ATM

哪个国家对胃癌的诊治最为先进？答案一定是日本。同为胃癌大国，我国的胃癌5年生存率只有27.4%，而日本却高达60%。 最近，日本理化研究所综合医学科学中心又发布了一项胃癌研究，发现4个同源重组基因的缺陷与胃癌最大危险因素——幽门螺杆菌感染存在明显相互作用，存在这些基因缺陷的人感染幽门螺杆菌后胃癌风险会剧增[1]。 根据研究估计，未感染幽门螺杆菌的人到85岁时的胃癌累积风险低于5%，一般人感染幽门螺杆菌后到85岁时的胃癌累积风险为14.4%，而同源重组基因缺陷的人感染幽门螺杆菌后，85岁时的胃癌累积风险高达45.5%。 胃癌是全球第5常见肿瘤，幽门螺杆菌感染是胃癌最大的危险因素。然而幽门螺杆菌感染很常见，全球几乎一半人口都有幽门螺杆菌感染[2]，但胃癌却没那么常见。 同样是感染幽门螺杆菌，为什么有些人会发展成胃癌，有些人却不会？ 去年，研究人员发现BRAC1/2基因突变除了会增加乳腺癌和卵巢癌的风险，还跟胃癌等许多其它癌种风险增加有关。还有哪些基因可能会和胃癌的风险有关呢？ 研究人员利用日本生物银行和爱知癌症中心医院流行病学研究项目的数据，对27个癌症易感基因与胃癌的关系进行了分析。研究共纳入了11859名胃癌患者和44150名未患恶性疾病的健康对照。 研究发现有9个基因和胃癌的风险明显相关，包括4个同源重组基因：BRAC1、BRAC2、ATM和PALB2；3个错配修复基因：MLH1、MSH2和MSH6；以及与细胞增殖、迁移粘附有关的APC，和钙黏蛋白CDH1。 携带其中一个相关基因变异，平均会让癌症诊断的中位年龄提前10年以上，其中APC和CDH1的变异分别会让中位诊断年龄提前18.0和20.5岁。 胃癌相关基因携带者的诊断年龄更早 研究中，胃癌相关基因携带者有88.9%感染了幽门螺杆菌，非携带者也有86.4%感染幽门螺杆菌。无论是否携带胃癌相关基因，幽门螺杆菌感染都会增加胃癌风险，但在携带者中的增加更为明显，尤其是4个同源重组基因的携带者。 相比于未感染幽门螺杆菌的非携带者，携带9种胃癌相关基因变异之一会增加27%的胃癌风险，携带4种同源重组基因变异之一会增加68%的胃癌风险，感染幽门螺杆菌会增加4.76倍的胃癌风险。但如果携带4种同源重组基因，同时感染了幽门螺杆菌，胃癌风险则会暴涨21.45倍。 携带同源重组基因变异同时感染幽门螺杆菌，胃癌风险暴涨 研究人员估计，一个人如果不感染幽门螺杆菌，无论是否携带胃癌相关基因，85岁时的胃癌累计风险都低于5%，感染幽门螺杆菌会让这一风险升高到14.4%。而如果携带同源重组基因变异，再感染幽门螺杆菌，85岁时的胃癌风险将高达45.5%。 对于携带同源重组基因变异的人，根治和预防幽门螺杆菌感染尤为重要。 参考文献： [1]. Usui Y, Taniyama Y, Endo M, et al. Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(13): 1181-1190. [2]. Hooi J K Y, Lai W Y, Ng W K, et al. Global prevalence […]

PARP抑制剂的成功，使“合成致死”由概念变为现实；P53的持续火热，使其周边靶点得到共同繁荣；同时具备上述特点的靶点自然不会被研究者漏掉，ATM就是这样的靶点之一。当前，ATM尚处于靶点开发早期阶段，临床品种尚未扎堆，研发赛道极具潜力！ 01 ATM靶点特点 ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated），共济失调毛细血管扩张突变，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白；ATM的蛋白结构，N端为ATM特有，C端是与PIKK家族（例如ATR，DNA-PK）其他成员共有的CFAT结构域（FATC）；此外，N端还包括其他一些特定结合域，如下图所示。  图1.1 ATM蛋白重要结构域分布  02 DSB损伤修复&ATM信号激活 正常状态，ATM是以多聚体非活化形式存在，DNA单链损伤（DSB）后，ATM发生磷酸化变成活化的单聚体形式。修复蛋白相关复合物再一次将活化的ATM、MDC1和53BP1募集到DSB；同时，ATM磷酸化BRCA1、MDC1和53BP1，从而启动DNA损伤修复机制。  图2.1 DSB损伤修复&ATM信号激活DSB一旦发生，ATM首先被催化活化；但ATM总水平不发生变化，一部分ATM快速富集到核内DNA损伤位点，另外一部分依然定位在核质中；进一步研究发现，未发生DNA损伤的细胞中，静止期的ATM以二聚体形式存在，一旦激活，就会分解成为活化的单体形式。ATM磷酸化后，会相继调控其他激酶活性，如细胞周期检测点激酶2（CHK2）；另P53曾经被用作ATM活化的标记物，其作用机制也被广泛研究；再如，DNA-PK、AKT、同源域结合蛋白激酶2（HIPK2），也是ATM常见的底物。这其中，被激活的P53最终上调一系列基因表达水平，这些基因既包括细胞周期检测点相关基因促进细胞存活，又包括程序性细胞死亡相关基因促进细胞死亡。  图2.2 真核细胞重叠/互补的DNA修复途径  03 ATM与肿瘤    ATM与肿瘤的关系，主要作用于细胞周期阻滞以及凋亡环节；对于肿瘤细胞本身，为了维持生存，总是通过下调ATM表达水平免除ATM活化的影响。众多研究还发现，乳腺癌、口腔癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌，均发现ATM表达异常，且以上调为主要特点。更多的临床前/临床试验研究表明：在化疗抗性方面，肿瘤细胞可以上调P38、HMGA水平以促进ATM基因表达；在放疗抗性方面，由于肿瘤细胞中ATM的高表达，导致辐射抗性的肿瘤细胞对化疗存在抵抗；在存活方面，ATM还可通过活化AKT以促进肿瘤细胞存活。另由于ATM的研究定位更倾向于合成致死，故与其他药物进行联合使用的临床应用也相对较多。 04 ATM临床药物状态 通过数据库查询，当前进入临床阶段的ATM抑制剂主要有3个，分别为AZD-1390、M-4076、XRD-0394；现分别介绍如下。➢ AZD-1390 开发公司为阿斯利康，口服给药，为ATM激酶抑制剂，用于治疗肿瘤，包括胶质母细胞瘤和转移性脑癌。2017年6月，一项开放标签、单中心、探索性I期研究分析了AZD-1390（使用静脉注射[11C]AZD-1390微剂量）在健康男性（n=8）中的脑暴露情况，中位Tmax为20分钟。2018年4月，在英国和美国启动了一项针对复发性/原发性胶质母细胞瘤和脑转移患者的I期试验，以评估安全性、耐受性和药代动力学。2020年9月，启动一项研究以评估AZD1390和奥拉帕利联合用药的安全性试验。➢ M-4076 开发公司为Merck KGaA，口服给药，为ATP竞争性、高选择性的小分子ATM抑制剂，可增强DNA双链断裂诱导剂（如放射疗法）的作用，用于癌症治疗，包括头颈部鳞状细胞癌在内的晚期实体瘤。2021年5月，在美国和加拿大启动一项人体首次、开放标签、顺序分配、两部分的I期试验，以确定M-4076单一疗法在晚期实体瘤参与者（预期n=30）中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）、最大耐受剂量（MTD）和早期药效特点。另早期临床前试验表明，在p53突变的HBCx-9模型中，M-4076（30mg/kg,qd）与PARP抑制剂联合用药，显示出显着的协同抗肿瘤活性。➢ XRD-0394开发公司为X Rad Therapeutics，口服给药，为ATM/DNA-PK双重抑制剂，用于治疗转移性、局部晚期或复发性实体瘤。2021年8月，在美国启动了一项人体首次、多中心、开放标签、非随机的Ia期研究，以评估单次给药的安全性和耐受性；另试验还将评估单剂量XRD-0394与姑息性放疗联合治疗的PK曲线和PD疗效。参考：1.Trends in Immunology, April 2021, Vol. 42, No. 4 .doi.org/10.1016/j.it.2021.02.0012.Mutat Res Fund Mol Mech Mutagen 821（2020）.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2020.1116953.Pharmacology & Therapeutics（2019）.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.07.0024.Pharmacology & Therapeutics（2015）.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.0015.CNKI date6.https://www.rcsb.org/

  阿斯利康2018年1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib，奥拉帕尼，国内上市名是奥拉帕利）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。 该适应症获批是基于一项3期临床试验[1]，入组患者均是未超过2线以上化疗的晚期乳腺癌，经检测后确定伴有胚系BRCA突变。一共302例患者，按照2:1的比例分配到奥拉帕尼组（300mg，口服，2次/日）或者是标准化疗组（三种方案：卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨单药）。结果发现奥拉帕尼组的有效率高达59.9%，比化疗高出1倍（28.8%）；无疾病进展时间（PFS）延长了接近3个月，奥拉帕尼组是7个月，而化疗患者仅为4.2个月。在不良反应方面，奥拉帕尼也明显低于化疗组。3级以上的毒性主要为血液学毒性：贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞计数减少（3.4%）；3级以上的非血液学毒性发生率都在3%以下，主要表现在疲乏（2.9%）、头痛（1.0%）和谷丙转氨酶（1.5%）、谷草转氨酶（2.4%）的异常升高。 需要注意的是，入组的乳腺癌患者要求HER2必须是阴性，而激素受体不受限制。 我们发现，在302例BRCA突变的患者中，激素受体阳性的患者比例达到了50.3%；因此，BRCA抑制剂并不是仅适用于三阴乳腺癌。据美国国立卫生研究院（NCI）统计，大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的非遗传性乳腺癌患者携带有BRCA突变。 奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌（2014年）。2017年7月，FDA又更新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。该适应症获批是基于SOLO2研究[2]的结果，此项研究发现奥拉帕尼维持治疗用于铂类敏感的卵巢癌患者，中位PFS达到了“惊人”的19.1个月，而对照组仅为5.5个月，足足延长了1年以上的时间。因此，这种治疗模式如果可以应用到乳腺癌患者中，那么对于铂类敏感、携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者而言，其生存改善也许会是巨大的。 PARP(poly (ADP-ribose) polymerase)被称为多聚(ADP-核糖)聚合酶，是一种DNA修复酶，主要负责DNA单链断裂后的修复。药物抑制PARP后可导致基因组中出现大量DNA单链断裂。而在DNA修复时，未修复的DNA单链断裂转变为双链断裂，这是同源重组修复过程中所需要的。因此，PARP抑制剂对于同源重组修复缺陷的细胞具有选择性毒性，这两种有害性功能缺失（一种是突变所致，一种是药物所致）也被认为具有“协同致死作用”。与PARP抑制剂敏感性相关的最常见DNA损伤应答基因突变是BRCA1及BRCA2。因此，PARP抑制剂被推荐用于BRCA突变的患者。除BRCA突变外，与DNA损伤应答网络相关的其他基因突变也会提示PARP抑制剂治疗有效。 最近，耶鲁癌症中心精准医学治疗组[3]在2例多药耐药的患者中进行基因检测，发现了ATM基因突变，该基因突变提示奥拉帕尼治疗可能有效。2例患者在接受奥拉帕尼后1例疗效稳定，并超过了6个月，而另1例患者在8周后确定为进展。稳定的患者是前列腺癌，进展的患者是高级别肉瘤。这也提示我们，在强调“精准医学”的医疗模式下，不要轻易放弃基因检测，寻找治疗靶点的机会。   参考文献： [1]Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England […]