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P53的好搭档MDM2,一个潜在的重磅靶点?

P53的好搭档MDM2,一个潜在的重磅靶点?

P53,于肿瘤领域的热度,绝对处于第一梯队,虽仍未有药物上市,但并不影响研究者对它的热情。在很难攻破P53这个靶点的基础上,研究者逐渐将力量分散于其周边靶点以及整个信号通路,其中,与之形成复合物的MDM2,自然吸引了大量研究,且当前最高已处于临床III期。   那么,作为P53的好搭档,MDM2会成为一个潜在的重磅靶点吗?国内外都投入了哪些力量于其中?请看本稿件。    不得不说的抑癌基因“P53”   P53,可以说是肿瘤领域一个极热的靶点,同时也是一个极具争议的靶点。之所以热,是因为几乎所有的人类肿瘤中均存在P53信号通路的异常,近50%的恶性肿瘤中存在P53的突变,被广泛的定义为抑癌基因。而极具争议,是因为历经40年的开发,仍无上市药物。 生理状态下,P53蛋白的表达水平很低,且呈动态;细胞受刺激后,磷酸化的P53与MDM2/MDMX复合物解离,蛋白水平升高,激活;P53的持续高水平,又导致了PUMA、BAX等凋亡相关基因的转录,引发细胞凋亡,从而抑制肿瘤的发生。   图1.1  P53信号通路(与MDM2相关度极大) (图片源:BBA – Reviews on Cancer 1876 (2021) 188556)  MDM2靶点特点   在P53诸多负反馈调节机制中,最核心的机制是由MDM2及其同源异聚复合蛋白MDMX实现;MDM2可以抑制P53的转录活性和稳定性,同时MDM2是P53的靶基因,表达水平受到P53的调控。另,MDM2具有可以抑制P53诱导凋亡的能力,但MDMX可能具有抑制P53诱导细胞周期阻滞的能力。故,MDM2被认为是与P53关联最为紧密的功能靶标。 结构上,MDM2的N端P53结合结构域可以结合到P53的转录激活结构域,阻碍P53与其共转录激活因子的结合,抑制P53靶基因的激活;另一方面,MDM2的C端RING(Really Interesting New Gene)结构域具有E3泛素连接酶活性,可以泛素化降解P53和MDMX,同时其自身也可被泛素化。   图2.1  MDM2/MDMX多维度控制P53稳定性 (图片源:FEBS Letters 586 (2012) 1390–1396) 全球临床在研药物   Nutlins3a,是首个被证明可以有效抑制P53与MDM2间的相互作用的小分子MDM2抑制剂,基本结构是多取代的二氢咪唑,二氢咪唑环上的疏水性取代基可模拟P53N端与MDM2结合的关键疏水性残基。为了提升活性,有研究者对其结构进行优化,又合成了众多活性更优的化合物,如RG7112 (RO5045337)和RG7388(RO5503781,III期);其他公司或机构也开发了MDM2抑制剂,具体见下图。   图3.1 临床试验中靶向P53和/或MDM2的代表性小分子 (图片源:European Journal of Medicinal Chemistry)   首个进入临床研究的P53-MDM2蛋白-蛋白相互作用抑制剂,为罗氏制药开发,RG7112。而目前进展最快的,同为罗氏制药公司开发的2代MDM2小分子抑制剂,即RG7388,现已进入临床III期;而早在2011年,即开展了3项临床针对I期,分别用于评估RG7388用于治疗晚期恶性肿瘤、单独或联合阿糖胞苷治疗急性髓性白血病、以及联合泊沙康唑治疗实体瘤时的药物相互作用。 其他品种:如AMG-232,是由安进公司开发,是从头设计的新型骨架;而DS-3032b是由第一三共公司开发,现已进入II期。  国内专利申请   针对于MDM2这个靶点,我国申请相关专利的申请人类型是以企业占比最多,大于80%,其次为高校,再为研究机构和个人。 企业方面,国外对MDM2抑制剂进行布局的企业主要有诺华股份、豪夫迈·罗氏、霍夫曼-拉罗奇、美国安进、第一三共株式会社等。 而国内,当前对于该靶点进行布局的药企并不多,主要有江苏申琅生物、亚盛医药、南京明德新药、上海长森药业等。   […]

半夏
这些基因突变的用PD1,可能会爆发进展!

这些基因突变的用PD1,可能会爆发进展!

  今年3月,学术界第一次报道使用PD-1抗体,可能会让一部分病友疾病爆发进展(详见咚咚肿瘤科的科普文章:什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!)。 这实在是一个令人惊悚而无奈的消息,但是“害人之心不可有,防人之心不可无”。虽然目前对是否存在这样的现象,以及到底为何会发生这样的现象,依然存在极大的争议;但是,病友的生命是无价的,宁可信其有,不可信其无,对这个现象,还是要高度警惕,足够重视! 在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会议上,公布了两项相关的研究。 法国的R. Ferrara教授(也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授),这一次带来了更大规模的回顾性分析数据。汇总了法国5大医学中心,从2012年11月到2017年3月,接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子,可以计算出肿瘤生长的速度。 R. Ferrara教授认为的肿瘤爆发进展是: 接受PD-1抗体治疗后,肿瘤生长的速度加快了至少50%! 一共研究了242名患者,64%为男性,一半患者年龄大于65岁,51%为吸烟者,63%为肺腺癌,19%的患者有KRAS突变,2%的患者有EGFR突变,2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%,中位总生存时间为13.4个月,64%的患者有肿瘤生长速度减慢, 16%的患者(40名患者)用了PD-1抗体后,肿瘤生长速度增快超过了50%,符合爆发进展的标准——天哪,PD-1抗体使用以后,能让肿瘤明显缩小的病人只有15%;却有16%的患者,疾病爆发进展。 不过,吊诡的是,这40名被定义为“肿瘤爆发进展”的患者,在继续接受PD-1抗体治疗后,有2名患者最终出现了肿瘤缩小,达到了部分缓解;也就说说,在“爆发进展”的病人里,一小部分是“假进展”。 与没有爆发进展的病友相比,40名被鉴定为“爆发进展”的病友,生存期明显缩短(3.4个月 VS 17个月,p< 0.001)。 上述研究结果在会场引起了极大的争议,怎么会有那么高比例的爆发进展,一部分科学家觉得关键的争议再议如下两个问题: 第一,就是肿瘤增长速度超过50%,就界定为爆发进展,这有点太宽松了; 第二,没有对照组,或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗,肿瘤也会快速生长,甚至生长的更快,因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。 当然,争议归争议,这么高比例的肿瘤爆发进展,还是令人毛骨悚然。因此,美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。 A.K. Singavi教授的定义是: 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT,就出现了疾病进展; 肿瘤大小增大了50%; 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者,其中4位有足够的组织标本进行基因分析。 结果发现:MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因(CCND1/FGF3/FGF4/FGF19)扩增,是最常见的基因变异。 ‍ A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位(4%)患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位(4%)患者携带EGFR基因扩增、有25位(4%)携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。 3名MDM2/MDM4扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,2名出现了疾病爆发进展。 2名EGFR扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,1名出现了疾病爆发进展。 7名11号染色体13区扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,3名出现了疾病爆发进展。 虽然,目前具体的机理还不清楚,而且对爆发进展的定义和真伪还存在争议,但是为了自己的安全,如果恰好携带这些突变的患者,使用PD-1抗体,还是要格外小心,或者尽量避免!

小D
什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

作者:菠菜 最新临床研究发现:具有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常的患者,使用PD-1抗体治疗存在肿瘤爆发进展的风险。 从2014年上市,PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据,FDA在两年多的时间里,先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症,包括恶黑和非小细胞肺癌等,有效率在20%-40%之间。神奇的是,PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤,被称为“总统药”,卡特多次为它代言。 所以,PD-1抗体确实是个好药。但是,PD-1并不是万能的,也有自己的脾气。最新的一些临床研究揭示了一个让菠菜也有点后怕的发现[1]: 1 有些肿瘤患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展,俩月可以增大两倍,还可能出现新增病灶,包括脑转移(爆发进展:患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败,而且肿瘤增大超过50%,增速超过治疗前的2倍)。 2 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。比如MDM2扩增和EGFR突变:5位具有MDM2基因扩增的患者用药后,4位出现了爆发进展;10位EGFR基因改变的患者,2位出现了爆发进展。 提醒:这些发现都是基于最新的研究论文的报道,数据也比较初级,样本量也比较小,还需要更多其他研究人员的证实,请大家正确看待。 研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系,这些患者主要是恶黑(51名)和非小细胞肺癌(38名),患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。 经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系,他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好像好些:TERT、PTEN、NF1和NOTCH1;以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些:EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。 6位患者使用PD-1抗体后出现爆发性进展 在这155名患者中,有5位患者具有MDM2扩增(注意,是扩增,不是突变),4位患者爆发进展;10位患者具有EGFR基因异常,其中2位患者肿瘤爆发进展,分别增大53.6%和125%。6位爆发进展的患者的病例如下文所示: 1 73岁,晚期膀胱癌,基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号,参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗,无效,肿瘤继续长大;之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗,1.9个月之后,CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍,一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下: 2 44岁,三因乳腺癌,肺转移同时脑转移,基因检测显示MDM2扩增,使用了PD-1抗体Keytruda进行治疗(同时脑部放疗)。1.5个月之后,患者的肺转移病灶增大55%,同时出现了新发病灶。 3 65岁,子宫内膜间质肉瘤,肝转移,基因检测显示MDM2扩增。使用PD-1抗体Opdivo联合放疗的治疗方案。CT检测显示,患者的肝转移病灶迅速增大近2.5倍,同时产生了新的转移灶。 4 50岁,肺腺癌,基因检测显示MDM2扩增,伴随KIF5B-RET融合,使用白紫化疗无效,之后改用PD-1抗体Keytruda,用药9天之后,患者的状态急剧恶化,严重的乏力。医生无奈,只能进行CT检查,发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多(原文的描述是:9天时间增大1.3倍)。 5 54岁,肺腺癌,基因检测显示患者具有EGFR E746_A750del 和T790M突变,经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药,改用PD-1抗体Opdivo治疗。用药1.1个月之后,患者的状态变差,呼吸困难,CT显示,患者的肿瘤增大125%。 6 73岁,肺腺癌,基因检测显示患者具有EGFR L858R和T790M突变,经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药,接下来使用PD-1抗体Opdivo治疗。1.7个月之后,CT显示患者的肺部病灶稳定,但是肝部病灶增大53.6%,同时还有肝部新发病灶。 有MDM2扩增就不能用PD-1抗体吗? 并不是这样的,还得具体情况具体分析。比如,在脂肪肉瘤里面,MDM2扩增的比例几乎高达100%,但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右(9位患者,2位有效,4位不进展),具体的数据我们之前也报道过,可以参考这里:魏泽西之后,肉瘤免疫治疗治疗新进展 MDM2是著名的P53基因的E3连接酶,负责下调细胞内的P53蛋白。临床研究表明,不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间,具体可以参考下图[2],红色的部分表示MDM2或者MDM4扩增的比例,肉瘤是最高的,高达19%。 至于为什么MDM2扩增会导致PD-1抗体的疗效不好,研究人员也不知道,还需要更多的研究来探索。 结语: 1、基于以上的证据:肿瘤患者如果有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常,使用PD-1抗体治疗,存在肿瘤疗爆发进展的风险;但是这个研究比较初级,还需要更多的临床证据证实。 2、随着各种研究的不断深入,越来越多的基因会被发现和PD-1抗体治疗的疗效有关系,比如之前我们报道过的POLE,就是一个幸运的基因(肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!)。鬼知道以后还不会用有A-B-C-D-E基因也和免疫治疗效果有关系,菠菜会持续关注这个方向的研究进展。 3、科学在发展,希望有一天,我们可以有一套评价指标,直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远,去年我们只知道检测PD-L1和MSI,现在来看这个POLE和MDM2也值得注意。 参考文献: [1]Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. […]

小D
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