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癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

癌症治疗2023新方向!2个新靶点,4款新药物,肺癌胃癌患者值得关注

2018年,免疫治疗获得诺奖,成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年,靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心,不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法,还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白,正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起,防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中,CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中,参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上,德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗,Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月,中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月,患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6,降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001,具有更强的ADCC活性和CDC活性,能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中,一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后,大部分肿瘤不同程度缩小,11人客观缓解 此外,国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中,CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率,6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月,仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域,EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过,能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌,而另一个主要亚型肺鳞癌,却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少,但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力,变得“百毒不侵”,也让相关患者变得难以治疗,生存期很短。 去年,一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力,它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子,在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前,Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献: [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

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老药新戏法,1/3的鳞癌迎来靠谱靶向药

老药新戏法,1/3的鳞癌迎来靠谱靶向药

肺腺癌和肺鳞癌是截然不同的两种亚型,尤其体现在两者对治疗药物的敏感性上: ● 化疗时代,腺癌对培美曲塞敏感,鳞癌则适合紫杉醇等其他药物; ● 靶向治疗时代,腺癌迎来了一大堆驱动突变和针对性的靶向药,EGFR,ALK,ROS1,BRAF,MET,RET,KRAS,HER2,NTRK,NRG1及其对应的几十个靶向药,鳞癌中有靶向药可用的驱动基因突变率总和不超过10%,甚至低于5%; ● 免疫治疗时代,鳞癌似乎扳回一局,同等条件下,肺鳞癌似乎比肺腺癌对PD-1抗体更敏感,不过两者的差异并没有那么大…… 不过,说起肺鳞癌的靶向治疗,除了低频出现的BRAF、NTRK以及磕磕绊绊上市的KRAS抑制剂,事实上还有一类高频的驱动突变,那就是KEAP1/NRF2信号通路相关突变。 KEAP1/NRF2信号通路主要的作用是给癌细胞抗氧化和解毒用的。该信号通路在癌细胞中一旦发生了突变,功能得到了异常增强,就可以让癌细胞变得“百毒不侵”,表现为对化疗、放疗、靶向治疗甚至是免疫治疗都耐药,从而让这类患者变得异常难治,生存期极短。 而且,这类突变并不少见,众多研究提示,该信号通路突变在肺鳞癌中的阳性率为三分之一左右。 而论证携带KEAP1/NRF2突变的肺癌患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗都抵抗的数据,可谓已经有一箩筐了。 比如一项包含1256名肺癌患者、来自纽约斯隆凯特琳癌症中心的回顾性研究就显示,携带KEAP1/NRF2突变的患者,不管EGFR、ALK等其他突变情况如何,相比于野生型对照组,其总生存期均大幅度缩短,甚至腰斩,其死亡风险上升64%。 不过,魔高一尺道高一丈。KEAP1/NRF2信号通路的下游就是鼎鼎大名的mTOR,截至目前,已经有诸如依维莫司等多款mTOR抑制剂上市,只是应用于肺鳞癌所需的剂量太大,副作用无法耐受。 近期,一款改良以后的mTOR1/2特异性抑制剂Sapanisertib,获得美国FDA的认可,被授予了“评审快速通道”资格,如果后续的更大规模临床试验获得成功,有望上市用于治疗晚期KEAP1/NRF2突变的肺鳞癌。 目前,该药物已经公布的早期临床试验数据显示:Sapanisertib治疗11例其它治疗(包括PD-1抗体联合化疗)均失败的晚期难治性肺鳞癌患者,客观有效率为27%,中位无疾病进展生存期为8.9个月(既往的历史数据为3个月左右)。目前探索Sapanisertib用于一线PD-1抗体联合化疗失败的晚期NRF2突变的肺鳞癌II期临床试验,正在全球招募合适的受试者。 事实上,Sapanisertib是一款已经研发了十来年的老药了。早在2年前,其跨癌种的I期临床就已经公开发表。116人参加了多个剂量组的剂量爬坡试验,同时82人参与了剂量拓展组的初步疗效探索:1名晚期肾癌患者肿瘤完全消失,7名肾癌患者肿瘤明显缩小,1名类癌和子宫内膜癌患者肿瘤明显缩小。在各大癌种里的临床获益率大约在30%上下,下表列出了详细的数据: 此后,该药物主要在肾癌和乳腺癌中开展了一系列的大规模临床试验。其中,在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中,表现不俗。 一项118名依维莫司治疗耐药后晚期乳腺癌参加的II期临床试验显示: ● 假如患者在接受依维莫司治疗过程中曾经获益,那么依维莫司耐药后接受包含Sapanisertib的联合治疗,获益率为45%; ● 假如患者对依维莫司就是抵抗的,毫无获益,后续接受包含Sapanisertib的联合治疗,获益率也偏低,大约是23%。   临床中患者主要的不良反应是恶心、乏力、腹泻、高血糖和皮疹——总体而言,副作用还算可控。 综上所述,Sapanisertib是一款新型的mTOR1/2抑制剂,目前正在包括肺鳞癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种难治性实体瘤中开展临床试验,期待更多阳性的结果。 参考文献: [1]. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 Pathway Define a Molecular Subset of Rapidly Progressing Lung Adenocarcinoma. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.07.003 [2]. https://www2.onclive.com/view/sapanisertib-gets-fda-fast-track-status-for-pretreated-nrf2-mutated-squamous-nsclc [3]. Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced […]

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希望:难治肿瘤有望迎来新疗法

希望:难治肿瘤有望迎来新疗法

研究发现靶向细胞的存活机制

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STK11突变:有老靶向药可让癌完全缓解

STK11突变:有老靶向药可让癌完全缓解

  mTOR信号通路,是一条非常复杂的信号通路,牵扯到十几个重要的关键基因,并由于与其他信号通路相互交织成网站。该信号通路的异常激活,在多种癌症中非常常见。 上面这个图太复杂,但已经是简化的不能在简化的mTOR信号通路图了。不需要大家看得懂,只要大家对这个图中出现的蛋白质的名字(各种奇怪的英文和数字的混合体)留个印象:PI3K、AKT、LKB1、AMPK、TSC1/2、4E-BP1、S6K1、PTEN等,万一哪天自己的基因检测报告到出现了上述蛋白质对应的基因的名字,没准你就有救了! 截止目前,PI3K对应的基因PIK3CA,AKT对应的基因AKT,TSC1/2对应的基因TSC1/2、PTEN对应的基因,如果发生驱动突变,均提示患者可能对mTOR抑制剂(比如,已在大陆上市的依维莫司)敏感。 最近,科学家又陆陆续续发现,如果LKB1对应的基因STK11发生了功能失活性突变,也预示着病人可能对依维莫司敏感。 ‍ 有多人不理解,为啥STK11这个基因对应的蛋白不叫STK11,而叫LKB1呢,这是因为当初有独立的研究小组,一部分人发现了这个基因,命名为STK11,另一部分人率先发现了这个蛋白质,命名为LKB1,最后猛然一天,学术界恍然大悟STK11这个基因指导合成的蛋白质就是LKB1嘛,但是已经叫顺口了,就不再改来改去了。 比如,现在异常火热的PD-L1,这是欧美和日本人的教法;最初发现这个蛋白质的是一个咱们大名鼎鼎的华人教授,咚咚肿瘤科的首席科学顾问,陈列平教授,陈教授其实最初定的名字是B7-H1。你如果去看陈教授发表的论文或者他的演讲等,还时不时提到B7-H1。只是这个名字比较难记,又因为这个蛋白质是与PD-1配合的,叫PD-L1似乎更顺理成章,因此学术圈更多的教授还是接受了PD-L1这个名字。 绕远了,说回来。STK11突变(意味着对应的蛋白LKB1发生变异),就有可能激活mTOR信号通路,促进癌细胞的增殖和转移,提示病人对依维莫司可能敏感。以下就是一个由美国马萨诸塞州的Juliann Chmielecki博士发表在《Cold Spring Harb Mol Case Stud》杂志上的真实案例。 一位1997年确诊早期乳腺癌,接受了手术、化疗、内分泌治疗的女性患者,2009年首次出现肝脏转移,此后又接受了多种常见的化疗、放疗、内分泌治疗,到2014年肝脏转移进展并出现骨转移。患者进行了穿刺活检,并送了基因检测(检测公司:Foundation Medicine,和咚咚肿瘤科有合作关系),结果提示携带有STK11基因F354L突变,这个突变虽然意义未明,但是高度怀疑是致癌突变。 在2014年8月,患者‍开始按照医生的建议,服用内分泌治疗药物依西美坦,同时联合mTOR抑制剂依维莫司。除了皮疹外,患者的副作用轻微。用药后,患者肿瘤逐步缓解,最终达到了接近完全缓解的状态,肿瘤标志物也全面恢复正常。目前,患者已经保持了这种几乎无瘤的状态,超过14个月。 下图是用药前后的PET-CT图像,A图中黄色发亮的地方,都是肿瘤。B图中已经基本完全看不见。 STK11突变可不是一个少见的突变,根据国际肿瘤遗传学联盟的数据,这个突‍变在17%的肺腺癌、5%的肝内胆管癌、2%的肺鳞癌中都有;而在乳腺癌中,大约占0.5%。其他肿瘤暂时没有大数据,无法计算阳性率,但是也不是一定没有这个突变。SKT11突变的垂体瘤,就被报道过对依维莫司非常敏感。 快回家翻一翻基因检测报告,是不是有这个突变?! 参考文献: [1]Exceptional durable response to everolimus in a patient with biphenotypic breast cancer harboring an STK11 variant. 2017 Cold Spring Harb Mol Case Stud 3: a000778 [2]Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, Lopez L, […]

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