“导弹引线”，决定什么时候释放毒药。   ▲抗体偶联药物示意图：粉色为单克隆抗体、深黄色为细胞毒性药物、浅黄色为连接子。（图片来源：药明康德内容团队制作） 当这些药物导弹发现肿瘤时，能识别出癌细胞表面的抗原分子，并牢牢吸附在上面。两者一旦结合，就会启动癌细胞的“大门开关”，抗体偶联药物就会被带入到癌细胞里面；随后在癌细胞内释放出细胞毒性药物，从内部发起猛烈攻击，最终让癌细胞凋亡。   ▲抗体偶联药物与癌细胞表面抗原分子结合（图片来源：药明康德内容团队制作）   维迪西妥单抗就是这样一枚针对胃癌常见靶点HER2的“导弹”，而且有着独特的药物特点。维迪西妥单抗的抗体部分是一个全新的人源化HER2抗体，对HER2抗原的亲和力更高；其连接子更容易裂解释放毒素分子，增强对临近肿瘤细胞的作用；其毒素分子MMAE是微管蛋白抑制剂，抑瘤作用较好，而且维迪西妥单抗偶联了4个MMAE分子，相比其他偶联8个毒素分子的抗体偶联药物安全性更好。   目前抗体偶联药物在HER2阳性胃癌的应用潜力，已经受到中国临床肿瘤学会（CSCO）《胃癌诊疗指南2021》关注。 哪些患者能获益？ 维迪西妥单抗此次获批的适应症来看，符合条件的患者有几个特点：局部晚期或转移性胃癌患者，HER2过表达，而且已经至少接受过2种系统化疗。   HER2是一种原癌基因。HER2检测结果中，当免疫组化染色（IHC）呈3+，或免疫组化染色呈2+且荧光原位杂交技术（FISH）检测呈阳性时，则为过表达。如果患者体内存在HER-2过表达，则称为HER-2阳性。而当癌细胞内的HER2过度表达时，会刺激癌细胞生长，增加癌细胞侵袭性。   中国胃癌患者的HER-2阳性率为12%-13%。CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，所有经病理诊断证实为胃癌的患者，均有必要进行HER2检测。   图片来源：123RF 对于HER2过表达的患者来说，此次维迪西妥单抗获批为后线治疗增添了治疗选择。这非常重要。因为虽然化疗联合曲妥珠单抗使HER2过表达胃癌患者中位总生存期达到了16个月，但后续治疗过程中也面临着肿瘤耐药问题，后线治疗乏善可陈。   在胃癌的治疗中，CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，HER2阳性的一线治疗首选曲妥珠单抗联合化疗；二线治疗主要为单药化疗，若患者既往未接受曲妥珠单抗治疗，可曲妥珠单抗联合化疗。HER2阴性的一线和二线治疗主要为化疗。   而在胃癌的三线及三线以上治疗中，则不再区分HER2阳性还是阴性，现有治疗选择包括阿帕替尼、纳武利尤单抗单药，或帕博立珠单抗单药。现有研究证据显示，HER2过表达胃癌的二线治疗都没有取得很好的结果。维迪西妥单抗作为抗体偶联药物，为HER2过表达胃癌患者的后线治疗带来了希望，在临床试验中取得良好效果。 维迪西妥单抗延长患者生存期 北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授牵头的一项2期研究显示，维迪西妥单抗用于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2中高表达（IHC 2+或IHC 3+）局部晚期或晚期胃癌患者，可显著延长患者生存期。   在这项研究中，共纳入127例受试者。研究结果显示，维迪西妥单抗的客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。这对于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，尤为可贵。   安全性方面，维迪西妥单抗常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。   值得注意的是，即使在一线或二线治疗中，接受过曲妥珠单抗治疗的患者，后续治疗中使用维迪西妥单抗仍然有获益。亚组分析显示，74例既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的患者中，维迪西妥单抗的客观缓解率为27%，其中有60例患者既往接受过3线及以上治疗，此类患者的客观缓解率为25.0%。   沈琳教授表示：“维迪西妥单抗对HER2阳性，包括HER2低表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的治疗，获得了全球领先的临床数据，是胃癌治疗领域的重大突破，非常值得骄傲。”   图片来源：123RF   维迪西妥单抗的上市，为胃癌精准治疗带来了更多选择。相信随着更多创新疗法的出现，越来越多胃癌将不再是绝症，患者能生存更久。   当然，面对胃癌，我们最好是能规避风险因素，预防胃癌的发生；并做好筛查，早发现、早治疗；尽量避免胃癌带来的伤害，保护自己和家人健康。     […]