Adagrasib

脑转移是各种癌症转移中最难处理的之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）又是经常发生脑转移的一类肿瘤。据统计，10%~25%的NSCLC患者在诊断时就已出现脑转移，40%的患者会在病程中出现脑转移。 目前对于NSCLC脑转移的治疗主要是放疗，如全脑放疗、立体定向放疗等，但中位生存期只有1年左右。而且由于血脑屏障的存在，化疗等一些全身疗法在面对脑转移时，选择十分受限，影响最终的疗效。 随着各种新型疗法的诞生，肺癌脑转移的治疗也迎来了一次变革，3代EGFR抑制剂奥希替尼就有很强的穿透血脑屏障的能力，对脑转移有不错的效果。而最近又有两种新疗法在治疗肺癌脑转移的试验中取得成功。 KRAS靶向药突破血脑屏障 最近两年，癌症治疗领域最大的几项进展中一定会有KRAS靶向药的诞生，KRASG12C抑制剂sotorasib终结了KRAS近40年“不可成药”的历史，adagrasib紧随其后成为第二个KRAS靶向药。不过在脑转移这个问题上，adagrasib反超了一步。 KRYSTAL-1研究中纳入了25名未经治疗的KRASG12C突变脑转移NSCLC患者，中位年龄66岁，其中19人可评估颅内疗效[1]。 在adagrasib治疗后，一共有3名患者颅内完全缓解，5名患者颅内部分缓解，颅内客观缓解率42%，中位颅内无进展生存期5.4个月。在获得颅内缓解的患者中，颅内缓解中位持续了12.7个月，数据截止时有2名患者仍处于缓解之中。 19名患者的颅内治疗效果 双免疫围攻脑转移 除了靶向治疗，免疫治疗也是NSCLC的重要治疗方法。近日，O药+伊匹单抗双免疫治疗晚期NSCLC的CheckMate-227公布了其中脑转移患者的数据，双免疫疗法同样对脑转移有很好的治疗效果[2]。 CheckMate227一共纳入了1739名复发或转移性无驱动基因突变的NSCLC患者，其中202人在基线时就有脑转移。总体来说，无论有没有脑转移，双免疫治疗都能给患者带来获益： ● 基线有脑转移的患者，使用双免疫治疗的5年颅内无进展生存率达到了16%，而使用化疗的只有6%； ● 基线时无脑转移的患者，使用双免疫治疗后，只有4%在随访期间出现脑转移，而使用化疗的患者有20%。 这些优势也反映在了总生存期数据里： ● 基线时有脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.4个月，5年生存率20%；而化疗组分别只有13.7个月和6%； ● 基线时无脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.2个月，5年生存率23%；而化疗组分别只有13.9个月和13%。 在基线时有（A）或没有（B）脑转移的患者中，双免疫治疗都能带来生存获益 随着医学的进步，会有越来越多的全身疗法也能兼顾颅内，同时对抗颅内和全身的肿瘤病灶，也将为脑转移的患者带来更好的预后。 升白针-患者用药观念调研问卷 长按识别二维码填写 亲爱的咚友您好，白细胞计数及中性粒细胞减少是肿瘤化疗后常见的不良反应，可能会导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟，从而增加治疗费用、降低化疗效果和生存质量，影响患友预后。 本次我们发起对升白药物的认知及用药观念调研，意在了解咚友对升白药物的认知及需求，便于后续为大家提供更优质的升白治疗相关资讯。   非常感谢大家的填写 参考文献： [1]. Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated […]

2021年5月，全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌，一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症，让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。 2023年初，这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM，向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。 Sotorasib进军胰腺癌 要说跟KRAS突变关系最密切的癌症，其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌，而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中，接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”，不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。 本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者，中位年龄65.5岁，男性占76%。其中，14名患者做过胰腺切除手术，30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。 研究中，有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小，8名患者被确认为部分缓解，中位缓解持续5.7个月。数据截止时，已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。 8名患者确认部分缓解 美中不足的是，胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主，G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功，相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后，也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。 Adagrasib攻坚结直肠癌 结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症，大约50%的患者携带KRAS突变，其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前，Sotorasib也曾挑战过结直肠癌，但没能达到预设目标，遭遇了滑铁卢。 本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者，其中44人接受Adagrasib单药治疗，中位年龄59岁；32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，中位年龄60岁。 接受Adagrasib单药治疗的患者中，客观缓解率23%，中位缓解持续4.3个月，中位无进展生存期5.6个月，中位总生存期19.8个月。 安全性上，93%的患者发生了治疗相关的不良反应，34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，39%的患者因不良反应减少了药物剂量。 Adagrasib单药治疗，23%的患者部分缓解 而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中，客观缓解率46%，疾病控制率100%，中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。 安全性上，所有患者都出现过治疗相关不良反应，16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。 Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，客观缓解率46% 此前就有研究发现，结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性，本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前，更大规模的研究已经开始，期待能获得成功。  

KRAS是RAS家族中最重要的基因，也是多种肿瘤中最常见的致癌突变之一。大约有近半数的结直肠癌患者存在KRAS突变——最常见的KRAS基因突变为点突变，常见的突变形式包括KRAS-G12D突变、KRAS-G12V突变以及KRAS-G12C突变。针对这些位点可能产生针对结直肠癌的新的治疗方式。 近期，针对KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者，一款新的联合疗法再次获得FDA突破性疗法认定：Adagrasib（Krazati）联合西妥昔单抗（Cetuximab）治疗KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者的客观缓解率高达46%。本项临床试验结果也登上国际顶级期刊NEJM杂志。 Adagrasib是一种针对KRAS-G12C突变蛋白的口服小分子抑制剂，目前已经在多种实体肿瘤（包括结直肠癌）的预处理患者中显示出临床治疗活性。此前的多项临床前研究表明，将KRAS-G12C抑制剂和抗人表皮生长因子受体（EGFR）药物联合治疗可能是一种有效的临床治疗策略。因此在本次研究中，研究人员选择将Adagrasib同Cetuximab联合使用，治疗晚期KRAS-G12C突变结直肠癌患者。 在这项1/2期、开放标签、非随机临床试验中，研究人员接受了经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，患者分别接受Adagrasib单药治疗（600mg，每天2次，口服）以及Adagrasib（相同剂量）联合Cetuximab治疗； 研究主要评估患者用药后的客观反应率以及安全性。 截止到2022年6月16日，一共有44名患者接受了Adagrasib单药治疗，有32名患者接受了联合治疗，两组的中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。 接受治疗的两组患者的基线特征数据 研究结果显示：在单药治疗组中，一共有43名患者可以评估治疗效果，其中有19%的患者报告有治疗反应，中位反应持续时间为4.3个月；中位无进展生存期为5.6个月。 Adagrasib单药治疗患者的临床治疗情况 和单药治疗相比，联合治疗组的治疗效果有了明显提升：在反应率上，联合治疗组中可以评估治疗效果的28名患者的客观反应率达到了46%；中位反应持续时间也得到了有效延长，达到了7.6个月；患者的中位无进展生存期同样也提升到了6.9个月——不论是反应率还是整体的生存获益，联合治疗组相比单药治疗组都有提升。 联合治疗组患者的临床治疗情况 值得注意的是，在本次治疗中未观察到联合治疗组患者出现更高频率的不良反应事件：单药治疗组的3级及以上不良反应事件的发生率为34%，联合治疗组仅为16%。联合治疗方案对于患者来说安全可耐受，双药的联合使用未导致出现协同不良反应事件。 接受治疗的患者出现的不良反应事件汇总 研究人员表示，此次研究证实即使是经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，Adagrasib不论是作为单药使用还是联合治疗使用都具有抗肿瘤活性，并且大部分不良反应事件经过治疗后可逆转。 基于相关研究进展，目前Adagrasib联合Cetuximab治疗KRAS-G12C突变转移性结直肠癌的3期临床试验正在进行。相信随着更加精准的靶向治疗策略的诞生，将会有更多癌症患者在治疗后获得更长久的生存期。 参考资料： Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub ahead of print. PMID: 36546659.      

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年我国新发结直肠癌患者约56万例，已成为仅次于肺癌的第二大癌症[1]，严重影响国民生命健康。近年来，随着结直肠癌诊疗相关研究不断取得进展，以及我国结直肠癌规范化诊疗体系建设不断完善，可以看到我国结直肠癌诊疗取得长足进步。 医学界特邀解放军总医院第一医学中心白莉教授以及南方医科大学南方医院廖旺军教授对近年来结直肠癌诊疗领域的研究进展，以及我国结直肠癌规范化诊疗建设的现状与未来进行介绍、展望。 靶向治疗、免疫治疗取得喜人进展 回顾近些年结直肠诊疗临床研究，化疗虽罕有突破性进展，但免疫治疗与靶向治疗却取得了不少突破。众所周知，在肿瘤患者中KRAS基因突变占比很高，但靶向治疗过去对于携带KRAS基因突变的患者罕有突破性进展，这也导致KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。 但2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的一项名为KRYSTAL-1研究[2]显示，一款针对KRAS G12C突变的特异性优化口服抑制剂——Adagrasib（MRTX849）单药或联合西妥昔单抗分别为携带KRAS G12C突变型结直肠癌患者带来了87%和100%的疾病控制率（DCR）。 对此，廖旺军教授表示，Adagrasib对于结直肠癌治疗表现出了极大的潜力，与西妥昔单抗联合应用前景值得期待。 同时，白莉教授也表示，KRAS基因突变在结直肠癌患者中占比很高，未来临床一定要攻破针对KRAS基因突变靶向治疗的难关。不仅要突破KRAS G12C突变型，对于在结直肠癌中占比更高的KRAS G12V以及KRAS G12D突变型更要寻求新突破。 除靶向治疗外，免疫治疗近些年在结直肠癌诊疗领域同样有令人鼓舞的新进展。KEYNOTE-177研究[3]结果显示，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可将患者中位无进展生存期（PFS）由8.2个月延长至16.5个月。在总生存期（OS）方面，在经过中位时间44.5个月的随访后，帕博利珠单抗组患者中位OS仍未达到，而接受单纯化疗的患者中位OS为36.7个月，虽未达到预先设定的统计学假设，但亦优于仅接受单纯化疗的患者。 廖旺军教授指出，基于KEYNOTE-177研究，帕博利珠单抗奠定了在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）患者中一线治疗的应用基础，并促进了这一策略的获批与指南推荐。 针对结直肠癌免疫治疗，白莉教授说道，KEYNOTE-016研究确定了MSI-H/dMMR是转移性结直肠癌免疫治疗的分子标志物，近些年关于结直肠癌免疫治疗进展亦主要针对此类患者，但对于在结直肠癌中占比更高的微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）患者而言，是否合适接受免疫治疗未来仍需探索。 小分子抗血管生成靶向药物未来或可大放异彩 廖旺军教授指出，抗血管生成治疗在晚期结直肠癌治疗中是一个十分重要的手段，贯穿一线、二线及三线治疗。在结直肠癌一线与二线治疗中，贝伐珠单抗联合化疗已经成为标准治疗；在三线治疗中，呋喹替尼以及瑞戈非尼等小分子抗血管生成靶向药物，亦在《CSCO结直肠癌诊疗指南2021》[4]中获得推荐。 2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上所汇报的两项关于小分子抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者后线治疗中的小型研究，让临床医生与患者看到了新方向，并有望成为打破MSS型患者接受免疫治疗普遍疗效较差这一僵局的关键。 一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的Ⅰb期研究结果[5]显示，对于至少经氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康二线治疗失败的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案可为患者带来22.7%的客观缓解率（ORR），同时患者中位PFS亦可达5.6个月，接受二期临床推荐剂量（RP2D）治疗的患者其ORR与中位PFS更是分别达到了27.3%与6.9个月。 除此之外，另一项呋喹替尼联合Geptanolimab（GB 226）治疗转移性结直肠癌研究[6]显示，经该方案进行治疗的患者，其ORR为26.7%，DCR为80%，中位PFS为7.33个月；在MSS型患者中，ORR、DCR分别达到25.0%与75%，中位PFS为5.45个月，且该研究中有2/3的患者接受过2线以上的治疗。 对此，白莉教授表示，虽然这两项研究样本量较小，但表现出了极具潜力的数据结果，为目前比较棘手的结直肠癌后线治疗以及MSS型患者免疫治疗带来了新曙光，未来值得进行更大样本量的研究。 廖旺军教授同样说道，未来希望可以看到“呋喹替尼单药或呋喹替尼联合免疫治疗对比目前标准三线治疗方案治疗疗效”的大样本研究。除此之外，作为与靶向治疗方案相辅相成的化疗方案，为了更好发挥其价值，减少化疗药物的继发性耐药，我们南方医院基于探索治疗压力下肿瘤的演进去发现化疗药物临床耐药的线索。目前，已建立起大型的肿瘤组织动态标本库，基于动态组织标本进行相关研究并发表了部分研究成果，希望我们的后续工作能够为肠癌化疗耐药解决方案的提出做出贡献。 未来需进一步推出适合我国国情的指南，并确保其得到落实 结直肠癌在我国已经成为三大恶性肿瘤之一，且相当多的患者诊断时已是晚期，同时结直肠临床诊疗也在不断寻求新的突破，因此规范化诊疗的施行可为结直肠癌患者争取到更好的治疗结局。 白莉教授指出，目前我国结直肠癌规范化诊疗体系建设相对完善，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南的更新非常及时，这可以使更多患者更及时的使用到结直肠癌最新治疗药物或方案。但令人遗憾的是，目前CSCO结直肠癌诊疗指南中，多数循证医学证据均来自国外学者所进行的研究，未来需要更多国内专家、学者积极探索并进行相关研究，从而提供更多针对国内患者的研究数据。 除此之外，白莉教授同时表示，结直肠癌规范化诊疗为大多数患者带来了更好的治疗疗效与生存获益，但对于抗肿瘤治疗药物临床应用管理以及对于极特殊患者的个体化临床治疗需求亦应加以足够重视，从而在加强结直肠癌规范化诊疗落实的同时兼顾到不同患者个体化的临床诊疗需求。 关于我国结直肠癌规范化诊疗，廖旺军教授同样指出，目前我国结直肠癌临床诊疗实践中还存在以下几方面的不足。首先，由于技术手段、检查仪器、医生诊疗水平以及患者经济情况等原因，部分患者并未能真正接受指南推荐的诊疗。其次，目前使用的患者分层指标主要是TNM分期及某些基因的突变状态等，这些指标还不够精细、全面和高效，无法覆盖所有的临床场景，精准的分子分型和有效的分层指标的建立，是未来的重点研究方向。 廖旺军教授随后强调，随着直肠癌临床研究的进展，临床医生与患者有了更多的治疗选择。未来如何进一步规范我国结直肠癌诊疗实践，推出适合我国国情的结直肠癌诊疗指南是医患双方的共同期待。这需要我国肿瘤工作者的共同努力，CSCO结直肠癌诊疗指南充分兼顾了临床证据、中国国情及可操作性，是临床诊疗的重要依据，希望未来能越办越好。 总结 近年，靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌临床治疗领域不断取得进展，随着多项研究数据的公布，可以看到小分子抗血管生成靶向药物或可成为打破MSS型患者免疫治疗疗效不佳的关键。未来，随着肿瘤治疗手段的不断进步，结直肠癌治疗药物、方案必将愈发丰富，从而给结直肠癌患者的诊疗更多曙光。 专家简介   白莉 教授 解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科 主任医师，教授，博士，博士生导师 北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员 中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事 中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委  CSCO胃癌专业委员会委员 中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委 抗癌协会大肠癌专委会常委 专家简介   廖旺军 教授 主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师 南方医科大学南方医院肿瘤内科主任 国家临床重点专科学科带头人 南方医科大学第一临床医学院肿瘤学教研室主任 广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会主任委员 广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员 广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员  中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委 […]

文章来源：环宇达康国际医讯   在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！ 直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。 KRAS突变与结直肠癌 RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！ 疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌 在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。 在可以评估的18名大肠癌患者中， 客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。 疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。 对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。 初识MRTX849 Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 (CRC) […]

文章来源：基因药物汇   近两天，重磅KRAS抑制剂Sotorasib（也就是大家熟知的AMG510）获得FDA批准的消息刷爆了朋友圈。所有人都在为同一个好消息奔走相告——KRAS这个曾经“不可成药”的靶点，终于迎来首款获批靶向药了！ 此次Sotorasib获批的适应症是接受过至少1线其它方案（包括化疗及免疫治疗等）治疗的KRAS G12C突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。这一适应症有效覆盖了KRAS突变中最常见的亚型。虽暂时未达一线，但却能够使占到了更大比例的经治患者获益。 趁着这股热潮，小汇今天就带大家一起梳理一下，KRAS突变和AMG510都有哪些特点？以及除了AMG510，还有哪些药物是KRAS突变患者可以期待的？   KRAS突变：曾经“不可成药”的“难题” RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。   01 耐药 以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。   02 新药 以KRAS为靶点的新药的研发也遇到了不小的困难，自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，我们这篇文章的主角Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，公开了首项研究数据，10例受试患者中5例患者达到临床缓解，向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史。 KRAS抑制剂的研究，终于走上了正轨。   KRAS抑制剂：解开“难题”的关键 包括大名鼎鼎的Sotorasib在内，多款依据2013年论文中思路研发的KRAS抑制剂“迎难而上”，相继投入临床试验，取得了令人瞩目的疗效。   01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。   03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。   04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 […]

文章来源：基因药物汇   2021年6月25日，FDA授予Adagrasib（MRTX849）突破性疗法指定，用于已经接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者。 这是继Sotorasib（AMG510）之后，又一款非常有希望获批上市的KRAS抑制剂。两款药物的适应症非常相似，目前Adagrasib的疗效已经在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-01试验中取得了一些验证，仅从当前已有的数据中分析，Adagrasib具有不亚于Sotorasib的出色潜力。 研究者表示，他们将在今年的下半年内提交Adagrasib的新药上市申请，并进一步促进Adagrasib的推广，以改善KRAS G12C患者的治疗现状。   曾接受过多种治疗的患者，疾病控制率96%！ 对于KRAS突变长期以来没有靶向治疗选择，因此化疗、免疫治疗都可能成为患者的选择。在Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者关注了这一点，纳入的79例患者均接受过前线治疗，包括化疗及免疫治疗等。其中，患者的平均治疗线数为2线，92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 结果显示，在51例病灶可评估的患者中，45%的患者达到了临床缓解；此外，患者的疾病控制率达到了96%。 2021年ELCC大会上公开的最新研究数据显示，当Adagrasib的给药剂量为每天两次、每次600 mg时，患者的整体缓解率为43%（Ⅰ/Ⅰb期）和45%（Ⅱ期）。 根据早期公布的研究数据，从患者开始接受治疗到达到临床缓解的中位时间为1.5个月；中位治疗持续时间为8.2个月，大部分患者对于治疗的应答持续时间超过了11个月。   KRAS：曾经“无药可用”的难治突变型 KRAS突变的癌症患者在“问药”过程中经历过的困难比许多其他突变型的患者更多。即使是在靶向治疗发展最快的近几年，他们也不得不选择化疗或免疫治疗作为一线治疗的手段。许多时候，KRAS突变出现在基因检测报告上，仅仅只是在告诉我们，“有一部分药物，这位患者不能用了”。 RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与近30%的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。 由KRAS基因编码合成的K-Ras蛋白是一种与细胞生长及分裂（增殖）相关的重要蛋白质，其作用相当于一个特殊的“开关”。当KRAS基因的特定部位按照特殊顺序发生突变，K-Ras蛋白结构变化时，可能导致恶性肿瘤的发生，包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌、结直肠癌，以及一部分白血病等。 KRAS突变型癌症的靶向治疗的发展一直比较困难，不仅仅是因为KRAS抑制剂的研发遭遇了多重瓶颈，也是因为其它已有的药物（比如EGFR抑制剂）在KRAS突变型癌症的治疗中遇到了前所未有的困难。 结直肠癌中KRAS的阳性率大约在30%~50%，多项研究证实，当患者的肿瘤表达KRAS突变时，EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效将会减弱甚至无效。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似甚至更高的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 在肺癌中也观察到了相似的特点。携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对于厄洛替尼的响应率大约为60%，而携带KRAS突变的患者，对于厄洛替尼或吉非替尼的响应率仅有5%或更低。 这样的特点，使KRAS突变一度被视为“不可成药”的难治突变型，患者治疗困难。   KRAS抑制剂：新药打破治疗困境 从已经上市的KRAS G12C抑制剂到正在临床试验的G12D抑制剂，KRAS突变亚型的靶向治疗也逐渐走入了正轨。 因KRAS突变而驱动的人类癌症占比超过20%，因此KRAS一直是临床上一个颇具吸引力的药物靶点。但K-Ras蛋白的结构缺乏明显的小分子高亲和力结合位点，药物开发抑制比较困难。   G12C抑制剂 2013年的一项研究开启了KRAS小分子抑制剂的理论先河，此后2019年，首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG510）震撼登场，真正使KRAS驱动的癌症的靶向治疗成为了可能。 与此次获得突破性指定的Adagrasib相似，Sotorasib也主要用于KRAS G12C突变亚型患者的治疗。这是KRAS突变中比较常见的突变亚型，患者占比较高。 除了Sotorasib和Adagrasib，这一靶点的靶向治疗药物还有杨森生物研发的ARS-3248，以及我国药企自主研发的D-1553等。   G12D抑制剂 除了G12C，KRAS突变还有一个非常常见的突变亚型，G12D。这个靶点的药物研发比G12C更加困难，且阳性检出率更高，在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中的检出率分别可以达到45%、45%、17%。 但好在，目前已经有一部分药物在临床前研究中展现出了真滴这一突变的治疗潜力。其中包括KRAS G12D抑制剂ARS-3248，这款药物能够与对应的蛋白质选择性、可逆性结合，并在胰腺癌、结直肠癌等多类实体瘤的模型中展现出了使肿瘤消退的潜力，预计将开启临床试验项目。   小汇有话说 我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”，就像是人的“两条腿”，要相互配合、共担重担才能走得更稳。 对于KRAS突变的癌症患者来说，靶向治疗这根“支柱”一度无法发挥效果，患者不得不依靠免疫治疗——幸好KRAS突变驱动的癌症对于免疫检查点抑制剂治疗相对比较敏感，这才让患者有了些许“喘息之机”。 而Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS抑制剂很好地承接了这种现状。两款药物的适应症均为已经接受过治疗（包括免疫治疗）的KRAS突变患者，能够使此前及此后的KRAS突变患者都有机会接受效果更好的靶向治疗，让这两大“支柱”都承担起了治疗的重任。 我们非常期待一款中国的KRAS抑制剂正式问世，能够为国内患者提供同样的接受治疗的机会。D-1553是一个开始，也许它能够成为国研KRAS抑制剂的“领跑”，其后也可能会有更多药物走入临床试验。我们期待看到更多的新药、好药，为国内患者带来新的希望。    

RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明，RAS基因有三兄弟：KRAS、NRAS和HRAS，都是臭名昭著的致癌基因，在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。 RAS基因，还有一个特点，就是非常狡猾、难对付，过去的四十多年里，众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药，屡战屡败。 庆幸的是，医学界一直没有停止努力，最近两三年里，终于曙光初现，涌现出了好几个高效、低毒、直接靶向RAS基因的靶向药。 针对KRAS突变：   目前最成功的当属AMG-510（Sotorasib）以及Adagrasib，不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型：G12C突变。 AMG-510的相关数据，去年已经发表在NEJM杂志上，咚咚已经做过多次介绍，欢迎大家复习：“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-510治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。 Adagrasib，是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药，在刚刚落幕的2021年度欧洲肺癌大会上，该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据：51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组，有效率为45%（其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者，有效率高达64%）。 截至目前，两个药物均已获得美国FDA的重视，给予审批上的绿色通道，预计在今年下半年，很有可能就会有其中之一（大概率是AMG-510）在国外上市。 针对HRAS突变： 最著名的是Tipifarnib，这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤，屡传佳音。去年9月，该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌（腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等），1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定，肿瘤稳定的患者疗效同样持久，中位疗效维持时间长达9个月，全体患者的中位总生存时间长达18个月，1年总生存率接近60%。 下图是1例治疗成功的案例，接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物，入组临床试验治疗后，肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小（从125px缩小到了70px）： 更进一步的，上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组，接受新药治疗。20例患者疗效可评价，治疗有效率为55%，中位无疾病进展生存期为5.6个月（这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月，失败后再来接受新药治疗，依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期，非常不易），中位生存期为15.4个月。 KRAS和HRAS突变，都已经迎来了曙光，剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过，既往研究显示：对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者，MEK抑制剂有一定程度的疗效，只是疗效并不亮眼罢了。 以2017年发表的3期临床试验为例：420名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者，2:1分组，269人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗，133人接受标准的达卡巴嗪治疗，结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长（2.8个月 vs 1.5个月），疾病进展风险下降了38%。 只不过，还没等比美替尼上市，恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗，疗效更显著、治愈率更高。不过，从这个阳性的临床试验中，我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者，在副作用能耐受的前提下，试一试MEK抑制剂，也算是最后的备胎之一。 参考文献： [1]. Tipifarnib inHead and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol2021 Mar22;JCO2002903.  [2]. Tipifarnib inrecurrent, metastatic HRAS-mutant salivary gland cancer.Cancer2020 Sep 1;126(17):3972-3981. [3]. KRAS G12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J […]