给免疫细胞「降降压」！经典降压药竟然还能增强免疫治疗效果，这类疑难肿瘤也有效！

人压力大了容易抑郁，免疫细胞压力大了容易衰竭。要想获得最佳的免疫治疗效果，就得想方设法给免疫细胞“降压”。

最近有研究发现，一类经典降压药——β受体阻滞剂（如阿替洛尔、普萘洛尔等）或许可以防止免疫细胞衰竭，增强免疫治疗效果[1]。

在黑色素瘤小鼠中，联合应用β受体阻滞剂和免疫治检查点抑制剂（ICB）可以增强T细胞活性，使肿瘤缩小。而对于原本对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠，非选择性的β受体阻滞剂普萘洛尔还能让肿瘤重新对免疫治疗敏感，与ICB联合应用依然能使肿瘤缩小。

经典降压普萘洛尔，目前已逐渐退出临床一线

免疫细胞的衰竭一直是肿瘤免疫治疗中一个重要的难题。衰竭的免疫细胞就像是辆开坏了的车，不管再怎么用PD-1等免疫治疗药物给它松刹车踩油门，也不可能再跑起来。怎么避免免疫治疗中的免疫衰竭，就成了提升免疫治疗效果的一个关键问题。

美国索尔克研究所的Susan M. Kaech团队在研究免疫衰竭的时候发现了一个有意思的现象：肿瘤中衰竭的免疫细胞并非均匀分布在肿瘤之中，而是围绕在肿瘤中的交感神经纤维周围，并且高表达接受交感神经信号的β1肾上腺素能受体。

交感神经是我们人体中一套重要的植物神经网络，它的兴奋代表着人体进入“战斗或逃跑”状态，会让心率加速、血压升高、支气管舒张，为运动做好准备，同时消化食物等一些战斗时无用的功能也会受到抑制，其中也包括免疫系统。肿瘤中免疫细胞的衰竭是否是交感神经造成的？

交感神经控制身体进入“战斗或逃跑”状态，副交感神经控制身体进入“休息和消化”状态

研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔与ICB（PD-1+CTLA-4）联合使用的效果。相比单独使用ICB，联合应用阿替洛尔时，肿瘤中CD8+T细胞产生的细胞因子明显更多。但由于黑色素瘤本身就对免疫治疗敏感，肿瘤的缩小程度并没有与单独使用ICB拉开显著差距。

阿替洛尔和ICB联合应用（红色）相比单独使用ICB（绿色），未能进一步显著缩小肿瘤

接下来研究人员又换用了对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠进行试验。考虑到交感神经还可以通过β2受体影响骨髓源性抑制细胞等其它免疫细胞，产生免疫抑制作用[2]，研究人员还将试验中的β受体阻滞剂换成了非选择性的普萘洛尔。

这次的试验产生了显著的差距，单独使用ICB、阿替洛尔+ICB、ICI118551（高选择性的β2受体阻滞剂）+ICB都不能缩小肿瘤，而普萘洛尔+ICB的组合让小鼠的胰腺癌显著缩小，同时肿瘤中的T细胞激活-衰竭标志物PD-1和TIM-3表达明显增加。

对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠中，普萘洛尔联合ICB使肿瘤缩小

与Kaech等人的结果类似，不久前哥本哈根大学的另一项研究也发现普萘洛尔可以提高小鼠中纤维肉瘤和结肠癌的免疫治疗效果[3]。而此前一项小型回顾性研究也发现，人类非小细胞肺癌应用β受体阻滞剂，与免疫治疗较长的无进展生存期相关[4]。

或许在将来，β受体阻滞剂这类经典廉价的降压药，真能成为肿瘤免疫治疗的一大助力。

参考文献：

1. 1. Globig A M, Zhao S, Roginsky J, et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion[J]. Nature, 2023: 1-10.
2. 2. Devi S, Alexandre Y O, Loi J K, et al. Adrenergic regulation of the vasculature impairs leukocyte interstitial migration and suppresses immune responses[J]. Immunity, 2021, 54(6): 1219-1230. e7.
3. 3. Fjæstad K Y, Rømer A M A, Goitea V, et al. Blockade of beta-adrenergic receptors reduces cancer growth and enhances the response to anti-CTLA4 therapy by modulating the tumor microenvironment[J]. Oncogene, 2022, 41(9): 1364-1375.
4. 4. Oh M S, Guzner A, Wainwright D A, et al. The impact of beta blockers on survival outcomes in patients with non–small-cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors[J]. Clinical lung cancer, 2021, 22(1): e57-e62.