mRNA疫苗

不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗，其中8名患者被诱导出明显的免疫反应，中位无复发生存期超18个月。 而自2021年来，每年对诺奖的预测中，mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻，到疫情后的医学界的新宠，mRNA疫苗到底还有多大的能量？它又能为癌症治疗带来哪些改变呢？   mRNA疫苗治疗胰腺癌 “活疫苗”和“死疫苗” 从小到大每个人都打过不少疫苗，也就是“预防针”，麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情，就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪，不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。 总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？ 安全、有效、便宜，我全都要 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。” 紧随其后，法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫，mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差，当时生产mRNA的技术也不成熟，mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。 直到2019年底，黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 从原理上来说，mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞，在其中持续表达目标抗原，表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞，整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且，mRNA自身还会激活I型干扰素反应，刺激抗原呈递细胞成熟，自己充当自己的佐剂。 同时，mRNA疫苗不含活的病原体，也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗，mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。 肿瘤领域才是大本营 一般人提到疫苗，想到的都是预防传染病，而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。 但对mRNA疫苗来说，情况恰恰相反，长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。 mRNA疫苗的生产过程 1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展，到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效： Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍[9]； Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10]，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定； 针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观，他们认为治愈癌症已在掌握之中，他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。   期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。     参考文献： [1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells […]

文章来源：新浪医药   尽管目前新冠疫情仍然呈现全球流行、局部反弹的局面。但随着新冠疫苗在全球陆续投入使用，这场扑灭疫情的防控战终于迎来胜利曙光。   据新浪医药统计，截至上月中旬，全球已上市的新冠疫苗共有3类9种，这些疫苗的研发机构分别为：   mRNA疫苗：辉瑞、Moderna 腺病毒载体疫苗：俄罗斯卫星V、阿斯利康/牛津、强生、康希诺 灭活疫苗：科兴、国药北生所、国药武汉所   而在我国目前已有5款附条件上市或获准紧急使用的新冠疫苗的研发方，包括：   灭活疫苗：科兴、国药北生所、国药武汉所 腺病毒载体疫苗：康希诺 重组蛋白疫苗：智飞生物 整体来看，目前已上市的新冠疫苗主要集中在灭活疫苗、重组蛋白疫苗、载体疫苗（如腺病毒载体疫苗）、核酸疫苗（如mRNA疫苗）这几条技术路线上，这些疫苗包含了第一、二、三代疫苗技术。可以看到，当前疫苗技术升级正处于第二代疫苗向第三代疫苗迈进的节点，新冠疫苗的研发加速了第三代疫苗技术的应用与成熟。   据悉，一项来自新冠疫苗追踪器数据显示，截至北京时间4月23日8时，全球累计新冠疫苗接种数量约9.5亿。而最新数据统计，我国累计接种新冠疫苗已经超过2亿剂次。   值得关注的是，与国外新冠疫苗负面新闻此起彼伏的情况相反是，目前我国已上市的新冠病毒疫苗均呈现了良好的安全性。此前国家卫健委有关主管部门表示，无论采用何种技术路线，只要是国家已经正式附条件批准上市的疫苗，其安全性、有效性都有一定数据做支撑，潜在收益或已知收益大于潜在风险或者已知风险，公众可放心选用。   但同时也因为需求紧张，目前我国已经有许多地区的群众反映新冠疫苗第二剂次预约难的情况。在这样的情况下，单针接种方案越来越受关注。   由康希诺生物研发生产的重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）（Ad5-nCoV），是目前我国唯一获批的单剂新冠疫苗，被认为能更快速实现免疫保护，缩短接种周期，在更短的时间内实现群体免疫提供有力保障。   该疫苗在全球的三期临床试验中期数据显示：对所有症状总体保护效力分别为：单针接种28天后65.28%，单针接种14天后68.83%。对重症的保护效力分别为：单针接种疫苗28天后90.07%；单针接种疫苗14天后95.47%。   重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体)是一款“网红”疫苗，从研发之初就备受关注——这条技术路径曾经在对抗埃博拉病毒时一战成名；其次它是我国首个进入临床试验的COVID-19疫苗，也是全球首个进入I、 II 期临床研究的COVID-19疫苗。   那么，随着越来越多的新冠疫苗普及，我们需要进一步了解清楚——   什么是疫苗？疫苗的真正作用是什么？   新冠疫苗这些技术路径区别是什么？有哪些特点和优势?   备受关注的腺病毒载体疫苗能否弯道超车，成为人类抗击疫情的“尖刀斗士”？   ……   什么是疫苗？经历了怎样的变革升级？ 疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。   几百年来，疫苗的进化过程经历了一、二、三代的升级演化：灭活、减毒或无毒的完整病原体(整株疫苗)——亚单位苗和基因工程苗等——核酸疫苗（DNA疫苗、基因疫苗）。   第一代疫苗是使用完整的病原体作为疫苗，简单说，就是直接使用病毒，将病毒活性杀死或者降低其毒性，促使疫苗进入体内的时候，人体产生抗体，实现免疫的目的。   第二代疫苗将抗原精简为病原体的蛋白或多糖，可以通过基因重组技术来实现抗原设计，并在体外表达、提纯。相比第一代苗，第二代苗更安全，毒副作用更低。   第三代疫苗则是将抗原简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。目前，第三代疫苗在研发速度、产业化、以及疫苗的免疫原性上优势明显，应用前景良好。   从目前全球进展最快、成效最突出的新冠疫苗来看，除灭活疫苗是传统疫苗以外，以mRNA核酸疫苗、腺病毒载体为代表的第三代疫苗表现最突出。   其中，mRNA疫苗属于核酸疫苗，这是一种全新的技术路线。这种疫苗是指将在体外合成病毒相关序列mRNA传递到人体细胞内形成免疫。 […]

最近一段时间，整个生物医药圈，最火的词，就是：疫苗。 美国、英国、中国等几大世界强国的新冠疫苗，陆续公布3期临床试验数据，并且在世界各国先后上市：困扰地球人整整1年、严重扰乱正常社会生活的新冠疫情，有望在未来的一段时间里，逐步迎来转机。 与此同时，肿瘤圈也不断传来抗癌疫苗的好消息。 01   首先，是一家名叫Greenwich Lifesciences的小公司，因为公布了一款用于乳腺癌患者抗癌疫苗的2期临床试验数据，公司股票一夜之间暴涨了230%。这家公司生产的疫苗，是一种经典的肽段疫苗，也就是把精挑细选的能激活免疫反应的、来源于致癌蛋白中的关键片段，直接生产出来，打给肿瘤病友。这是疫苗研发工艺里最古老、最传统的思路。 这家公司选择的靶点，也是大家非常熟悉的HER2。目前针对这个靶点，已经上市了众多的靶向药，比如：赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、来那替尼、阿法替尼等，在HER2扩增阳性的乳腺癌、胃癌以及一部分肠癌患者中使用，疗效不错。 因此，一开始听到某个小公司又研发了一款针对HER2靶点的疫苗，用于乳腺癌，多数专家都是持观望态度的：这么老的靶点，而且已经有这么多成功的靶向药了，你一个名不见经传的小公司，研发一个疫苗，还能脱颖而出？ 这也部分解释了公司一开始的估值是不高的。让其一鸣惊人的转折点，就是下面这样一张生存曲线： 96名HER2扩增阳性（免疫组化染色3个加号）的早中期乳腺癌患者，在接受了常规的手术和术后靶向治疗、化疗、放疗等标准的巩固治疗后，随机分组： ○ 46名患者接受了HER2疫苗的再一轮巩固； ○ 另外50名患者接受安慰剂对照。 随访满5年，接受了HER2疫苗巩固治疗的病人，无1例出现肿瘤复发，5年无疾病进展生存率为100%！相反地，对照组出现了5名患者肿瘤复发，5年无疾病复发率只有89.4%，两组有显著的统计学差异。 目前，该疫苗已经正式进入3期临床试验，让我们静候佳音。 02   除了肽段疫苗以外，近年来各种核酸疫苗开始出现（英美两国研发的新冠疫苗，主流的品种就是基于mRNA的核酸疫苗），包括mRNA疫苗和DNA疫苗——利用基因工程技术，直接讲来源于病原体或癌细胞特有的核酸，打入人体，然后利用人体正常细胞的生理功能，自动合成能刺激免疫反应的蛋白质和抗原肽。近期，mRNA抗癌疫苗和DNA抗癌疫苗，也有不小的突破。 2020年9月，《Nature》杂志报道了一款针对恶性黑色素瘤的RNA疫苗，该疫苗将几个最主要的恶性黑色素瘤相关的致癌蛋白的核酸序列整合在一起，然后用纳米脂质体包裹起来，通过静脉注射的方式给药。 该临床试验入组了89名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的难治性晚期恶性黑色瘤患者，接受RNA疫苗单药或者联合PD-1抗体治疗。 疗效如何呢？ 25名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗已经失败的难治性晚期恶性黑色素瘤患者，接受单独的疫苗治疗：3名疾病明显缓解、7名患者肿瘤保持稳定、1名患者肿瘤完全消失。 17名接受疫苗联合PD-1抗体治疗的患者（这些患者也是PD-1抗体单药治疗失败的患者）：6名患者肿瘤明显缓解——总体而言，这款RNA疫苗，不管是单独使用还是联合PD-1抗体，可以让1/3左右的患者逆转PD-1耐药，再次获得临床治愈的潜能。 03   除了肽段疫苗、RNA疫苗，最后来谈一谈DNA疫苗。 2020年11月，《临床肿瘤学杂志》（CCR）正式公布了一款靶向雄激素受体配体的DNA疫苗，用于治疗转移性前列腺癌的I期临床试验数据。 40名患者入组，27名晚期前列腺癌患者接受了这款DNA疫苗的注射，同时随访时间超过了18个月。 结果显示：14名患者体内可以检测到特异性的抗癌免疫反应，这些患者相比于那些未能激活抗癌免疫反应的患者，生存期明显更长——我们可以间接地发现，大约50%的患者接受疫苗接种后，能激活特异性的抗癌反应，从而获得生存期的延长。 参考文献： [1]. MulticenterPhase I Trial of a DNA Vaccine Encoding the Androgen Receptor Ligand-bindingDomain (pTVG-AR, MVI-118) in Patients with Metastatic Prostate Cancer. [2]. AnRNA […]