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什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

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作者:菠菜

最新临床研究发现:具有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常的患者,使用PD-1抗体治疗存在肿瘤爆发进展的风险。

从2014年上市,PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据,FDA在两年多的时间里,先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症,包括恶黑和非小细胞肺癌等,有效率在20%-40%之间。神奇的是,PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤,被称为“总统药”,卡特多次为它代言。

所以,PD-1抗体确实是个好药。但是,PD-1并不是万能的,也有自己的脾气。最新的一些临床研究揭示了一个让菠菜也有点后怕的发现[1]:

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有些肿瘤患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展,俩月可以增大两倍,还可能出现新增病灶,包括脑转移(爆发进展:患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败,而且肿瘤增大超过50%,增速超过治疗前的2倍)。

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某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。比如MDM2扩增和EGFR突变:5位具有MDM2基因扩增的患者用药后,4位出现了爆发进展;10位EGFR基因改变的患者,2位出现了爆发进展。

提醒:这些发现都是基于最新的研究论文的报道,数据也比较初级,样本量也比较小,还需要更多其他研究人员的证实,请大家正确看待。

研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系,这些患者主要是恶黑(51名)和非小细胞肺癌(38名),患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。

经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系,他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好像好些:TERT、PTEN、NF1和NOTCH1;以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些:EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A

6位患者使用PD-1抗体后出现爆发性进展

在这155名患者中,有5位患者具有MDM2扩增(注意,是扩增,不是突变),4位患者爆发进展;10位患者具有EGFR基因异常,其中2位患者肿瘤爆发进展,分别增大53.6%和125%。6位爆发进展的患者的病例如下文所示:

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73岁,晚期膀胱癌,基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号,参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗,无效,肿瘤继续长大;之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗,1.9个月之后,CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍,一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下:

2

44岁,三因乳腺癌,肺转移同时脑转移,基因检测显示MDM2扩增,使用了PD-1抗体Keytruda进行治疗(同时脑部放疗)。1.5个月之后,患者的肺转移病灶增大55%,同时出现了新发病灶。

3

65岁,子宫内膜间质肉瘤,肝转移,基因检测显示MDM2扩增。使用PD-1抗体Opdivo联合放疗的治疗方案。CT检测显示,患者的肝转移病灶迅速增大近2.5倍,同时产生了新的转移灶。

4

50岁,肺腺癌,基因检测显示MDM2扩增,伴随KIF5B-RET融合,使用白紫化疗无效,之后改用PD-1抗体Keytruda,用药9天之后,患者的状态急剧恶化,严重的乏力。医生无奈,只能进行CT检查,发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多(原文的描述是:9天时间增大1.3倍)。

5

54岁,肺腺癌,基因检测显示患者具有EGFR E746_A750del 和T790M突变,经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药,改用PD-1抗体Opdivo治疗。用药1.1个月之后,患者的状态变差,呼吸困难,CT显示,患者的肿瘤增大125%。

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73岁,肺腺癌,基因检测显示患者具有EGFR L858R和T790M突变,经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药,接下来使用PD-1抗体Opdivo治疗。1.7个月之后,CT显示患者的肺部病灶稳定,但是肝部病灶增大53.6%,同时还有肝部新发病灶。

有MDM2扩增就不能用PD-1抗体吗?

并不是这样的,还得具体情况具体分析。比如,在脂肪肉瘤里面,MDM2扩增的比例几乎高达100%,但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右(9位患者,2位有效,4位不进展),具体的数据我们之前也报道过,可以参考这里:魏泽西之后,肉瘤免疫治疗治疗新进展

MDM2是著名的P53基因的E3连接酶,负责下调细胞内的P53蛋白。临床研究表明,不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间,具体可以参考下图[2],红色的部分表示MDM2或者MDM4扩增的比例,肉瘤是最高的,高达19%。

至于为什么MDM2扩增会导致PD-1抗体的疗效不好,研究人员也不知道,还需要更多的研究来探索。

结语:

1、基于以上的证据:肿瘤患者如果有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常,使用PD-1抗体治疗,存在肿瘤疗爆发进展的风险;但是这个研究比较初级,还需要更多的临床证据证实。

2、随着各种研究的不断深入,越来越多的基因会被发现和PD-1抗体治疗的疗效有关系,比如之前我们报道过的POLE,就是一个幸运的基因(肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!)。鬼知道以后还不会用有A-B-C-D-E基因也和免疫治疗效果有关系,菠菜会持续关注这个方向的研究进展。

3、科学在发展,希望有一天,我们可以有一套评价指标,直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远,去年我们只知道检测PD-L1和MSI,现在来看这个POLE和MDM2也值得注意。

参考文献:
[1]Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.
[2]Burgess, A., et al., Clinical Overview of MDM2/X-Targeted Therapies. Front Oncol, 2016. 6: p. 7.
[3]Wade M, Li YC, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2013;13:83-96

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