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肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性胆道癌(BTC)，具有独特的解剖、分子和临床特征。在过去的10-20年里，ICC已成为人们日益关注的焦点，因为它在世界各地的发病率和死亡率不断上升。手术是唯一可能治愈ICC的治疗选择，但患者复发率高，预后差。吉西他滨-顺铂(GemCis)化疗方案仍然是不可切除转移性ICC患者的标准治疗方案。对于姑息性系统性治疗的病理性ICC反应数据有限。   考虑到与ICC相关的不良结果，患者和医生迫切需要新的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了癌症治疗的前景。此外，最近有报道称肿瘤切除前新辅助免疫治疗的可行性和安全性。然而，TMB-H型ICC对新辅助免疫治疗的反应数据有限。在这里，我们给大家分享一例47岁的转移性ICC患者，其微卫星稳定(MSS)和高TMB突变，在连续使用GemCis/白蛋白结合紫杉醇和帕博利珠单抗治疗后获得了完全的病理缓解。 患者抗肿瘤治疗经过 患者男性，47岁，既往有复发性胆管结石的病史，由于进行性肩部和背部疼痛而就诊于骨科医生。在脊柱MRI评估患者背痛时，发现肝脏中央有一个肿块。 磁共振胰胆管造影(MRCP)及四期肝脏CT扫描显示一个跨越双侧肝叶的大肿块，测量10*8*8cm，怀疑ICC，侵犯左、中肝静脉，并直接累及右肝静脉。肝动脉左支和门静脉左支也有损伤。由于肝内下腔静脉(IVC)的侵犯，肿块造成了显著的压迫。同时可见几个增大的肝胃淋巴结和右侧腹主动脉旁淋巴结。     胸部CT显示肺部未见任何病灶或肿块。MRCP显示左侧肝内胆管扩张，但肝总管和胆总管均未扩张。甲胎蛋白(AFP)水平正常，碳水化合物抗原(CA) 19-9肿瘤标志物升高至173 U/mL(阴性< 35 U/mL)。活检证实为中分化腺癌。 免疫组化染色(IHC)结果如下：CK 7和CA19-9阳性，CDX2局部阳性，细胞角蛋白20 (CK20)染色偶见肿瘤细胞，甲状腺转录因子1 (TTF-1)和肝细胞石蜡1 (HEF-1)阴性。 最终诊断为晚期胆管癌。突变分析未检测到成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)重排和人表皮生长因子受体2 (HER2)突变。在NGS分析中没有发现神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK) 1、2、3和IDH 1和2突变。 他开始接受吉西他滨800mg/m2和顺铂25mg/m2治疗，在第二个周期加入紫杉醇100mg/m2。患者总共完成了三个周期的GemCis和nab-紫杉醇治疗，没有出现意外的副作用。NGS显示微卫星稳定性(MSS/pMMR)，TMB高表达。 考虑到患者为TMB-H，遂停用GemCis+nab-紫杉醇化疗，开始每三周使用帕博利珠单抗200mg进行免疫治疗。后续CT扫描显示肿瘤反应，肿瘤大小在开始免疫治疗的三个月内从10*8.3cm减少到6.2*4.3cm。 在接受了5个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤在接下来的CT中显示为囊性转变，基于这种情况，肝胆外科团队重新评估患者是否可进行手术切除。标准化肝脏体积估计为57.6%，因此，患者接受了开放的扩大的左肝切除术，部分下腔静脉切除，门静脉和腹膜后淋巴结切除术，并重建右肝静脉。病理分析证实，患者对治疗有完全的反应，在标本中没有存活的肿瘤。肿瘤最大直径6.5 cm，切除的淋巴结未见癌变。患者术后未见严重不良反应，并在术后6个月继续保持良好的状态。患者计划继续使用两年的帕博利珠单抗辅助治疗。 病例讨论 在本病例报告中，我们描述了一个独特的转移性TMB-H型ICC患者，对序贯化疗和免疫治疗取得了完全的病理反应。从ABC-02试验到最近的BILCAP试验，标准化疗显示出有限的疗效，只有中等的缓解率和OS。最近GemCis和nab-紫杉醇三联疗法显示有效率(ORR)达45%，OS达到19个月。事实上，在标准的新辅助化疗中，pCR在ICC是一种罕见的事件。在ABC-02试验中，161名接受GemCis的患者中只有1名患者获得pCR。因此，细胞毒性化疗有限的反应率推动了对这种疾病的新替代治疗的研究。 很少胆管癌病例报告了帕博利珠单抗的疗效，既往，在微卫星不稳定或错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)患者中，极少数单独使用帕博利珠单抗获得pCR。相反，本例患者是pMMR和MSS，但同时为TMB-H。TMB已经成为一种独立的预测生物标志物，FDA已批准帕博利珠单抗治疗既往治疗、复发或转移性TMB-H型晚期实体瘤患者。 在确诊时，肿瘤体积为10*8.3 cm，侵犯血管系统，在技术上无法切除。起初，患者接受了使用吉西他滨、顺铂和白蛋白-紫杉醇的三联姑息性化疗。在三个周期后，评估为部分反应（PR），然而，肿瘤仍然被认为是不可切除的。考虑到TMB-H状态，给予帕博利珠单抗之来哦。7个周期后，CT仍显示一个相当大的肿瘤，并伴有肝右静脉的囊性转变；然而，现在可以通过肝静脉重建手术切除。由于治疗完全缓解，病理检查无存活肿瘤，因此不提供辅助化疗。 综上所述，本案例突出了化疗序贯免疫治疗晚期ICC的疗效，也强调了基于NGS的基因组检测在局部晚期或转移性ICC病例中获得的信息对指导治疗的重要性。这一治疗方案值得进一步的研究，为患者带来新的治疗选择！ 参考来源： Abudalou M, Vega E A, Kondratiev S, et al. (December 05, 2021) Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in a Patient […]

“ 肝内胆管癌(CCA)是一种侵袭性强、预后差的肿瘤，近年来多诊断为晚期。随着更有效、更新颖的化疗、靶向治疗和免疫治疗的出现，晚期ICC患者可以选择多种治疗方案。例如，使用吉西他滨和顺铂的双化疗方案(CisGem)得到了几项指南的支持。靶向药物，如Pemigatinib，在ICC治疗中表现出很大的疗效；此外，由于高遗传畸变，大多数患者对免疫治疗敏感，例如帕博利珠单抗。然而，如何选择最合适的治疗方案是困难的，目前大多数方案尚未被批准。随着个性化治疗的需求，多药联合治疗也可能成为新的发展趋势。今天，我们给大家分享一例肝内胆管癌患者，在接受CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗治疗后成功转化。 三联疗法助力肝内胆管癌患者降期转化 实现长生存 一名60岁男性，于2020年5月21日在当地医院上腹部CT诊断为肝脏肿瘤就诊，主诉右上腹部钝痛数周无任何腹泻、便血、恶心或呕吐症状。进一步调查发现有高血压、冠心病、冠状动脉支架植入术和吸烟史，无其他与ICC相关的病史，如原发性硬化性胆管炎和血吸虫病。未见其他异常，体格检查正常。 除谷丙转氨酶(ALT) (52 U/L)、天冬氨酸转氨酶(AST) (43 U/L)外，血常规、凝血功能、肝肾功能均正常。肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、碳水化合物抗原125 (CA125)未见明显升高，碳水化合物抗原19-9 (CA 19-9)略高(42.1 ng/ml)。肝炎病毒标志物均为阴性。 患者入院后进行进一步检查。脏器声学对比显示肝IV、V节实质低回声肿块，彩色多普勒血流显像(CDFI)显示血流信号。随后，增强CT和磁共振成像(MRI)显示肝脏V-VIII节段出现形态不规则的肿块(49 mm * 39.6 mm)；肝门静脉和腹膜后淋巴结肿大，位于下腔静脉和腹主动脉之间的较大淋巴结(30.4 mm * 23.1 mm)。 根据以上信息，明确诊断为ICC，根据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际癌症控制联盟(UICC)分期标准，将其分为IIIB期(T3N1M0)。为进一步评估，进行了肝脏活检和病理检查。结果显示为低分化腺癌。 免疫组化染色结果：arginase-1(-)、muc1(+)、CK7(+)、CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(-)、P53(-)、Ki-67(60%+)。同时进行了下一代测序(NGS)，结果显示：突变基因为BRCA2 p.G2270，突变频率为35.50%；突变基因为TP53 p.V73fs，突变频率为50.00%。同时检测到FGFR2基因融合。肿瘤突变负荷(TMB)为51.37 mut/Mb。48个不稳定位点，微卫星不稳定(MSI)评分为0.5926。综上所述，免疫治疗和靶向治疗可能对患者的肿瘤有效。 经过多学科专家会诊（MDT），决定采用CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗三联方案。因此，患者接受了4个周期的系统治疗，未出现明显并发症。此后不久，2020年9月3日，肝脏MRI显示，肝V-VIII节段病灶缩小，直径约15mm，边界清晰。此外，肝门静脉和腹膜后多发淋巴结转移，但与既往治疗相比明显减少。正如预期的那样，患者按照标准RECIST 1.1标准成功地获得了部分应答(PR)。 治疗1个周期后，CA 19-9水平降至正常范围，血常规计数、凝血功能、其他肿瘤标志物及肝肾功能均正常。所有血液检查结果均正常，直到四个周期的治疗结束。随后患者在肝胆胰外科行右侧半肝切除术、胆囊切除术、腹部淋巴结清扫伴术后增强恢复(ERAS)通路。术后病理示肿瘤床坏死纤维组织增生，慢性炎症细胞浸润，胆固醇结晶，含铁血黄素沉积；体积4.5 cm*2.5 cm，胆管周围可见低级别上皮内瘤变；无明显肿瘤残留，肝门静脉淋巴结多为阴性。病人没有任何并发症，顺利出院。 术后1个月再次行MRI检查，术后出现肝胆变化，术区有少量渗出和积液。此外，患者于2020年10月24日再次使用新治疗方案进行辅助治疗。经过4个周期的辅助治疗，肿瘤消失，无复发。此后，患者继续使用原治疗方案进行进一步治疗。到目前为止，患者恢复得很好，术后随访10个多月，无严重副作用和复发。 病例讨论 目前，由于早期转移，只有30%-40%的肝内胆管癌患者有机会接受手术；即使 R0切除后，患者术后复发率约为60%-80%。目前除一线化疗外无标准治疗方案推荐，越来越多的有效治疗策略有待探索。首先，在某些肿瘤类型中，肿瘤DNA错配修复(MMR)缺陷和高MSI被证明具有对免疫检查点抑制剂的持久性反应。与MMR和MSI类似，TMB是另一种新兴的免疫治疗预测生物标志物。其次，根据一项II期临床研究，仑伐替尼被证实对胆管癌二线治疗具有可耐受的安全性，此外，化疗的细胞毒性细胞死亡活性会触发抗原释放，增强免疫刺激，提高PD-1/PD-L1抑制剂的活性。 其实这并不是三联方案在胆管癌领域的第一次尝试。在去年的CSCO/ESMO会议上，中国独创的特瑞普利单抗三联法一线治疗肝内胆管癌创历史新高，DCR达93.3%！值得注意的是，在该研究中，2例局部转移患者在治疗后临床分期降级，成功进行了手术治疗。在理论和临床数据的双重保障下，本例患者采用了三联治疗方案。 这是我们首次报道一种结合CisGem、仑伐替尼和替雷利珠单抗的新治疗方案，根据病理检查和NGS进行晚期ICC转化治疗。经过4个周期的治疗，患者获得PR。围手术期应用ERAS通路，患者获得R0切除，恢复快，无严重并发症。患者继续采用新的治疗方案，术后随访患者恢复良好，无复发及严重并发症。 本病例说明，随着对ICC的分子病理学和基因组学的进一步了解，肿瘤的治疗相对于其他方案可以逐渐进入更精确的阶段。此外，本报告是一次大胆的尝试，为晚期ICC患者突破传统治疗的瓶颈提供了一线希望。然而，这种治疗的长期生存率还不清楚。该疗法是否能真正带来临床效益并获得批准，还需要进行大规模的随机对照试验进一步探索。