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P53上游与合成致死:靶点“ATM”赛道极具潜力!

作者:半夏|2021年10月22日| 浏览:1356

PARP抑制剂的成功,使“合成致死”由概念变为现实;P53的持续火热,使其周边靶点得到共同繁荣;同时具备上述特点的靶点自然不会被研究者漏掉,ATM就是这样的靶点之一。当前,ATM尚处于靶点开发早期阶段,临床品种尚未扎堆,研发赛道极具潜力!

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ATM靶点特点


ATM(Ataxia Telangiectasia Mutated),共济失调毛细血管扩张突变,是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白;ATM的蛋白结构,N端为ATM特有,C端是与PIKK家族(例如ATR,DNA-PK)其他成员共有的CFAT结构域(FATC);此外,N端还包括其他一些特定结合域,如下图所示。

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 图1.1 ATM蛋白重要结构域分布 

02

DSB损伤修复&ATM信号激活


正常状态,ATM是以多聚体非活化形式存在,DNA单链损伤(DSB)后,ATM发生磷酸化变成活化的单聚体形式。修复蛋白相关复合物再一次将活化的ATM、MDC1和53BP1募集到DSB;同时,ATM磷酸化BRCA1、MDC1和53BP1,从而启动DNA损伤修复机制。

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 图2.1 DSB损伤修复&ATM信号激活

DSB一旦发生,ATM首先被催化活化;但ATM总水平不发生变化,一部分ATM快速富集到核内DNA损伤位点,另外一部分依然定位在核质中;进一步研究发现,未发生DNA损伤的细胞中,静止期的ATM以二聚体形式存在,一旦激活,就会分解成为活化的单体形式。

ATM磷酸化后,会相继调控其他激酶活性,如细胞周期检测点激酶2(CHK2);另P53曾经被用作ATM活化的标记物,其作用机制也被广泛研究;再如,DNA-PK、AKT、同源域结合蛋白激酶2(HIPK2),也是ATM常见的底物。

这其中,被激活的P53最终上调一系列基因表达水平,这些基因既包括细胞周期检测点相关基因促进细胞存活,又包括程序性细胞死亡相关基因促进细胞死亡。

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 图2.2 真核细胞重叠/互补的DNA修复途径 
03

ATM与肿瘤   

ATM与肿瘤的关系,主要作用于细胞周期阻滞以及凋亡环节;对于肿瘤细胞本身,为了维持生存,总是通过下调ATM表达水平免除ATM活化的影响。众多研究还发现,乳腺癌、口腔癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌,均发现ATM表达异常,且以上调为主要特点。

更多的临床前/临床试验研究表明:在化疗抗性方面,肿瘤细胞可以上调P38、HMGA水平以促进ATM基因表达;在放疗抗性方面,由于肿瘤细胞中ATM的高表达,导致辐射抗性的肿瘤细胞对化疗存在抵抗;在存活方面,ATM还可通过活化AKT以促进肿瘤细胞存活。另由于ATM的研究定位更倾向于合成致死,故与其他药物进行联合使用的临床应用也相对较多。
04

ATM临床药物状态


通过数据库查询,当前进入临床阶段的ATM抑制剂主要有3个,分别为AZD-1390、M-4076、XRD-0394;现分别介绍如下。

➢ AZD-1390

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开发公司为阿斯利康,口服给药,为ATM激酶抑制剂,用于治疗肿瘤,包括胶质母细胞瘤和转移性脑癌。

2017年6月,一项开放标签、单中心、探索性I期研究分析了AZD-1390(使用静脉注射[11C]AZD-1390微剂量)在健康男性(n=8)中的脑暴露情况,中位Tmax为20分钟。

2018年4月,在英国和美国启动了一项针对复发性/原发性胶质母细胞瘤和脑转移患者的I期试验,以评估安全性、耐受性和药代动力学。

2020年9月,启动一项研究以评估AZD1390和奥拉帕利联合用药的安全性试验。

➢ M-4076

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开发公司为Merck KGaA,口服给药,为ATP竞争性、高选择性的小分子ATM抑制剂,可增强DNA双链断裂诱导剂(如放射疗法)的作用,用于癌症治疗,包括头颈部鳞状细胞癌在内的晚期实体瘤。

2021年5月,在美国和加拿大启动一项人体首次、开放标签、顺序分配、两部分的I期试验,以确定M-4076单一疗法在晚期实体瘤参与者(预期n=30)中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)、最大耐受剂量(MTD)和早期药效特点。

另早期临床前试验表明,在p53突变的HBCx-9模型中,M-4076(30mg/kg,qd)与PARP抑制剂联合用药,显示出显着的协同抗肿瘤活性。

➢ XRD-0394

开发公司为X Rad Therapeutics,口服给药,为ATM/DNA-PK双重抑制剂,用于治疗转移性、局部晚期或复发性实体瘤。

2021年8月,在美国启动了一项人体首次、多中心、开放标签、非随机的Ia期研究,以评估单次给药的安全性和耐受性;另试验还将评估单剂量XRD-0394与姑息性放疗联合治疗的PK曲线和PD疗效。

参考:
1.Trends in Immunology, April 2021, Vol. 42, No. 4 .doi.org/10.1016/j.it.2021.02.001
2.Mutat Res Fund Mol Mech Mutagen 821(2020).doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2020.111695
3.Pharmacology & Therapeutics(2019).doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.07.002
4.Pharmacology & Therapeutics(2015).doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001
5.CNKI date
6.https://www.rcsb.org/

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