静脉血栓栓塞

病例 一名72岁女性于2018年11月诊断为右乳转移性小叶癌[雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性]，并伴有腋窝淋巴结、骨和脊椎转移，服用Ribociclib和来曲唑1年。 2019年10月12日，患者因急腹症和严重腹泻于急诊就诊，无恶心、呕吐、发热、咳嗽、排尿困难。 查体患者腹部触诊有严重的压痛，余无明显异常。血常规、肝功能、电解质正常，C反应蛋白升高。 粪便培养：艰难梭菌和细菌/病毒病原体均为阴性。 腹部x线提示未见任何空气液面或膈下游离气体。 对症支持治疗后，症状无显著改善。腹部和骨盆CT提示：结肠壁水肿增厚，结肠内多发高密度影，腹腔少许渗出，考虑感染或炎症引起的结肠炎。 10月22日，患者出现便血，血红蛋白显著下降，予输血。结肠镜检查提示肝曲部位溃疡，组织病理学提示：结肠炎。 收治住院后予静脉补液和抗感染治疗，并停用Ribociclib，予氢化可的松（100mg，bid，ivgtt）治疗。 症状改善后糖皮质激素减量至停药两周后复查CT提示：未见结肠炎病征。CDK4/6抑制剂诱导的结肠炎的损伤机制尚不清楚，但可能与炎症细胞的聚集有关。 自2015年起FDA共批准了三个CDK4/6制剂：Palbociclib（哌柏西利）、Ribociclib和Abemaciclib（阿贝西利），成为转移性HR+/HER2-表型患者的一线治疗选择，CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。 图1：CDK4/6抑制剂药物名称及药代动力学和用法用量 （图片来源于：CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识） 现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后较常见的不良反应有：中性粒细胞减少、腹泻、肝转氨酶升高、静脉栓塞、QT间期延长等。也有CDK4/6抑制剂治疗相关的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）或肺炎发生的病例报道。如何管理和应对相关不良反应呢？ 1   中性粒细胞减少：   中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒细胞减少的比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%：建议患者在中性粒细胞计数≥1×109/L开始CDK4/6抑制剂治疗，治疗期间每个周期的第1天和第14天监测血常规。 应对策略： （1）如果出现≤2级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （2）首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （3）如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少，需要立刻停药，待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗，可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）治疗； （4）如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药待恢复至≤2级中性粒细胞减少，降低1个剂量治疗。多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。 2   腹泻：   阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻发生率为9%，腹泻对患者的生活质量有不良影响。 应对策略： （1）首次出现稀便时即需积极进行抗腹泻治疗（如洛哌丁胺），提高口服液体摄入量。 （2）进食软质易消化的食物，症状严重时及时就医。 3   QT间期延长：     严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗会增加心脏毒性的风险，包括QTcF＞480ms或QTcF＞500ms、与基线相比QT延长＞60ms；而QT间期延长通常会导致Ribociclib治疗中断和降低剂量。 应对策略： （1）Ribociclib治疗时，需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和血清电解质； （2）避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。 （3）晚期乳腺癌患者可能会使用他莫昔芬，需要强调Ribociclib不适用于与他莫昔芬合并使用； （4）通过剂量中断或减少等积极干预来逆转或控制。 4   静脉血栓栓塞：   一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌，阿贝西利治疗发生VTE的风险最高；哌柏西利和Ribociclib的风险相当。 应对策略： CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。 5 […]

静脉血栓栓塞症目前已成为恶性肿瘤患者最常见的并发症之一，恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症在肿瘤患者中的发病率呈增加趋势，发生率为4％-20％[1]，是除恶性肿瘤本身引起患者死亡的第二大原因！ 患者往往将注意力集中在治疗上，忽略了这个看似并不起眼的“定时炸弹”。恶性肿瘤患者一旦并发静脉血栓栓塞症，导致病情复杂化，给肿瘤的治疗带来更大的困难，不仅会影响后续手术、化疗、放疗等一系列治疗方案，而且会增加住院天数和治疗费用，导致疾病负担过大，对患者的生存时间及生存质量造成严重不良影响！ 看完这篇文章，希望大家能够对静脉血栓栓塞症更加重视，避免成为抗癌路上的绊脚石！ 什么是静脉血栓栓塞症？ 静脉血栓栓塞症指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，导致静脉回流障碍。因血栓形成的部位不同而出现不同的临床表现，包括深静脉血栓形成与肺血栓栓塞症。 深静脉血栓形成：当出现肢体不对称性肿胀、皮温升高、静脉走行部位压痛、浅静脉扩张等表现时，应警惕下肢深静脉血栓。 肺血栓栓塞症：当患者出现用肿瘤难以解释的呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥，甚至休克、心脏骤停，应警惕肺栓塞的发生。 哪些人容易发生静脉血栓栓塞症？ 恶性肿瘤患者存在多种静脉血栓栓塞症的危险因素，可以分为患者相关危险因素、肿瘤相关危险因素及治疗相关危险因素。 患者相关危险因素 年龄：年龄越大，静脉血栓栓塞症发病风险越高。 长期卧床。 合并症：慢性肾病、慢性肝病、慢性心力衰竭、肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化。 肿瘤相关危险因素 风险更高的肿瘤类型：胰腺癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、脑瘤、妇科癌症（宫颈癌、卵巢癌）、肺癌、恶性淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、睾丸癌、食管癌、肝癌。 肿瘤发生转移：肿瘤的转移过程会加重血液高凝状态，增加静脉血栓栓塞症的发生风险。 治疗相关危险因素 近期手术 01 手术会增加肿瘤患者静脉血栓栓塞症风险。接受手术的肿瘤患者静脉血栓栓塞症风险是非手术的肿瘤患者的2 ~ 4倍[2]。 药物 02 有文献报道，化疗药物增加肿瘤患者发生静脉血栓栓塞症的风险达2.5~12.5倍，如传统化疗药物顺铂，血液系统肿瘤用药沙利度胺。 另外，促红细胞生成素、雌激素替代治疗及雌激素受体调节剂他莫昔芬，均可使静脉血栓栓塞症发生率升高。 可能的主要原因有： 血管内皮的损伤，原位血栓形成； 促凝物质增加，抗凝物质减少； 血小板易于黏附聚集，血浆蛋白 C、蛋白 S 水平及活性降低等。 肿瘤患者该如何预防静脉血栓栓塞症？ 01 药物性预防 对于高风险的肿瘤患者，可以在医生的指导下采用预防性抗凝治疗。可以采用的药物有：静脉注射低分子肝素，或口服一些直接口服抗凝剂，如利伐沙班、依度沙班等。 02 机械性预防 间歇充气加压泵 原理是用包绕腿部的气囊规律性地充气放气顺序压迫腿部，采用梯度压力，分别对踝部、小腿和大腿产生45、30和20mmHg的压力，使下肢血流速度增加240%，把淋巴水肿以及一些引起疼痛、不舒服的代谢物质挤到主循环里清除掉。 改善局部组织代谢的内环境，增加内源性纤维蛋白溶解活性，能有效减少下肢深静脉血栓形成的总体发病率。 分级加压弹力袜 弹力袜是根据人体生理学原理，精心设计自下而上的压力系统，即产生踝部18 mmHg、小腿18 mmHg、膝盖 8 mmHg、大腿 10 mmHg、大腿根部 8 mmHg 的压力梯度。 能对腿部肌肉起到细致的按摩功效，并向静脉管壁有效传递适度压力，对抗静脉血液淤滞、高压状态，促进静脉血液回流。 参考文献 […]