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BTK抑制剂已成功,Syk能否创造奇迹?

|2021年12月17日| 浏览:1968

虽然当前已有药物上市,但靶点的潜力还需要验证;选择性药物的开发无疑是一类药物开发的常规策略,但也有公司在大力开发双/多靶点药物;国内当前尚未形成明显的竞争状态,赛道可进;如若形成突破性的里程碑事件,是否能收获类似于BTK抑制剂的成功,也犹未可知!

全球销售额最高的替尼类药物,现今为首个上市的BTK抑制剂~伊布替尼;针对于BTK抑制剂的药物开发,也是极为火热的竞争赛道,以争相分羹!寻找BTK周围的靶标,避开竞争赛道,自然是一种常规且具潜力的策略,基于此,Syk~这个激酶靶点及其药物开发,就非常值得跟进与深入。

 

01

B细胞恶性肿瘤&自免疾病&Syk

 

B细胞相关的恶性肿瘤,包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性髓细胞白血病(AML)和套细胞淋巴瘤(MCL),等;Syk~脾酪氨酸激酶,磷酸化激活后,可进一步激活BTK-NF-κB和PI3K-AKT-mTOR信号通路,进一步促进B细胞增殖、存活。

 

而对于自免,其发生和免疫球蛋白G-Fc受体γ(IgG-FcRγ)信号通路的异常激活息息相关,病种如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、1型糖尿病(T1D)、特发性血小板减少紫癜(ITP)等。IgG-抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ(FcγRⅠA、FcγRⅡA、FcγRⅢA)受体从而介导炎性免疫反应,在这里,Syk在IgG-FcRγ信号通路中起关键作用,使用Syk抑制剂可阻断上述IgG-FcRγ信号过程的发生,从而治疗自身免疫性疾病。

 

02

Syk信号通路特点

 

Syk,属B细胞受体范畴,磷酸化被激活后,进一步磷酸化多个下游及相关信号通路,如控制细胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶(RAS)-纤维肉瘤激酶(RAF)-有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路;控制细胞存活以及细胞因子释放的BTK-磷脂酶Cγ2(PLCγ2)-三磷酸肌醇(IP3)-活化T细胞的Ca2+-核因子(NFAT)信号通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C(PKC)-核转录因子-κB(NF-κB)信号通路;调节细胞生长的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路。

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图2.1 Syk激酶磷酸化后相关的信号通路
(图片源:FEBS Letters 584(2010)4933-4940)

 

03

Syk激酶的分布及结构特点

 

Syk,与ZAP-70同属一个PTK家族;广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞和血小板等造血细胞中,尤其在B细胞领域研究较深;编码基因为Syk位于人类染色体的9q22。Syk激酶由2个Src同源2结构域(N-SH2和C-NH2)、一个C端激酶结构域和域间A/B组成。域间A位于2个SH2结构域之间,域间B位于SH2结构域和C端结构域之间。

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图3.1 Syk激酶及其小分子抑制剂的结合状态(PDB:3FQS)

04

Syk抑制剂开发状态

针对于Syk抑制剂的开发,现已有药物获批上市,为Rigel pharmaceuticals公司开发的Fostamatinib,适应症为ITP,即特发性血小板减少紫癜。

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图4.1 Fostamatinib化学结构(图片源:FDA官网)


Fostamatinib,研发代号为R788,属非选择性口服Syk抑制剂(Kd为15nM),同时还对JAK2、FLT3、VEGFR2具有明显的抑制作用(这也是当前即有选择性Syk抑制剂又有双靶点/多靶点抑制剂同时临床在研的基础支撑信息)。最初,开发Fostamatinib这个品种,是向着RA这个适应症出发的,但由于脱靶效应及毒性问题,最终是以对既往治疗反应不足的慢性和难治性ITP而于美国获批上市,临床获益患者群包括脾切除术、血小板生成药物和利妥昔单抗治疗失败的患者;总的方向还是放在了自免的方向上。

 

另,当前针对Syk这个靶点开发的药物:III~I期临床品种,主要为吉利德公司的Entospletinib、Portola Pharmaceuticals Inc的PRT-2761、Hutchison Medipharma Enterprises Ltd的HMPL-523、Oscotec Inc的SKI-O-703、IACTA Pharmaceuticals Inc的IC-265、GSK的GSK-2646264,等;除上述品种外,还有一些Syk抑制剂处于临床进展当中,但大都是明确的多靶点抑制剂,不在此一一例举。

 

05

国内创新药开发举例

在上述给出的临床在研选择性Syk抑制剂信息中,业内人士会发现一个熟悉的公司,即Hutchison Medipharma~和记黄埔,其开发的HMPL-523于国内临床进展迅速,在最近的备案信息中心,已显示开始招募III期研究受试者,适应症指向“成人原发免疫性血小板减少症”,由其临床开展可以看出,适应症是由B细胞肿瘤领域转移到了自免方向的原发免疫性血小板减少症,且通过临床方案的调整,进展迅速。

 

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图5.1 HMPL-523的国内临床备案
(图片源:http://www.chinadrugtrials.org.cn)

 

06

小结

 

综上,即为Syk靶点及其抑制剂开发的小小缩影。总的来说,虽然当前已有药物上市,但靶点的潜力还需要验证,尤其是在肿瘤领域;选择性药物的开发无疑是一类药物开发的常规策略,但也有一些公司在大力的开发双/多靶点药物,这种思路非常值得进一步学习;国内当前尚未形成明显的竞争状态,赛道可进;如若形成突破性的里程碑事件,是否能收获类似于BTK抑制剂的成功,也犹未可知!

参考资料:

1.https://www.rcsb.org/3d-view/3FQS/1
2.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml
3.小分子脾酪氨酸激酶抑制剂临床研究进展
4.FEBS Letters 584 (2010) 4933–4940. doi:10.1016/j.febslet.2010.08.006
5.FDA官网
6.各大公司官网/年报

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