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给免疫细胞「降降压」!经典降压药竟然还能增强免疫治疗效果,这类疑难肿瘤也有效!

给免疫细胞「降降压」!经典降压药竟然还能增强免疫治疗效果,这类疑难肿瘤也有效!

人压力大了容易抑郁,免疫细胞压力大了容易衰竭。要想获得最佳的免疫治疗效果,就得想方设法给免疫细胞“降压”。 最近有研究发现,一类经典降压药——β受体阻滞剂(如阿替洛尔、普萘洛尔等)或许可以防止免疫细胞衰竭,增强免疫治疗效果[1]。 在黑色素瘤小鼠中,联合应用β受体阻滞剂和免疫治检查点抑制剂(ICB)可以增强T细胞活性,使肿瘤缩小。而对于原本对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠,非选择性的β受体阻滞剂普萘洛尔还能让肿瘤重新对免疫治疗敏感,与ICB联合应用依然能使肿瘤缩小。 经典降压普萘洛尔,目前已逐渐退出临床一线 免疫细胞的衰竭一直是肿瘤免疫治疗中一个重要的难题。衰竭的免疫细胞就像是辆开坏了的车,不管再怎么用PD-1等免疫治疗药物给它松刹车踩油门,也不可能再跑起来。怎么避免免疫治疗中的免疫衰竭,就成了提升免疫治疗效果的一个关键问题。 美国索尔克研究所的Susan M. Kaech团队在研究免疫衰竭的时候发现了一个有意思的现象:肿瘤中衰竭的免疫细胞并非均匀分布在肿瘤之中,而是围绕在肿瘤中的交感神经纤维周围,并且高表达接受交感神经信号的β1肾上腺素能受体。 交感神经是我们人体中一套重要的植物神经网络,它的兴奋代表着人体进入“战斗或逃跑”状态,会让心率加速、血压升高、支气管舒张,为运动做好准备,同时消化食物等一些战斗时无用的功能也会受到抑制,其中也包括免疫系统。肿瘤中免疫细胞的衰竭是否是交感神经造成的? 交感神经控制身体进入“战斗或逃跑”状态,副交感神经控制身体进入“休息和消化”状态 研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔与ICB(PD-1+CTLA-4)联合使用的效果。相比单独使用ICB,联合应用阿替洛尔时,肿瘤中CD8+T细胞产生的细胞因子明显更多。但由于黑色素瘤本身就对免疫治疗敏感,肿瘤的缩小程度并没有与单独使用ICB拉开显著差距。 阿替洛尔和ICB联合应用(红色)相比单独使用ICB(绿色),未能进一步显著缩小肿瘤 接下来研究人员又换用了对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠进行试验。考虑到交感神经还可以通过β2受体影响骨髓源性抑制细胞等其它免疫细胞,产生免疫抑制作用[2],研究人员还将试验中的β受体阻滞剂换成了非选择性的普萘洛尔。 这次的试验产生了显著的差距,单独使用ICB、阿替洛尔+ICB、ICI118551(高选择性的β2受体阻滞剂)+ICB都不能缩小肿瘤,而普萘洛尔+ICB的组合让小鼠的胰腺癌显著缩小,同时肿瘤中的T细胞激活-衰竭标志物PD-1和TIM-3表达明显增加。 对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠中,普萘洛尔联合ICB使肿瘤缩小 与Kaech等人的结果类似,不久前哥本哈根大学的另一项研究也发现普萘洛尔可以提高小鼠中纤维肉瘤和结肠癌的免疫治疗效果[3]。而此前一项小型回顾性研究也发现,人类非小细胞肺癌应用β受体阻滞剂,与免疫治疗较长的无进展生存期相关[4]。 或许在将来,β受体阻滞剂这类经典廉价的降压药,真能成为肿瘤免疫治疗的一大助力。 参考文献: 1. Globig A M, Zhao S, Roginsky J, et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion[J]. Nature, 2023: 1-10. 2. Devi S, Alexandre Y O, Loi J K, et al. Adrenergic regulation of the vasculature […]

小D
高血压药物也能抗癌!临床前数据展现积极疗效,合并用药的患者有福了

高血压药物也能抗癌!临床前数据展现积极疗效,合并用药的患者有福了

癌症和高血压有什么关系? 一般人的答案可能是这两类疾病有很多共同的风险因素,一些对癌症比较了解的人还会想到,有神经内分泌功能的肿瘤可能引起高血压。 但你能想象治疗高血压的降压药,也能用来抗癌吗? 近日,比利时路德维希癌症研究所的科学家们就发现,一类常用的降压药——α2肾上腺素能受体(α2-AR)激动剂具有免疫治疗的作用[1]。在多种肿瘤的小鼠模型中,α2-AR激动剂都显示出强大的抗肿瘤活性,甚至在PD-1耐药肿瘤中依然起效。 在我们人体中,有一套十分精密的植物神经网络调节着我们各种生理功能。针对这套植物神经网络,人们也开发出了不少药物,比如降压药中的β肾上腺素能受体(β-AR)抑制剂(如倍他乐克)和α2-AR激动剂(如可乐定、胍法辛)。 但由于植物神经牵扯广泛,针对植物神经的药物也容易有很多的“副作用”,比如β-AR抑制剂就被发现能减少肿瘤中的骨髓源性抑制细胞(MDSC),促进免疫治疗,并在临床试验中取得了一些初步的成果[2]。而α2-AR激动剂可能也有类似的作用。 研究人员先是在小鼠模型中,测试了3种α2-AR激动剂——胍那苄、可乐定、胍法辛的抗癌作用。研究共测试了肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等12种不同的癌细胞,其中用到的肺癌和黑色素瘤细胞还都是对PD-1耐药的难治性肿瘤。然而在所有这些小鼠模型中,3种α2-AR激动剂都有效抑制了肿瘤的生长。 在小鼠中,胍那苄(左)、可乐定(中)、胍法辛(右)抑制结直肠癌生长 而且,α2-AR激动剂的抗癌作用和癌细胞的α2-AR表达量无关,反倒和小鼠的免疫状态有关。在免疫缺陷的小鼠中,α2-AR激动剂就没有抗癌能力了。也就是说,α2-AR激动剂是一类新的免疫治疗药物。 研究中还发现,在α2-AR激动剂治疗后,小鼠肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达增加,肿瘤微环境中的PD-L1表达也会增加,α2-AR激动剂很可能与PD-1抑制剂产生协同作用,试验结果也是如此: 在对PD-1敏感的结直肠癌小鼠中,PD-1抑制剂联合α2-AR激动剂产生强烈的协同作用,大多数小鼠完全清除肿瘤; 在对PD-1耐药的肺癌和黑色素瘤小鼠中,PD-1抑制剂的加入也能不同程度的提高α2-AR激动剂的治疗效果。 可乐定使肿瘤中CD8+T细胞增多,MDSC减少 进一步研究显示,α2-AR激动剂与β-AR抑制剂一样,也是作用于MDSC,可以抑制MDSC发育,减少肿瘤微环境中的MDSC数量。另外,α2-AR激动剂还可以激活肿瘤中的巨噬细胞,使其募集更多的CD4+和CD8+T细胞。 作为一类广泛使用的降压药,α2-AR激动剂的安全性已经有了充分保障,或许很快就能走向临床。不过,研究中用来抗癌的α2-AR激动剂剂量要比用于降压的剂量高出不少,可乐定等部分α2-AR激动剂由于副作用较多也逐渐退出了降压一线。α2-AR激动剂用来抗癌,依然需要进一步的临床验证。 参考文献: [1]. Zhu J, Naulaerts S, Boudhan L, et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors[J]. Nature, 2023: 1-9. [2]. Gandhi S, Pandey M R, Attwood K, et al. Phase I Clinical Trial of Combination Propranolol and […]

小D
11类常用药最佳服用时间,请收好!

11类常用药最佳服用时间,请收好!

同一种药物、同样剂量,对不同个体、不同的给药时间而言,其疗效和不良反应也大不相同,有时可能相差几倍,甚至是几十倍! 西南医院药剂科主管药师唐敏表示,选择合适的给药时间,可以降低药物不良反应,达到更好的疗效。 11类常用药物的最佳服用时间 药物种类 最佳服用时间 降糖药 餐前半小时 降压药 长效——早晨7-8点 短效——早晨7-8点及下午2-4点 他汀类调脂药 晚上服用 抗抑郁药 清晨服用 非甾体抗炎药 餐后服用 骨质疏松症药物 早晨空腹服用 维生素类药 餐后服用 钙剂 睡前服 胃药 抑酸药:空腹或睡前 促胃动力药:餐前服用 抗酸药:餐后1小时及睡前服用 平喘药 睡前半小时 激素类药物 糖皮质激素:早晨7-8点服用(早餐后) 甲状腺激素:早餐前空腹服用 催眠药物 起效快的:临睡时服用 起效慢的:睡前半小时服用 1.降糖药:餐前半小时服用 磺脲类降糖药如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲及胰岛素增敏剂罗格列酮等,宜餐前半小时服用。 非磺脲类胰岛素促泌剂如瑞格列奈、那格列奈,起效快,作用时间短暂,应在餐前5-20分钟口服,餐前半小时或进餐后给药可能引起低血糖。 阿卡波糖、伏格列波糖与吃第一口饭同时嚼服效果最好,如在饭后或饭前过早服用,效果就会大打折扣。 二甲双胍对胃肠道有些刺激,故宜在餐中或饭后服。 2.降压药 长效——早晨7-8点 短效——早晨7-8点及下午2-4点 一般来说,血压在清晨和下午时最高,晚间血压最低。每日一次给药的长效降压药或缓控释制剂,以早晨7-8点服用为宜,如氨氯地平、氯沙坦、琥珀酸美托洛尔缓释片、硝苯地平控释片等。 短效降压药每日两次给药,早晨7-8点及下午2-4点服用为宜,如酒石酸美托洛尔片、硝苯地平片等。 3.他汀类调脂药:晚餐后服用 调脂药物如辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等,宜晚上服用,因肝脏合成胆固醇峰期多在夜间,晚餐后服用有利于提高疗效。 4.抗抑郁药:清晨服用 抑郁、焦虑等症状,常表现为晨重晚轻,适合清晨服用,如氟西汀、帕罗西汀等。 5.非甾体抗炎药:餐后服用 应该餐后服用,减少对胃肠道的刺激。如阿司匹林(肠溶片除外)、对乙酰氨基酚、贝诺酯、吲哚美辛、尼美舒利、布洛芬、双氯芬酸钠等。 6.骨质疏松症药物:早晨空腹 口服双膦酸盐药物如阿仑膦酸钠,宜早晨空腹服用,服药半小时内避免躺卧,以减少对食管的刺激。因骨质疏松症患者常服的钙剂和维生素D,会干扰双膦酸盐发挥药效,必须间隔至少半小时后再服用。 7.维生素类药、钙剂 维生素及复合维生素等宜餐后服用,有利于吸收。 钙剂宜睡前服,因人血钙水平在后半夜及清晨最低,睡前服用可使钙得到更好的利用。 […]

半夏
吃降压药会耐药吗?吃各种药都控制不好的血压,该怎么办?

吃降压药会耐药吗?吃各种药都控制不好的血压,该怎么办?

你周围有没有人,明明知道自己患有高血压,却还是要大口吃肉、大口喝酒,对自己的饮食习惯丝毫不重视?知道自己患有高血压,也不愿意定期吃药,特别是一些年轻人。一是觉得高血压还不算严重,没有症状就没必要吃药;二是担心如果过早开始吃药,会产生耐药性,等年纪大了降压药就不管用了。 图片来源:123RF 01 吃降压药会有耐药性吗? 很多人担心,长期吃一种降压药,会产生耐药性。但其实,只要血压控制满意且没有副作用,就可以继续服用同一种药。因为通常情况下,降压药的副作用会在刚开始用药几周后表现出来,大部分降压药的副作用是轻微且可控的。 如果用了较长时间都没有出现不良反应,说明患者可以很好地耐受这种药物,无需担心长时间使用一种药物会产生副作用,更不必要换药。目前一线降压药可能普遍都挺安全,如果确实难以耐受再遵医嘱换药。 相反,频繁更换降压药可能会导致血压波动,血压波动对心脑肾都会产生不利影响。降压治疗的基本原则之一就是要长期、持久、平稳的控制血压,短期内血压迅速下降对患者不利。因此,很多长效降压药在刚开始启动药物治疗后,不会立即发挥明显的降压作用,需要连续服药2-3周后才能充分起效、达到降压标准。 如果血压只是轻中度升高,无需操之过急,开始服药后要观察一段时间后由医生评估治疗效果。长期按时服用一种降压药,如果血压控制良好且没有副作用,就无需担心降压药会产生耐药性。 肯定有人想问,可确实有一些人长期吃某种降压药,慢慢地药效就变差了,这又是为什么呢? 图片来源:123RF 02 降压药的效果“变差”是怎么回事? 血压的影响因素有很多,吃药只是一方面。 首先,很多患者随着年龄的增长,血压本就会逐渐增高(特别是收缩压即“高压”)。因此,原来用一种药物就能够很好地控制血压,现在控制不好了,并不是出现了耐药,而是因为自己的血压比以前更高了。 这种情况,更换另外一种药物一般不会有明显的效果,所以通常在原来的治疗方案基础上增加另一种药物。即联合使用两种或多种药物,这样就能够发挥更好的降压作用(多吃种类)。还有一些患者增加了原来服用降压药的剂量(多吃数量),也会增强降压效果,但这样做通常不如增加另一种降压药的效果明显。 其次,除了和年龄因素有关外,还可能和患者的依从性有关。对多数患者来讲,高血压是终身性的,不能根治,必须长期坚持服药。但是有些患者,不按时用药,吃吃停停,因此血压很容易反复升高。擅自停药是导致血压再次升高的常见原因,建议患者坚持规律服药,遵医嘱。 最后,饮食和生活方式对患者血压控制情况的影响也十分巨大。有些患者以为近几天的血压控制良好,就可以对饮食和生活习惯放松警惕了。于是开始大吃大喝、喝酒、抽烟、吃过多咸的食物、休息不足、体重增加……这些因素都会使血压再次升高。 对于这类患者,首先要做的就是严格改变饮食和生活习惯,因为这是控制血压的基础,也是非常重要、安全、实惠、有效的措施。通过合理饮食、增加运动、少吃盐、控制体重、生活规律、充足睡眠、精神放松、不酗酒等措施,大部分患者可以使血压重新恢复到理想水平。 综上,有些患者一开始服用一种药治疗后,血压控制的很好,但过几年后血压的控制情况就变差了,却误以为是出现了耐药性,其实并非如此。某种药物的血压控制情况和患者的年龄、依从性、饮食习惯等多种因素有关。 那如果,随着年龄的增长,患者吃降压药的种类增加了,但是血压依旧控制不好呢?吃药都控制不好的血压,该怎么办? 图片来源:123RF 03 饮食和生活方式到底有多重要? 《中国高血压防治指南2018年修订版》中指出,这种类型的高血压称为难治性高血压,即在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物(包括一种噻嗪类利尿剂)至少治疗4周后,诊室和诊室外(包括家庭血压或动态血压监测)血压值仍在目标水平之上,或至少需要4种药物才能使血压达标。 难治性高血压可能影响全球约5%的总人口,以及影响20%~30%的成人血压;会使高血压患者发生不良心血管事件的风险增加50%(包括中风、心脏病发作和死亡)。目前难治性高血压的处理原则有:关注患者长期用药的依从性、调整降压联合方案(需要高血压专业医生)、依据患者特点加用第四种降压药,尽量消除如肥胖、代谢紊乱、钠盐摄入过多等不良生活习惯等影响因素。 难治性高血压的影响因素有很多。近期,发表在美国心脏协会旗下期刊《循环》(Circulation)的研究重点强调了饮食和生活习惯对控制难治性高血压的重要性。该研究发现,患有难治性高血压的人,通过定期有氧运动、采用DASH饮食(得舒饮食)、减少盐的摄入和减肥,可以显著降低血压并改善难治性高血压患者的心血管健康。 研究中,研究者共纳入了140名、平均年龄为63岁、患有难治性高血压的患者。然后将其分为两组,90名参与者每周接受3次强化、有专业人员监督的心脏康复运动训练和饮食咨询。其他50名参与者接受了健康教育,以及有关锻炼、减肥和营养目标的书面指导,并让其回家自我监督。 四个月后研究人员发现:与自我监督的参与者相比,接受专业人员监督的参与者收缩压平均下降了约12mmHg。24小时动态监测获得的血压测量结果显示,接受专业人员监督的组中,受试者的收缩压平均降低了7mmHg,而自我监督的组中,血压没有明显变化。受专业人员监督的参与者们,在心脏健康的其他关键指标中也有更大的改善,这表明,这些参与者们未来发生心血管疾病事件的风险较低。 美国心脏病协会志愿者专家Bethany Barone Gibbs博士指出:“健康的生活方式会带来巨大的好处,即使是对于服用三种或更多种降压药的患者。当仅靠药物降压不起作用时,在药物治疗的同时增加生活方式的改变是一种有效的治疗策略。通过选择健康的生活方式来降压还为时不晚,建议患者将体重减轻5%~10%、坚持DASH饮食、并且每天至少走1000步。”  

半夏
80%的患者没控制好,管理血压必须要知道这几件事!

80%的患者没控制好,管理血压必须要知道这几件事!

高血压是常见的慢性疾病。研究发现,在中国35-49岁的人群中,每4个人中就有1个是高血压患者(患病率为26.2%);且有一半以上的老年人(年龄≥60岁)患高血压(患病率为53.24%)。 早在症状出现之前,高血压就悄悄地伤害了身体。如果不及时管理血压,高血压会显著增加心梗、中风、冠心病、心力衰竭等心血管疾病,以及肾衰竭和失明等疾病的风险。 更糟糕的是,中国高血压的知晓率、治疗率和控制率都很低;10个高血压患者中就有8个没控制好。为了便于大家日常血压的控制,我们总结了几条和血压管理相关的内容分享。 图片来源:123RF 血压应该控制在多少范围内? 正常血压值是收缩压(即高压)<120mmHg、舒张压(低压)<80mmHg。因此,对于健康的人,建议努力把血压控制在120/80mmHg以下。 按照中国标准,首诊发现收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg,建议在4周内复查两次,非同日3次测量均超标即可确诊高血压。 与健康的人相比,高血压患者的心血管系统常常已经发生了病理改变。《国家基层高血压防治管理指南(2020版)》建议高血压患者的降压目标: 一般高血压患者,血压降至140/90mmHg以下; 合并糖尿病、冠心病、心力衰竭、慢性肾脏疾病伴有蛋白尿的患者,如能耐受,血压应降至130/80mmHg以下; 65~79岁的患者血压降至150/90mmHg以下,如能耐受,血压可进一步降至 140/90mmHg以下; 80岁及以上的患者血压降至150/90mmHg以下。 确诊高血压,可以暂不吃降压药吗? 《国家基层高血压防治管理指南(2020版)》指出,对于收缩压<160mmHg且舒张压<100mmHg的患者,如果没有症状,也没有患冠心病、心力衰竭、中风、外周动脉粥样硬化病、肾脏疾病或糖尿病,可以先不吃药,先通过调整饮食和生活方式控制血压。如下图所示,建议通过坚持运动、控制体重、低盐低油低糖饮食、戒烟戒酒、不要熬夜等等方式控制血压。   ▲ 生活方式干预目标及降压效果(截图来源:参考资料[3]) 在健康生活过程中,需要监测血压。如果2-3个月后,血压降到了140/90mmHg以下,可以通过继续保持健康生活来控制血压,不用吃药。但如果2-3个月后,血压仍然不能得到控制,就需要服用降压药治疗。 对于必须要服用降压药的患者有以下几点需要注意: 除了要按时服药外,也需要长期坚持生活方式干预,即“限盐减重多运动,戒烟戒酒心态平”。 如果正常吃药后出现了血压波动的情况,建议及时就诊,找医生调整药物剂量或种类,切勿吃吃停停。 降压药需要长期服用,不能因为暂时的正常血压擅自停药。 自己监测血压或随访需要注意什么? 越来越多的证据表明,家庭血压可以比诊室血压更好地预测心血管事件。患者可以使用日记记录24小时血压、日间血压、夜间血压和清晨血压。血压达标患者至少每3个月随访1次;血压未达标患者,2~4周随访1次。每次随访均应查体(检查血压、心率等,超重或肥胖者应监测体重及腰围),生活方式评估及建议,了解服药依从性及不良反应情况,必要时调整治疗。 《国家基层高血压防治管理指南(2020版)》建议,所有高血压患者每年应进行一次年度评估,可与随访相结合。除了进行常规体格检查外,每年至少测量一次体重和腰围。建议每年进行必要的辅助检查,包括血常规、尿常规、生化(肌酐、尿酸、谷丙转氨酶、血钾、血钠、血氯、血糖、血脂)、心电图。有条件者可选做:动态血压监测、超声心动图、颈动脉超声、尿白蛋白/肌酐比、胸部X线片、眼底检查等。 除了确诊为高血压的患者外,建议18岁及以上成年人也定期自我监测血压,关注血压变化。血压正常者(90-139mmHg/60-89mmHg)至少每年测量1次血压;血压为正常高值者(120-139mmHg/80-89mmHg)应经常测量血压,并接受医务人员的健康指导。 图片来源:123RF 老年人血压低要紧吗? 通常,随着年龄的增长,老年人的收缩压(高压)会逐渐升高,舒张压(低压)可能会有下降的趋势。尤其是80岁以上的老人常表现为收缩压增高、舒张压不高甚至偏低、脉压增大的特点。还有些老人可能经常发生餐后低血压的情况,表现为餐后收缩压较餐前降低20mmHg以上。 正在吃降压药的老年人,如果血压持续低于120/70mmHg,需要咨询医生,看看降压药物是否需要减量。如果出现头晕、乏力、困倦、眼前发黑、心绞痛发作甚至出现晕厥等血压过低的症状,需要及时就诊,在医生指导下减少降压药的剂量或种类。 当测出血压过高该怎么处理? 当血压≥180/110mmHg,且没有心、脑、肾急性并发症等的临床症状时建议: 不建议舌下含服硝苯地平快速降压。 口服短效降压药物,如卡托普利12.5~25mg,或酒石酸美托洛尔25mg(在医疗专业人员指导下用药),1 小时后可重复给药,观察血压并及时去医院诊治。医生会根据具体情况给予长期治疗方案。  

半夏
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小D
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小D
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