免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。 03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A 类证据） 一线治疗III级推荐 纳武利尤单抗联合依匹木单抗（限PD-L1≥1） 纳武利尤单抗联合依匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类 晚期非鳞NSCLC二线治疗 […]
无论是新病友还是老病友，大家对免疫治疗PD-1抑制剂一定不陌生，但今天我们要来聊的是一款新型PD-1抑制剂。 1 它是谁？又有哪点不一样？ 2021年8月5日，一款新型PD-1单克隆抗体药物——派安普利单抗注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）成人患者。 从用法上看，派安普利单抗与之前的PD-1单抗相似，规格为100mg（10mL）每支，每2周1次给药，每次200mg静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 但与众不同的是，派安普利单抗是目前唯一采用免疫球蛋白G1（IgG1）亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单克隆抗体。 图片来源：Chen Yu,et.al, Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor inCancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and ClinicalPractice, Frontiers in Immunology,VOLUME 11,2020,1088 听起来有点复杂，但用一句话概括，那就是“抗体升级”。 IgG是血清和体液中含量最高的抗体，Fc段是IgG与效应分子或者细胞相互作用的部位，决定了单抗的免疫效应和在人体内的半衰期。 派安普利单抗，利用基因工程技术，将重链Fc段进行氨基酸突变，从而形成Fc效应沉默，消除与Fc受体结合的能力。这种改造后的新型PD-1单抗，一方面减少了效应T细胞的损耗，能够维持更强的T细胞抗肿瘤活性，另一方面能通过减少IL-8的释放增强免疫治疗疗效。此外因为IL-6的释放减少，免疫治疗反应减少，安全性上得到进一步提升。 2 新型PD-1单抗，数据也亮眼 派安普利单抗结构上的改进也在数据上得到了验证，派安普利单抗此次获得中国国家药品监督管理局批准上市，是基于一项名为AK105-201的多中心、单臂、开放标签的关键性临床研究。 该研究纳入了94名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，使用派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 研究结果显示，派安普利单抗为受试者带来显著的临床获益： 有效性方面，经过中位15.8个月的随访：派安普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为89.4%，完全缓解（CR）率为47.1%，12个月时的无进展生存（PFS）率为72.1%；18个月时的总生存（OS）率为100%。 安全性方面，≥3级治疗相关不良事件的发生率为26.6%，发生率≥2%的包括皮疹、高脂血症、肺部感染；治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6%；3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率仅为4.3%，未观察到发生3级以上irAEs。 该研究主要研究者之一、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授表示：“派安普利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的这项关键临床研究中体现了良好的安全性，研究中不仅免疫相关不良反应低，3级irAEs发生率仅4.3%，未发生4-5级irAEs。安全性好对于疾病的长期控制尤为重要。” 3 PD-1进入“2万元时代”！ 还记得，在不久之前的2018年，首个PD-1抑制剂上市给人们带来了无尽的期待，但同时年花费超过30-40万的高昂费用，又让数以百万计的患者们望而却步，纵使有革命性的疗效，却只能希望越大，失望越大。 短短3年，派安普利单抗获批上市给患者们带了新的希望。目前，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套的慈善救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，也就是每年用药价格不到2万元！ 具体用药方案，重点为大家介绍一下： 派安普利单抗采取“2+1、2+n”的救助方式：患者自费购买2周期（4支）用药，赠送1周期（2支）；用完后，患者再次自费购买2周期（4支），后续所有用药都将免费，总用药时间不超过24个月。 从目前的价格来说，在目前国内所有已上市的PD-1抑制剂中，派安普利单抗的预计整体价格为最低，并且相比其它PD-1抑制剂有了不小的降幅。对于癌症患者来说，这也算得上是个大好消息。 3年间，从40万元到如今的年花费不到2万，我们经历了这款药物20倍的降幅！从遥不可及到飞入寻常百姓家，让老百姓用上好药，我们距离真正进入抗癌“全民免疫”的时代已经不远了。 我们在抗癌过程中，总期待“好药”、“新药”的到来，但在此基础上，更期待“好药用得上、用得起”。这一次，派安普利单抗为我们开了一个好头，也希望有更多高质量的抗肿瘤药物为肿瘤患友们带来长生存！ 参考资料： […]
免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。 03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A […]
就在本月5号，第5款国产PD-1抑制剂派安普利单抗经国家药品监督管理局批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 许久没有新成员加入的癌症免疫治疗领域着实热闹了一次，全新PD-1抑制剂的加入，正在给抗癌药物市场带来一次巨大的变革。最显而易见的，就是PD-1抑制剂这个患者们的“救命药物”可能会再次迎来一次价格调整，更有利于患者们迎来“全民免疫”的时代。 而短短20余天过去，第6款国产PD-1抑制剂也突然加入了这场市场的变革中： 2021年8月30日，根据中国国家药监局官网最新公示，由誉衡药业参股公司誉衡生物委托药明生物研发的抗PD-1全人源单克隆抗体药物GLS-010注射液（赛帕利单抗）获得上市批准。 有意思的是，该药物于2020年1月在中国提交了新药上市申请，申请的首个适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 同样是新上市的PD-1抑制剂，同样获批适应症为淋巴瘤，赛帕利单抗的获批上市又能为患者们带来怎样的帮助？ 1 十款PD-1/PD-L1药物疗效争锋 为患者带来更好的免疫治疗药物 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有10款PD-1/PD-L1抑制剂在中国面世。 如果说PD-1抑制剂的诞生，是对癌症患者在治疗上里程碑式的突破。那么现有的10款免疫治疗药物在治疗中针对药物疗效的不断优化，则是帮助免疫治疗不断进步的重要助力。 以本次上市的赛帕利单抗为例。据悉，它与PD-1的结合位点位于PD-1的C strand、FGloop和G strand，与PD-L1/PD-1的结合区域十分接近，有望全方位阻断PD-1与PD-L1的结合。而且，它还经过了特殊修饰，克服了IgG4不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。 根据赛帕利单抗发布的临床数据显示，针对淋巴瘤的2期临床研究共纳入85例患者。截至2021年4月28日，参与临床试验患者的客观缓解率（ORR）达到了92.86%，疾病控制率（DCR）达到96.43%。除疗效优异外，副作用整体安全可控，绝大多数为一级或二级副作用，严重副作用情况较少。 除淋巴瘤适应症外，赛帕利单抗还在推进其它适应症的研究。2021年，它被纳入突破性治疗品种，针对适应症为：接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌。 同样在今天8月30日，百时美施贵宝公司（BMS）PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）获得药品批准文号，意味着纳武利尤单抗在中国获批第5项适应症。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。 双喜临门，PD-1抑制剂的不断上市为患者们带来了更好的免疫治疗疗效。 2 价格降幅明显，更多PD-1抑制剂进场 将带来更优质低价的抗癌药物 本月，第5款PD-1抑制剂派安普利单抗公布售价。根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，意味着每年的费用不会超过2万元。 现阶段国产PD-1抑制剂价格 而今天刚刚上市的赛帕利单抗则还未公布价格政策。但我们可以预见到的是，赛帕利单抗的价格也不会大幅高于同类PD-1抑制剂的定价标准。相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时除了淋巴瘤患者以外的其它癌症患者，也能用上“优质低价”的PD-1抑制剂了。 后续我们将持续关注今天上市的赛帕利单抗抑制剂的价格信息，我们也期待着更多更好的免疫治疗药物上市，为患者们带来彻底的改变。
第五款国产PD-1抑制剂来了！ 2021年8月5日，由药企正大天晴与康方生物共同宣布，双方共同开发的肿瘤免疫创新药物安尼可®（派安普利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局的批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有9款PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在中国面世。 我国患者的生存期也随着PD-1抑制剂的上市而大幅提高。可以说PD-1抑制剂的诞生，对癌症患者来说就是治疗上里程碑式的突破。 在疗效以外，PD-1抑制剂的价格也是患者们关注的重点。过去PD-1抑制剂一直被冠以“神药天价”的名头，价格最高时曾达到年花费近百万，随着医保政策的逐步落地，PD-1抑制剂的价格已经下探到年花费不到10万元了。详情参考：医保目录今日更新! 国产PD-1, 4款重磅靶向药纳入医保, 价格大幅下降！ 如今，国产PD-1抑制剂又加入了新成员，正大天晴与康方生物共同研发的派安普利单抗将给癌症患者带来怎样的帮助？目前看来，最大的帮助将是：帮助PD-1抑制剂的价格进一步下探。 01 每年费用不到两万，派安普利单抗将带来PD-1抑制剂价格的再次革新？ 从8月5日派安普利单抗获批上市之后，关于它的售价问题一直是人们关注的核心。如今这个谜底终于揭晓： 根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药。 虽然药物单价不便宜，但配套上它的患者援助方案以后，使用派安普利单抗的整体药物价格则一下有了质的改变： 派安普利单抗将采取“2+1、2+n”的救助方式：患者自费购买2周期用药，赠送1周期；用完后，患者再次自费购买2周期，后续所有用药都将免费。总的用药时间不超过24个月。 派安普利单抗援助项目方案 在目前国内已上市的所有PD-1中，派安普利单抗的预计整体价格可能是最低的，并且相比其它PD-1抑制剂有了不小的降幅。对于癌症患者来说，这也算得上是个大好消息。 随着各类PD-1抑制剂的不断研发上市，这款曾经的“天价抗癌药”也进入了价格“内卷”的阶段。PD-1抑制剂从上市之初年花费超过100万，到如今的年花费不到2万，我们经历了这款药物50倍的降幅！革命性的疗效，再加上越来越低足以承受的经济负担，我们真正进入抗癌“全民免疫”的时代已经不远了。 02 利好医保谈判，PD-1抑制剂或将进入“2万时代”，曾经的“天价抗癌药”进入寻常百姓家 可能会有敏锐的患者注意到这个问题：目前，派安普利单抗获批上市的适应症只是淋巴瘤，对于肺癌、肝癌等一系列高发癌症的患者而言，仍然无法享受到年治疗费用不到2万的价格优势。 但随着派安普利单抗价格政策的公布，相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，也会朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时各类获批PD-1治疗的高发癌种的患者，也有很大可能会用上这样相对低价的PD-1抑制剂了。 为什么派安普利单抗会影响到整个PD-1抑制剂的售价？其中的奥妙在于：目前，2021年度的医保目录更新工作已经启动，限定6月30日及之前上市的药物产品参与，因派安普利单抗晚于这个时间段，已经确定无缘参与本次的医保谈判。详情参考：2021年医保目录更新正式启动！给力的抗癌药物医保政策还在持续，今年哪些重磅药物将纳入医保？ 而派安普利单抗每年不到2万元的“重磅价格”在此时公布，将为后续的PD-1抑制剂医保价格谈判带来一个预期价格：既然有PD-1抑制剂可以做到每年两万元的价格，其它国产PD-1抑制剂医保后的价格同样也可以达到这个标准。（医保局专家的谈判能力这些年来我们有目共睹） 在今年的医保谈判中，我们相信凭借派安普利单抗“重磅价格”的东风，癌症患者的“救命药物”PD-1抑制剂终也将再次产生大额的降价幅度，PD-1正在成为一款惠及全民的重磅药物。我们期待价格的降幅能在谈判中顺利推进。当然，PD-1抑制剂医保价格的后续工作我们也将密切关注，实时通报医保谈判第一手信息。
近年来，以PD-1为靶点的抗体药物在抗肿瘤方面，取得了显著效果。 PD-1抗体药物可以通过阻断PD-1途径，松开免疫系统的“刹车”，发挥免疫系统的力量攻击肿瘤细胞，能有效阻断肿瘤细胞和免疫T细胞结合，使T细胞能正常发挥在人体内的作用，持续识别出人体的肿瘤细胞并进行清除，为癌症患者带来了更多生存希望。 近日，一款新型PD-1单克隆抗体药物——派安普利单抗注射液（商品名：安尼可®）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。 图片来源：NMPA官网 免疫系统的恶性肿瘤 淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，其中霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的8%-11%。 而霍奇金淋巴瘤又可分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，其中又以经典型霍奇金淋巴瘤（cHL)最为常见，约占霍奇金淋巴瘤的95%，多发生于15-30岁和55岁以上这两个年龄阶段。 尽管随着医学发展和治疗手段的不断出现，经典型霍奇金淋巴瘤已成为预后较好的癌症，但一线治疗后仍有10%-30%的复发率，而且约5%-10%的患者存在原发性难治性疾病。对于这些难治或出现复发的患者来说，仍然需要新的治疗选择。 图片来源：123RF 新型PD-1单克隆抗体 派安普利单抗是采用免疫球蛋白1（IgG1）亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单克隆抗体。 免疫球蛋白，是人体血液和体液中主要的抗体成分。完整的免疫球蛋白由抗原结合片段（Fab）和结合Fcγ受体的可结晶片段（Fc）组成。Fab段是抗原的结合部位，决定了单抗的特异性和亲和力；Fc段是主要的效应区域，决定了单抗的免疫效应和人体内的半衰期。 相关数据显示，派安普利单抗有着抗体结构稳定、不易发生聚集、抗原结合解离速率更慢等特点，可持久阻断PD-1通路的活性，并维持更强的T细胞抗肿瘤活性，增强免疫治疗疗效，且减少免疫相关不良反应。 图片来源：123RF 带来显著临床获益 派安普利单抗此次获得中国国家药品监督管理局批准上市，是基于一项名为AK105-201的多中心、单臂、开放标签的关键性临床研究。 该研究纳入了94名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，使用派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 研究结果显示，派安普利单抗为受试者带来显著的临床获益： 有效性方面，经过中位15.8个月的随访，派安普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为89.4%，完全缓解率（CR）为47.1%。12个月时的无进展生存期（PFS）率为72.1%；18个月时的总生存（OS）率为100%。 安全性方面，≥3级不良反应的发生率为26.6%，发生率≥2%的包括皮疹、高脂血症、肺部感染；治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6%；3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率仅为4.3%，未观察到发生3级以上irAEs。 该研究第一作者、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授表示：“安尼可®（派安普利单抗注射液）在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的这项关键临床研究中体现了良好的安全性，研究中不仅免疫相关不良反应低，3级irAEs发生率仅4.3%，未发生4-5级irAEs。安全性好对于疾病的长期控制尤为重要。” 我们期待，随着派安普利单抗注射液的上市，能为更多经典型霍奇金淋巴瘤带来疾病康复的新希望。
2020年，一场突如其来的新冠疫情来袭。这场疫情对人类带来的浩劫史无前例。截止今天，全球因新冠肺炎造成的死亡近200万人。 在这场疫情中，一旦罹患新冠肺炎，健康人群的身体状态尚且会遭受严重打击，癌症患者更是难以度过疫情的难关。根据研究显示，癌症患者相比健康人群而言更易感染新冠肺炎，而罹患新冠肺炎后，癌症患者的死亡率也相对更高。 毫无疑问，新冠肺炎是癌症患者难过的一道“劫难”。然而万事均有转机，祸兮福所倚，今天，我们就要和大家聊一件新冠肺炎带来喜从天降的好消息。 就在2020年的1月2号，一名61岁的男子，在被确诊为严重的经典霍奇金淋巴瘤后不久， 又因呼吸困难和喘息而入院，并被检测出SARS-CoV-2（也称COVID-19）阳性。没错，就是被确诊为我们熟知的那个新冠肺炎。 在这种双重打击下，按道理讲，如果本身身体底子不好，应该很有可能熬不过新冠病毒对身体的攻击。 然而，事情却发生了峰回路转的转机。这名患者在经历了11天的住院治疗后（没有进行皮质类固醇或免疫疗法），它罹患的新冠肺炎竟然康复了。 这还不是最令人意外的，更出乎意料的是，患者可触及的淋巴结肿大减轻了。通过PET/CT结果显示，他的肿瘤竟广泛消退了，影像结果竟看起来与正常人无异！ 意外得了新冠，没想到却把肿瘤治好了，这就是喜从天降啊。这命运，简直比中彩票还要幸运。 患者确诊新冠的前后PET/CT对比图，可以明显看到原来广泛蔓延的肿瘤在后来都消退了 这样的结果既让人意想不到，也不禁让人心里有些疑惑，难道新冠病毒就是对付肿瘤的“洪荒之力“？ 在这篇报道文章的最后，也进行了大胆的猜想：也许是病毒感染引发了机体的免疫反应，而神奇的免疫系统阴差阳错的也开始攻击肿瘤细胞。 这样的猜想其实不无道理，甚至是有历史可考的。 1 100多年前 就有了癌症免疫 早在100多年前，有位叫威廉·科利的科学家，他在找寻彻底治愈癌症的道路上，意外的从一些感染链球菌的特殊病例中发现，这些感染者身上的肿瘤会奇迹般地消失！威廉·科利也因此走上了癌症免疫治疗的探索之路。 威廉·科利后来在一些肿瘤患者中尝试用链球菌活细菌治疗，发现效果非常好，患者的肿瘤会逐渐缩小，最终完全消失。经过改进，威廉·科利研发了链球菌和粘质沙雷菌的灭活体，并命名为“科利毒素”。然而，这一研究成果，由于种种原因而没有得到更多的重视，就此隐没。 威廉·科利1862-1936 癌症免疫的秘密还在等待着人们去发现。 到20世纪50年代，癌症免疫学终于迎来了全新时代，随着更多的基础研究成果出现，越来越多的免疫疗法也随之而来。 人们发现了“卡介苗“，使得肿瘤免疫疗法开始走向了临床。随后还有免疫细胞疗法的一些药物出现，PD-1抑制剂药物的出现…… 在极大提高了许多癌症5年生存率的情况下，越来越多的人已经相信，癌症有被治愈的可能。 2 时代的进步 “天价“救命药不再遥不可及 而近年来，大家最为熟知的免疫疗法当属PD-1抑制剂。PD-1抑制剂在短短十几年的时间里，就迎来了爆发式的增长。目前，免疫治疗已经在全球开展，越来越多的人，开始加入到这个研究领域。 而国内的PD-1抑制剂上市较晚，在2018年才有第一款PD-1药物登录中国。 不过，今时不同往日，国内的PD-1抑制剂历史尽管只有短短的两年多的时间，但其发展却非常迅速。 目前国内已经上市了6款PD-1抑制剂，2款PD-L1抑制剂。 在刚刚过去的2020年里，还有很大一部分人是用不起PD-1药物的。但在国家医保全面集采政策的好时机下，原来高不可攀的PD-1药物，价格也达到了有史以来最低。4款国产PD-1抑制剂全部纳入医保。而另外2款进口PD-1抑制剂，也在今年元旦，开始实行新的优惠政策。 咚咚提醒：尽管这样的先例给了我们很大的鼓舞，但新冠病毒的威力不容小觑，在没有得到任何科学循证医学证据的验证下，患者不应该主动去做这样的尝试。 我们敬佩100多年前伟大的先辈科学家能勇敢的踏出探索的第一步，但在致敬先辈的同时，我们也要清楚的认识到，人体免疫系统是很神奇的，也是复杂的，我们了解的还太少了。 PD-1抑制剂也只是癌症免疫学领域的冰山一角，这个领域，未来还有更多的空间等待我们去探寻。 也许下一个发现，就是治愈的时机。 参考文献： [1]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.17116
最近，我们的癌症医疗领域发生了一件了不得的大事件：一张“特殊”的抗癌药物疗效曲线图，在所有癌症研究者和医生们的社交媒体中刷屏了！ 刷屏的药物K-M曲线 这张图是一个简单的坐标系和一条红色的直线。 外行人看来，这张图不明所以，没有什么信息量；但在癌症研究者和医生们眼中，这是世界上最美的一张图，甚至是他们这辈子终级的奋斗目标。 如今，这个梦想就摆在他们的眼前了，这是怎样令人无比振奋的一个瞬间。 1 完美的癌症“治愈曲线” 到底应该怎样理解？ 简单说来，这幅令人激动的药物疗效图，意味的是经过某种药物（或药物组合）的治疗，某类癌症患者的病情完全被控制，即将迎来彻底的“治愈”。 实际上，这张图并不难理解，它的正式名字叫做“卡普兰-梅尔” 曲线（Kaplan-Meier Plot），简称K-M曲线。它是在癌症临床医学领域使用最多的图。 它通常用于描述一组，或者几组癌症病人在不同情况下的存活时间。只有一组病人的时候，它长成这样： 它最大的优点就是直观：从开始观察的时间起，所有病人都是存活的，所以存活率是100%。每条垂直下降的曲线都代表着病人去世，而对应的横轴代表了去世时间。例如在这条K-M曲线中，6个月的时候就只有大概50%病人还活着了。 在实际的癌症治疗临床中，它通常用于一些抗癌药物的疗效评估。例如我们一直非常期待的免疫治疗，它到底能给癌症患者们带来多大的获益呢？从下面这张图我们就能很直观的看出来： 可以看出，免疫药物PD-1抑制剂（也就是蓝色曲线）下降的幅度明显比绿色曲线（传统化疗）要平缓的多，也就是PD-1抑制剂让癌症患者的死亡减少了很多。在治疗时间第12个月时，使用PD-1抑制剂的患者仍有42%存活，而使用传统化疗的患者只有24%存活了。 在K-M曲线中，下降的越慢，患者的死亡就越少。当这条曲线完全不下降时（变为横线），就是所有患者都不会因为癌症而去世的状态。 有研究者在文章中写到：所有和癌症作斗争同行的奋斗目标，是有朝一日看到下图的这道红线： 如今，梦想照进现实，这条红线真的出现了。它是所有和癌症作斗争同行共同的梦。 2 谜底揭晓 淋巴瘤和PD-1抑制剂联合用药 到底是什么类型的癌症有此殊荣，或能实现全面“攻克”？ 答案是淋巴瘤。从央视主播罗京、《情深深雨蒙蒙》中饰演方瑜的演员李珏，再到2015年感动了无数人的电影《滚蛋吧肿瘤君》中女主原型熊顿，它离我们的现实生活并不远。 滚蛋吧肿瘤君剧照 而攻克它的药物，就是最近癌症治疗领域风头正盛的免疫治疗PD-1抑制剂K药，与传统化疗方案的结合。 事实上，免疫治疗用于淋巴瘤在此之前已经有了长足的进步，多个PD-1抗体已经被批准用于复发或进展的经典霍奇金患者治疗。 但它单药治疗的有效率距彻底治愈攻克淋巴瘤而言，还有很长一段距离。于是，研究者们想到了PD-1抑制剂的药物联合。 目前，经典霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案是ABVD化疗方案，即阿霉素+博来霉素+敏毕瘤冻晶+达卡巴仁。但这种疗法并未达到100%的有效率，且博来霉素存在较为严重的副作用。 于是，研究者们想到了一线PD-1抑制剂联合治疗的法子。 临床设计和结果 临床设计：研究者们启动了PD-1一线联合治疗的临床试验。在试验中，共招募了30位新确诊经典霍奇金淋巴瘤的患者，按照PD-1抑制剂K药200mg/三周，共进行三次，随后再进行4-6周期的AVD化疗的治疗方案进行评估。 临床结果： 在所有30位招募的患者中，共有28位患者的数据可进行评估。经过三次PD-1抑制剂K药单药治疗后，11位患者的肿瘤彻底消失了，另有7位患者的肿瘤缩小超过90%。 28位患者使用三次PD-1后，肿瘤大小变化情况：11位肿瘤消失，7位缩小超过90% 这样的结果已经足够惊人了，而在经过PD-1+AVD化疗方案治疗后，研究者们得出了更为惊世骇俗的数据： 在进行了22.5个月的随访后后，研究者们发现所有30位患者的肿瘤都得了有效控制，所有患者的疗效一直维持没有复发，没有死亡患者，所有患者的无进展生存率和总生存率都维持在100%。 也就是下面这张梦幻K-M曲线： 30位患者的无进展生存期数据：所有患者都得到有效控制 在副作用方面，没有患者由于副作用停药，只有2位患者出现3-4级副作用，通过激素处理后很快恢复，继续用药。 这个临床结果，初步验证了我们真正开辟了一条彻底治愈淋巴瘤的道路，这张梦幻的K-M曲线，代表了无数淋巴瘤患者实现治愈“生的希望”。对我们的抗癌战役而言，同样是一场酣畅淋漓的大胜。 希望更多淋巴瘤患者都能受益于这个“100%”有效的免疫治疗药物组合，避免悲剧的发生。 3 除了淋巴瘤 更多癌症正在攻克的路上 第一个完美的癌症治愈曲线出现了，但它仅只是我们彻底攻克癌症这个恶魔的一小步。面对癌魔，我们有更多更强力的免疫治疗药物组合，可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 我们还有更强的免疫治疗药物：二代PD-1长期数据出炉：疗效更持久，临床治愈率提高 […]
对国内肿瘤患者来说，这一天值得庆祝，我们离“老百姓都能吃得起”的国产抗癌神药又近了一步。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，也是肿瘤患者必须要了解的全新抗肿瘤药物：针对多种癌症都有效，包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等；一旦起效，就有机会活过5-10年；相比于化疗药，副作用很小。 详情参考： 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 药是好药，就是太贵 国内患者使用进口PD-1抑制剂的年花费在50-80万（港澳或者国外购买），无数患者“望药兴叹”，真的用不起”。大家都在期待，PD-1抑制剂国内上市之后，价格会更便宜，最好能进入医保，或者有慈善赠药活动。 还有一个希望，就是国产PD-1抑制剂上市。 目前，国内已经有两家药厂的PD-1抑制剂处于审批状态，包括信达生物的信迪利单抗注射液和君实生物的特瑞普利单抗注射液，有望尽快上市，造福患者。 在即将召开的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，信达生物公布了信迪利单抗（IBI308）用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤治疗的关键性ORIENT-1研究的结果：客观有效率高达79.2%，疾病控制率97.9%。 如此惊艳的临床数据，或许会让国家药监局以更快的速度通过审批，更早的造福国内的淋巴瘤患者。 （数据来源，ASCO 2018，No 7536） ORIENT-1研究是一项评估信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）中的疗效和安全性的多中心、II期注册研究，共入组96例复发或难治性cHL患者，是迄今为止中国入组人数最多的复发或难治性cHL研究。 经IRRC评估，96例患者24周的分析结果显示：客观缓解率（ORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）为97.9%，达到预设的统计学目标；根据不同标准划分的分析人群均显示出相似的客观缓解率；中位缓解持续时间尚未达到，绝大部分患者依然处于持续疾病缓解；研究过程中未发现非预期的安全性问题，无死亡事件发生，安全性特征与同类产品相似。 更重要的是，信迪利单抗注射液的价格可能会比较亲民，每月不足万元。 信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到：“我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。” （俞德超，图片来源，信达官网） PD-1抑制剂扎堆上市，药价或许进一步降低 目前，除了上面提到的两家国产的PD-抑制剂，还有两家进口的PD-1抑制剂也处于审批状态，包括BMS公司生产的PD-1抑制剂Opdivo（O药）和默沙东公司生产的PD-1抑制剂Keytruda（K药）。 这么多的PD-1抑制剂扎堆上市，对肿瘤患者来说绝对是好消息，虽然我们还不能准确的预测具体价格，但是，随着越来越多的PD-1抗体上市，市场竞争的加剧，价格只会越来越便宜。 据不完全统计，目前至少已经有10个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中以恒瑞、君实、百济和信达四家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。详情参考：三大国产PD-1抗体：抗癌数据大比拼 我们期待着：进口/国产PD-1抗体上市之后，国内大部分肿瘤患者都能负担的起。 最后，给大家继续发福利。截止目前，国内有多个厂家的PD-1/PD-L1抑制剂正在进行临床试验，这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。此外，参与临床试验使用的药物是完全免费的，这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。 目前，咚咚已经帮助了部分国内患者，免费用上了各种抗癌新药的临床试验，具体临床试验信息如下： 1：肺部肿瘤以及血液肿瘤 肺癌：无论肺腺肺鳞，只要没有驱动突变，都有相应的PD-1项目。如果是EGFR突变患者，已经用一代或二代药物耐药，可以参加三代药物AST2818的临床试验（详情可看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！）。 特殊类型淋巴瘤：现在正在开展PD-L1抗体针对NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs）。 2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 头颈肿瘤：头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变或扩增的可能，可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）项目。 食管胃肠癌：只有一线化疗后的食管鳞癌有PD-1项目，如果胃肠癌消化道肿瘤想参加PD-1项目要求MSI检测结果为MSI-H/dMMR。 卵巢癌：尼拉帕利是个很好的靶向药，可以大幅提高BRCA野生型的无进展生存期（具体可看：重磅靶向药Niraparib临床开启，显著延长癌症患者无进展生存期），只要治疗过程符合要求即可参加。 尿路上皮癌：APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。感兴趣的患者添加咚咚助手小紫（微信号dongdonglczm）。 3：肝胆肿瘤 中国是肝癌大国，相应胆管癌胆囊癌也不少，如果想参加PD-L1项目可以添加咚咚助手小红（微信号dongdongys1002）。 如果您是上述没有提到的实体肿瘤，已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。或者做过基因检测，发现有MET突变或扩增、MDM2扩增这些罕见突变，也可以报名参加临床试验。
各位，再次看到“临床招募”这块金字招牌，想必大家都明白今天的主题了：推荐优秀临床药物，帮助咚友入组临床试验。 不同以往，这一次，除了肝癌、肺癌等大癌种，我们也把目光投向了罕见肿瘤，包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务，也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台，我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言，叙述心情，描述病情，咨询新药。相比高发癌症，小癌种患者更难找到病情相仿，共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里，每一位咚友都不能掉队！ 如今，在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下，我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了！ 小癌种的新药物 为什么说小癌种更难拥有新药？还要从新药的研发说起： 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代，由于小癌种患者人数少，研究进度也相对滞后，小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言，临床新药更显得弥足珍贵。 咚咚小癌种临床招募计划 关于咚咚临床招募计划，我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 我们需要强调的是：临床试验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 1：肝胆胰腺肿瘤 KN035，国产的全新一代PD-L1抑制剂，相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了，这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额，希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）的项目，已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变的可能性。 3：肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤，我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs），提交姓名+年龄+电话，项目一旦启动，我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。 以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会，各位癌友如有感兴趣的临床项目，可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验，为咚友提供更优秀的肿瘤治疗！
今日，美国FDA宣布批准SeattleGenetics的抗体药物偶联物Adcetris（brentuximab vedotin）扩大适应症，与化疗共同使用，治疗经治的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤患者。 淋巴瘤是一种病发于淋巴系统的癌症，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种。大部分霍奇金淋巴瘤患者属于“经典型”，其淋巴结中会出现较大的异常淋巴细胞——Reed-Sternberg细胞。只要干预够早，这些患者往往能取得长期的缓解。 今日获批的Adcetris正是这样一款有望给淋巴瘤患者带来福音的新药。作为抗体药物偶联物，它由靶向CD30抗原的抗体brentuximab和抗有丝分裂药物单甲基阿司他丁E（MMAE）相连而成。CD30蛋白是经典型霍奇金淋巴瘤的已知分子标志物，而MMAE可有效通过抑制微管蛋白的聚合作用来阻碍细胞有丝分裂，它们之间通过Seattle Genetics公司专有的可被蛋白酶切割的交联剂偶联而组成。Adcetris在血液循环中可以稳定存在，当它被CD30+肿瘤细胞吞并内化后，便可释放出MMAE，靶向性导致细胞死亡。 在一项临床试验里，Adcetris治疗经典霍奇金淋巴瘤的潜力得到了验证——研究人员们招募了1334名经治患者，他们之前平均接受了6次以28天为周期的疗程。随后，他们被分为两组，一组接受Adcetris与化疗（AVD），另一组则只接受化疗（ABVD）。研究表明，相比只接受化疗的患者，接受组合疗法的患者，其疾病进展、死亡、或需要开始新治疗的风险降低了23%。联合G-CSF（一种促进骨髓白细胞生长的生长因子），Adcetris与化疗的组合被FDA推荐用于III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤的一线治疗。针对这一适应症，Adcetris也曾获突破性疗法认定和优先审评资格。 值得一提的是，这是Adcetris斩获的第五个FDA批准。之前，它曾获批治疗复发的经典霍奇金淋巴瘤、干细胞移植后有高风险复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤、接受过其他疗法但都不起效的全身性间变性大细胞淋巴瘤、以及其他疗法不管用的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤。 “今日的批准代表了晚期霍奇金淋巴瘤40多年来的一个重要进展，”美国FDA肿瘤卓越中心主任兼血液病学和肿瘤学产品办公室执行主任Richard Pazdur博士说道：“这一批准展现了FDA为患者带来全新治疗方案的承诺。” 参考资料： [1] FDA expands approval of Adcetris for first-line treatment of Stage III or IV classical Hodgkin lymphoma in combination with chemotherapy [2] FDA hands Seattle Genetics its 5th OK for Adcetris. But can they actually sell it for frontline Hodgkin lymphoma? [3] 速递 […]
美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]
在众多肿瘤中（当然不是全部），PD-L1表达越高，患者对PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）的疗效越好：有效率越高、生存期越长。 那么，什么样的肿瘤PD-L1表达会高呢？主要是两种情况： 第一种，外源性PD-L1表达。癌细胞一开始并没想高表达PD-L1，它是“被逼”的，被步步紧逼、跑过来要杀害它的免疫细胞所逼迫的。癌细胞在身体里一天天长大，逐渐成气候，某一天免疫系统终于警觉了起来，排出侦察兵打探了肿瘤这个敌情，然后招募过来一大帮抗癌的免疫战士，眼看着自己马上要被消灭了，癌细胞奋起反抗，赶紧在自己身体表面高表达PD-L1这个盾牌，并凭此躲过一劫。这是绝大多数高表达PD-L1的肿瘤组织中发生的故事——免疫学家专门给这幅场景取了一个专有名词：适应性抵抗，adaptive resistance。 第二种，内源性PD-L1表达。癌细胞由于基因改变，导致PD-L1的表达被上调，源源不断地生产出PD-L1。比如在经典型霍奇金淋巴瘤中，由于9号染色体上特定区域（9p24.1）扩增了，这个区域内的基因多了好多备份，自然就会指挥合成更多的相对应的蛋白质。而恰巧的是，PD-L1这个基因就在那个区域内，因此绝大多数经典型霍奇金淋巴瘤患者的PD-L1都是高表达的，对PD-1抑制剂的疗效也是惊人的好：有效率高达70%以上，生存期成倍地增长。 除了经典型霍奇金淋巴瘤，学术界还发现了其他多种方式导致的内源性PD-L1高表达。近期，美国耶鲁大学医学院的Alessandro D. Santin报道了一例特殊的病例。 2014年6月，一位80岁高龄的老奶奶被确诊为晚期高级别卵巢癌。确诊的时候，已经有腹腔、盆腔多发转移，合并腹水。因此，一开始并没有手术机会。主管医生先安排了新辅助化疗：6个疗效的卡铂+紫杉醇化疗（80岁的老太太，人家老外依然选择了标准剂量的化疗；这放在国内，估计没多少病人愿意配合，更没多少病人愿意接受——中国存在一大堆一听“放化疗”就摇头的中老年患者）。化疗结束后，做了姑息性的肿瘤减灭术；术后安排了铂类+拓扑替康+贝伐，3药治疗。2015年3月，腹盆腔肿瘤复发，主管医生安排了放疗。2015年7月，放疗结束；2015年10月，肿瘤再次复发。这一次，主管医生安排的是白蛋白紫杉醇+贝伐，双药治疗，肿瘤得到了控制。 2016年6月，肿瘤再次进展。这一次，病人参加了一个PD-1抗体的临床试验，从2016年8月开始，接受K药治疗。打了3针K药后复查影像学，肿瘤保持稳定。2016年12月，治疗4个月后，完善全身检查，竟然发现肿瘤已经完全消失。K药治疗达半年，患者已经保持完全缓解的状态超过2个月了；因此，主管医生和患者充分沟通后，又接受了2针巩固性治疗后，就停止了用药。一直到2017年6月，该患者依然维持着无瘤状态，生活自理，心情愉悦。 用药前后对比 这个病人，为何疗效如此之好。基因检测发现，患者的肿瘤突变负荷TMB是低的，只有4.31个突变/Mb（一般认为大于20个，才是高），这不能解释患者的疗效。此外，虽然患者有诸多的常见突变，但是似乎都与PD-1抗体疗效这么好关系不大。 但是，科学家们发现了一点：这个患者肿瘤组织中，PD-L1基因上下游的区域发生了变异，导致PD-L1基因功能增强，PD-L1表达升高。在肿瘤组织的免疫组化染色中，可以发现该患者的确PD-L1阳性，而且肿瘤组织中充满了抗癌的免疫细胞。 参考文献： [1]Exceptional response to pembrolizumab in a metastatic, chemotherapy/radiation-resistant ovarian cancer patient harboring a PD-L1-genetic rearrangement. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1805
肿瘤患者，通常都合并贫血，原因很多：缺铁、营养不良、肿瘤慢性消耗、隐匿性出血等。贫血对于肿瘤患者的影响也很大，会导致患者乏力、失眠、精神萎靡以及对药物副作用的耐受力下降等。因此，努力查明肿瘤患者贫血的原因，并及时给予针对性的治疗，意义重大。 在众多可能导致贫血的原因中，有一个不太常见的原因，是：自身免疫性溶血——这个词语，乍一看，怪怪的。但是，其实并不难理解：人体的免疫系统把血细胞，尤其是红细胞，当做了入侵的“坏分子”，进行攻击和破坏，导致红细胞裂解，血红蛋白丢失，因此导致人体贫血——红细胞、血红蛋白以及血红蛋白所携带的氧气，都是人体所必须的，人体的免疫系统为何为发神经、做出这样的“自杀”行为呢？ 可能的原因之一，或许是因为患者使用了PD-1抑制剂等药物。近期，法国的Magalie P. Tardy教授报道了一例由PD-1抗体O药导致的自身免疫性溶血的案例。 一个75岁的老年女性，2014年3月被确诊为IIIB期的霍奇金淋巴瘤。患者先接受了2个疗程标准方案（ABVD方案）化疗，2个疗程化疗结束以后做了PET-CT，结果提示部分缓解，患者依然有发热、盗汗、体重下降等症状。因此，主管医生换了一套化疗方案：新药“苯达莫司汀”+靶向CD30的抗体耦联药物brentuximab vedotin，做了4个疗程。累计6个疗程的化疗结束，患者依然还有病灶残余：纵膈0.6cm的转移性淋巴结。这时候，患者发热、盗汗、体重下降等症状已经完全缓解。然后针对纵膈淋巴结，又做了放疗（36Gy）。患者的治疗就基本告一段落，回家休养了。 半年后，肿瘤卷土重来：横膈以及脾脏出现了病灶。2015年6月，主管医生给予了PD-1抗体O药治疗。注射前，患者的血红蛋白是123g/L，肝功能基本正常。 用药2次后，患者的肿瘤已经开始缩小（是的，PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤就是起效比较快，而且有效率比较高的）。注射O药第二针后的第13天，患者到医院接受定期的抽血化验，一查血红蛋白只有63g/L——相比于基线，下降了一半！同时患者的胆红素升高（总胆红素：26μmol/L、间接胆红素24μmol/L），此外LDH升高。这几项联系在一起，患者出现了溶血，是基本确定的。接下来，患者又接受了一系列的检查（直接试验和间接试验，都查到了自身免疫性的抗体），证实是自身免疫性溶血。 赶紧启动针对性的治疗：2mg/kg（属于大剂量）的泼尼松+输血+其他对症支持。10天后，患者的血红蛋白恢复到了100g/L。此后，激素的剂量逐步减低，并于2015年10月，彻底减停。三四个月没有接受抗癌治疗，复查影像学，自然肿瘤是进展的。 由于一开始病人接受O药才打了一两针就起效了，其他治疗方案又很少，况且自身免疫性溶血已经痊愈。患者及其家属强烈要求再试一试O药，主管医生同意了。在严密和定期的监测下，患者又接受了6次O药治疗，自身免疫性溶血未再发生。 参考文献： [1]Autoimmune hemolytic anemia after nivolumab treatment in Hodgkin lymphoma responsive to immunosuppressive treatment. A case report. Hematol Oncol 2016; 1–3
作者：菠菜 3月23号，美国FDA加速批准了辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1抗体avelumab (商品名：Bavencio)上市，用于治疗一种叫做默克細胞癌（MCC）的罕见肿瘤。 MCC是一种很罕见的皮肤癌，临床数据显示： Bavencio针对MCC的有效率33%，其中11%的患者肿瘤完全消失。 Bavencio的批准意味着市场上一共有了四种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo和罗氏的PD-L1抗体Tecentriq。 面对这四种PD-1/PD-L1药物，很多患者很懵，经常会纠结到底该用那种药物治疗呢？实际上，这个问题也很简单：刚刚批准的这个Bavencio只适用于MCC，大部分患者暂时用不到；对于另外三种PD-1/PD-L1抗体药物可以简单按照下面的标准进行选择： Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以，就像阿迪和耐克，各有所好而已。不过，根据最近的一些临床数据，K药在肺癌的一线治疗中成功而O药在一线治疗中失败，似乎说明K药可能要比O药好，但是这个临床失败的原因有很多，这里不做具体的分析。反正，目前看这俩药真没啥差别。对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的患者，是否使用T药会有效果，完全没有数据支撑。菠菜同学研究PD-1抗体这么多年，也想不出来一个合理的理论推导，我也咨询过国外的医生和科学家，大家都表示没有数据支撑，如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。 我们真心的希望，随着越来越多的PD-1/PD-L1药物的批准上市，药厂之间的价格竞争，这些药的价格可以更亲民。有很多的咚咚粉丝都向我们反映：菠菜，PD-1抗体药物确实很好，就是太贵了，我们真的买不起，卖房也用不了多久。我们也期待，这些药物可以早点获批进进入中国市场，早点入医保，造福众多无路可走的患者。为此，咚咚也在努力，已经帮助一些符合条件的患者成功入组PD-1抗体的临床试验（比如恶黑、胃癌食管癌鼻咽癌头颈癌），免费用上这些抗癌药。 除了上面这四种，还会有更多的PD-1/PD-L1药物处于临床阶段：国外还有制药巨头阿斯利康的durvalumab，国内还有恒瑞、百济神州、君实、信达和誉衡等国产PD-1抗体，获批还需时日，我们继续期待着。 参考文献： HTTPS://WWW.FDA.GOV/NEWSEVENTS/NEWSROOM/PRESSANNOUNCEMENTS/UCM548278.HTM
作者：麻瓜 你可以不知道什么是免疫治疗，但你不可能没听过KEYTRUDA！ 3月14日，FDA批准PD-1抗体KEYTRUDA用于治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤的成人及儿童患者，或经过三线及其后治疗的复发患者。此处应有热烈掌声。 好的，接下来我们划重点学习：1、霍奇金淋巴瘤这个适应症O药去年已经拿下了，咚咚也科普过PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤效果非常好（具体看文章：真正靠谱的肿瘤免疫治疗，咚咚一网打尽），只能说，PD-1抗体之间差异不大，免疫治疗战场的争夺也越发火热。2、通常PD-1抗体这类抗癌药物都不建议孕妇儿童使用，但这次批准说明PD-1抗体在医生指导下使用还是比较安全的，另一方面也是年轻患者使用PD-1抗体更好些。 目前为止， PD-1抗体和PD-L1抗体拿下的癌种有： K药还差一个肾癌，要再努力呀 此次血癌的获批基于一项名为KEYNOTE-087的临床试验，招募了210名患者，22%患者完全缓解，47%患者部分缓解，中位反应持续时间为11.1个月！ 临床试验：招募了210名患者，其中58%患者对上一治疗方案耐药，35%患者属于难治型。中位随访时间为9.4个月。完全缓解率达到22%，部分缓解率是47%。总缓解率（ORR：PR+CR）达到69%。中位反应持续时间达到11.1个月！ 副作用：5%的患者由于副反应终止治疗。26%中途中断治疗。5%患者因为副反应需系统的激素治疗。最常见的副反应为乏力（26%）、发热（24%）、咳嗽（24%）和骨骼肌肉痛（21%）、腹泻（20%）和红疹（20%）。16%的患者出现严重的副反应，常见的为肺炎、发热、呼吸困难、移植抗宿主病（GVHD）和带状疱疹。2名患者因疾病进展外原因死亡：1名为异体移植后继发GVHD，1名因为感染性休克。 提醒：儿童用药方面数据不足，据说在另一个K药的黑色素瘤临床试验中，儿童的副作用出现率相比成人上升15%，但是也基本可控。我们非常期待后续更为详细的数据报告。 总体而言，霍奇金淋巴瘤常见于年轻人，而且疗法有限，PD-1抗体是非常好的选择。我们咚友群就有使用PD-1抗体最终CR的患者，希望更多的咚友能向我们反馈CR的好消息！
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