PD-1抑制剂在霍奇金淋巴瘤患者中的效果一直有目共睹，从FDA批准所依据的临床试验来看：95名自体干细胞移植后的患者中，65%的患者达到客观缓解，7%的患者达到完全缓解，中位缓解持续时间为8.7个月。
但PD-1在同样占比很大的非霍奇金淋巴瘤中的应用怎样呢？今天我们来分享一位间变型淋巴瘤患者（ALCL）异体干细胞移植后的治疗过程。
1ALK阴性间变型淋巴瘤患者（ALCL）
35岁，女性，IV期ALK阴性ALCL患者治疗情况：
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第一次治疗: 使用6个周期 ProMACEProMACE-CytaBOM（强的松、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、博莱霉素、氨甲喋呤）方案化疗无效
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第二次治疗: 使用3个周期顺铂、异环磷酰胺、吉西他滨、依托泊苷、门冬酰胺酶+局部放疗后达到完全缓解
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第三次治疗: 进行自体干细胞移植，预处理方案为环磷酰胺，卡氮芥，足叶乙甙
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第四次治疗: 11个月后病情复发，淋巴细胞表达CD30，使用BV（本妥昔单抗）5个周期后完全缓解
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第五次治疗: 进行异体造血干细胞移植（与供体的一个HLA-DR 位点不匹配），预处理方案为环磷酰胺和全身放疗
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第六次治疗: 3个月后病情复发，再次活检确认淋巴细胞有CD30表达，使用3个周期BV和苯达莫司汀，PET-CT 示疾病进展（左肺、纵隔、锁骨、上腹部淋巴结转移），经支气管镜活检证实仍为淋巴瘤，并伴有酵母样真菌生物入侵
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第七次治疗: 静注PD-1抑制剂Keytruda（2 mg/kg），伴随脂质体两性霉素进行抗真菌治疗
患者使用PD-1记录：
患者第一次Keytruda静注后10 天转氨酶上升，没有移植物抗宿主疾病（GVHD）出现。使用甲基强的松龙2 mg/kg/天，一度用药至500 mg/天，之后250 mg/天持续一周。转氨酶在第三周治疗结束时达到峰值，然后逐渐恢复（见下图），第五周结束时转氨酶正常。
患者3周后再次静注Keytruda（2 mg/kg），PET-CT 显示完全代谢缓解（见下图右）！随后进行了第五次的Keytruda注射。在最近的18 周随访中没有出现不良反应，没有临床症状。
2研究者分析
该案例为我们展示了一些有趣的发现：
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这是第一例异体干细胞移植后非霍奇金淋巴瘤（本案例为间变型淋巴瘤）使用Keytruda的案例报道。患者能达到完全缓解显示了异体干细胞移植后的PD-1通路阻断有效，并不只是局限于霍奇金淋巴瘤患者。
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用药过程中发现了肝脏移植物抗宿主疾病（GVHD），临床经过同我们之前描述的情况相似，转氨酶在治疗后7-10天后升高，但在使用皮质类固醇后迅速缓解。
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另外，Keytruda的进一步使用并没有导致患者情况恶化，并显示长期重复使用Keytruda并不会导致毒性积累。
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在剂量上，最终选择了低剂量方案(2 mg/kg/ 3周)，而不是目前在霍奇金及其它淋巴瘤I期临床试验使用的高剂量方案(10mg/kg/ 2周），因为之前临床结果显示低剂量在复发/耐药的霍奇金淋巴瘤中更有效，达到缓解的同时且无副作用。
要知道在PD-1抑制剂已获批适应症的霍奇金淋巴瘤当中，正是因为染色体9p位点（PD-L1蛋白的位置）基因扩增导致PD-L1过表达，然后才有希望出现PD-1通路阻断的高有效性。而目前，我们并不知晓是否每一例ALTL患者的PD-L1表达都较高，因此需要进一步确认患者PD-L1的表达情况。
ALCL属非霍奇金T细胞淋巴瘤的下分型之一，发病率相对较低，但化疗耐药和移植后复发的患者生存期往往较短，它根据ALK（间变型淋巴瘤激酶）是否突变分为两类，本文分享的患者是ALK阴性患者，接下来我们将继续分享ALK阳性ALCL的患者案例。
过往接受异体干细胞移植的患者通常被排除在临床试验之外，因为PD-1通路阻断机制显示在接受异体干细胞移植后的患者，使用PD-1抑制可能会诱发移植物抗宿主疾病（GVHD），在本案例中，患者也出现了肝脏移植物抗宿主疾病症状，但通过使用激素药物得到控制。
文献参考：Pembrolizumab for relapsed anaplastic large cell lymphoma after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: efficacy and safety，30 July 2016，SpringerVerlag Berlin Heidelberg 2016
本文仅供医学药学专业人士阅读
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