sotorasib

去年年初，炙手可热的靶向药新星Sotorasib在结直肠癌中遭遇一次滑铁卢，客观缓解率仅9.7%，未能达到预先设定的有效性阈值，试验宣告失败。参考：靶向新药sotorasib挑战最难癌基因Kras折戟, Kras未来仍可期待！ 过去近两年后，这次Sotorasib又带着帮手回来了。 近日，顶级医学期刊NEJM近日发布了Sotorasib联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗KRAS G12C突变化疗难治性结直肠癌的III期临床结果，其中960mg组患者客观缓解率26.4%，中位无进展生存期5.6个月，疾病进展或死亡风险较对照组降低51%[1]。 靶向药的出现让癌症的治疗体系出现了不小的变化，特别是一些泛癌种靶向药，不管是什么癌，只要有相应的靶点就能有效。就比如首个泛癌种靶向药——NTRK抑制剂拉罗替尼，一个药就能治17种癌，参考：“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症，有效率80%！ 然而，对于另一些靶向药来说，在不同的癌种中面对同一个靶点，却会有完全不同的表现。像首个KRAS靶向药Sotorasib，在KRAS G12C突变的肺癌中单药治疗效果很好，但到了结直肠癌里就遭遇了滑铁卢。 这是因为结直肠癌细胞本身有较高的受体酪氨酸激酶激活水平，面对Sotorasib时很容易通过EGFR通路绕过KRAS的抑制，产生耐药性[2]。 那如果将Sotorasib和EGFR抑制剂联用，是不是就能克服结直肠癌对Sotorasib的耐药？ 结直肠癌细胞通过EGFR信号绕过KRAS抑制   本次临床研究一共纳入了160位KRAS G12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者，分为三组： ● 960mg组53人，使用Sotorasib（960mg/天）联合EGFR抑制剂帕尼单抗治疗； ● 240mg组53人，使用Sotorasib（240mg/天）联合帕尼单抗治疗； ● 对照组54人，其中37人使用氟尿苷+替吡嘧啶化疗，14人多酶抑制剂瑞戈非尼治疗，另有3人未接受指定疗法。 数据显示，Sotorasib和EGFR抑制剂的组合确实产生了更好的治疗效果。研究中，960mg组、240mg组和对照组的客观缓解率分别为26.4%、5.7%和0%，中位无进展生存期分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。960mg组有一名患者的肿瘤完全消失。 相比对照组，960mg组患者和240mg组患者疾病进展或死亡的风险分别降低了51%和42%！ 960mg组和240mg组的无进展生存期均长于对照组 安全性方面，960mg组、240mg组和对照组的治疗相关不良事件发生率分别为94.3%、96.2%和82.4%，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为35.8%、30.2%和43.1%。Sotorasib联合帕尼单抗最常见的不良反应是低镁血症、痤疮样皮炎和皮疹。 目前，研究人员计划进一步将Sotorasib+帕尼单抗的组合推向结直肠癌的一线治疗，并进一步探究结直肠癌对这一组合产生耐药性的机制。而除了Sotorasib之外，现在还有Adagrasib和Divarasib等其它KRAS G12C靶向药，它们与EGFR抑制剂联用或许也能有更好的效果。 参考文献： [1]. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Amodio V, Yaeger […]

2021年5月，全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌，一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症，让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。 2023年初，这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM，向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。 Sotorasib进军胰腺癌 要说跟KRAS突变关系最密切的癌症，其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌，而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中，接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”，不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。 本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者，中位年龄65.5岁，男性占76%。其中，14名患者做过胰腺切除手术，30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。 研究中，有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小，8名患者被确认为部分缓解，中位缓解持续5.7个月。数据截止时，已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。 8名患者确认部分缓解 美中不足的是，胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主，G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功，相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后，也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。 Adagrasib攻坚结直肠癌 结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症，大约50%的患者携带KRAS突变，其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前，Sotorasib也曾挑战过结直肠癌，但没能达到预设目标，遭遇了滑铁卢。 本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者，其中44人接受Adagrasib单药治疗，中位年龄59岁；32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，中位年龄60岁。 接受Adagrasib单药治疗的患者中，客观缓解率23%，中位缓解持续4.3个月，中位无进展生存期5.6个月，中位总生存期19.8个月。 安全性上，93%的患者发生了治疗相关的不良反应，34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，39%的患者因不良反应减少了药物剂量。 Adagrasib单药治疗，23%的患者部分缓解 而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中，客观缓解率46%，疾病控制率100%，中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。 安全性上，所有患者都出现过治疗相关不良反应，16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。 Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，客观缓解率46% 此前就有研究发现，结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性，本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前，更大规模的研究已经开始，期待能获得成功。  

KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻！ 即将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行的2022年世界肺癌大会（WCLC）。作为肺癌领域的“年度盛典”，WCLC寄托着全球肿瘤学者的希望！针对KRAS更是进展许多，聚焦摘要、解读研究，快来一睹为快吧~   # Sotorasib与KRAS G12C抑制剂 联合使用疗效显著 一项动物研究证实Sotorasib与SHP2抑制剂(SHP2i)联合使用能够阻断RTK对RAS的信号传导，从而增强了抗肿瘤疗效。那么在临床实验中sotorasib与小分子SHP2抑制剂RMC-4630的联合使用效果和副作用又如何？ 方法：一项临床实验中，给与NSCLC、CRC、其他实体肿瘤患者Sotorasib（960mg，QD）+RMC-4630治疗，在第1天、第2天按照100mg、140mg逐步增加剂量/或在在第1天、第4天按照100mg、200mg逐步增加剂量。 主要指标为安全性与耐受性；次要指标为每RECIST1.1的客观反应率与药代动力学。 21例患者既往接受了2项治疗，其中包括11例NSCLC患者、6例CRC患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRASG12C抑制剂治疗，其中包括8例sotorasib治疗、2例adagrasib治疗。 结果：在完成剂量增加后，没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs；最常见的是外周水肿和局部水肿（33%）、腹泻（29%）和疲劳（14%）。3级TRAEs患者有6例（29%）（腹泻2例；腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例）。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用（腹泻1例、腹水1例），1例患者出现TRAE导致RMC-4630和sotorasib停用（AST增加）。 在入选的11例非小细胞肺癌患者中，3例（27%）有确诊的部分缓解（PR），其中2例在数据截止时仍有缓解，7例（64%）有疾病控制。在接受两种最高剂量RMC-4630联合索托拉西布治疗的4名KRASG12Cinhibitor-naïve非小细胞肺癌患者中，3名（75%）患者的PR得到确认，4名（100%）患者的疾病得到控制。1例患者在既往索托拉西后NSCLC进展，24周达到未确认PR，在30周时病情进展；1例卵巢癌患者的PR得到证实，肿瘤负荷减少81%；5/6的CRC患者实现了疾病控制，包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。药代动力学分析表明sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致，没有发现有临床意义的药物-药物相互作用。 结论：sotorasib联合RMC-4630治疗KRASpg12c突变实体肿瘤患者是安全且可耐受的。在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中，最显著的是那些KRASG12Cinhibitor-naïve患者。 为了进一步验证对KRASG12Cinhibitor-naïve型和KRASG12Cinhibitor-exposed型NSCLC患者治疗的有效性和安全性，剂量增强实验正在进行中。 # 新药GDC-6036初露锋芒 另一款代号GDC-6036的KRASG12C抑制剂也将在WCLC大会披露最新实验进展。GDC-6036早在多场临床前模型实验中展现出了强大的肿瘤生长抑制作用，目前一项I期临床剂量升级/扩展研究正在将GDC-6036作为单一治疗药物并与其他抗癌疗法联合使用，用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。 方法：Sacher的研究评估了GDC-6036的安全性（NCI-CTCAEv5）、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性（RECISTv1.1），每天口服50、100、200和400mg，分21天周期服用，直至出现不可耐受的毒性或疾病发生进展。在接受≥1条既往治疗线后进展的NSCLC患者，纳入剂量递增组和400mg剂量扩大组。KRASG12C突变状态通过局部检测或下一代测序确定。在troughexposure的第1天，通过肿瘤活检的靶向2D-LC-MS/MS评估评估靶标接合。 结果：37名非小细胞肺癌患者被纳入研究，其中有27例患者接受剂量递增治疗——6名患者接受50mg剂量，5名患者接受100mg剂量，10名患者接受200mg剂量，6名患者接受400mg剂量，另外10名患者进行400mg剂量递增治疗。 剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在非小细胞肺癌患者中，研究治疗的中位时间为3.5个月（范围：0-9.7个月），中位累积剂量强度为99%。17名患者（46%）停止了研究治疗，其中12名患者出现疾病进展、3名患者因医生决定、1名患者因撤销协议，1名因腹泻不良事件。 报告中≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例（5%），包括ALT/AST升高、腹泻；未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。 不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关AE，13（35%）名患者需要进行剂量调整。在所有实体瘤患者中，50-400mg剂量的GDC-6036的平均半衰期为13-17小时。非小细胞肺癌患者的未确认总有效率（ORR）为43%（15/37），而各剂量水平已确认的ORR为37%（13/37）。在多剂量水平下，非小细胞肺癌患者的靶点参与率约超过90%。 结论：本次研究表明，在具有KRASG12C突变的NSCLC中，GDC-6036表现出可观的临床活性和高靶点参与水平。该研究还证实了50-400mg剂量的GDC-6036具有广泛治疗范围与可接受的安全性，具有可管理和可逆的不良反应，来自剂量扩大组的数据将在会议上公布。 # D-1553的I期临床：未来可期 D-1553是口服KRASG12C的生物可利用抑制剂，可选择性地和不可逆地结合KRASG12C突变蛋白在非活性GDP结合中状态。 方法：进行1期、开放标签、多中心研究(NCT05383898)以评估安全性、药代动力学(PK)D-1553对携带KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和疗效接受标准治疗。每日口服(QD)剂量600、800和1200毫克，以及每日两次(BID)剂量400和600毫克在3+3设计的剂量递增队列中进行评估；在剂量扩展队列中评估了600mgBID。 实验目标包括安全性、PK参数、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和根据RECIST1.1评估的反应持续时间(DoR)。 结果：截至2022年5月9日，共有79名NSCLC患者（70[88.6%]男性，中位年龄65[范围：30-86]）入组。患者接受过中位数为2（范围：1-7）的系统性抗癌治疗，其中42名患者（53.2%）接受了≥2前线。在2022年5月9日数据截止时，中位随访时间为21.7周（范围：3-47）。在所有79名患者中，53患者（67.1%）仍在接受治疗，没有报告DLT未达到MTD。68pts(86.1%)有治疗相关不良事件(TRAE)，其中大部分为1-2级。最常见（≥20%）的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高，结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。之中所有剂量水平的73名患者可评估肿瘤反应，29名患者有部分反应(PR)，38名患者病情稳定（标清）；ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在3名可测量的CNS转移患者中在基线时，脑损伤获得了1个PR和2个SD。未达到中位DoR，但在29名响应者中有25名(86.2%)患者仍在进行中，其中14名患者的DOR≥12周。对于PFS，57(78.1%)名受试者尚未达到事件。DoR和PFS的更多细节将在会议上报告。 结论：D-1553耐受性良好，在经过大量预处理的KRASG12C突变型NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性患者。该研究正在进行中，更多结果将在会议上公布。 # CodeBreaK100/101: 期待靶免联合下NSCLC的第一份报告 Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗晚期KRASp.G12C非小细胞肺癌的安全性/有效性的第一份报告

2021年，在“精准医疗”理念的指导下，在肺癌领域有多个针对罕见靶点的新药正式获批进入临床，惠及了治疗手段相对有限的罕见突变患者。此外，越来越多针对EGFR等已经相对成熟肺癌靶点的新药/新适应证上市，为临床医生和患者带来了更多选择。 2021年中国和美国获批的重磅肺癌靶向治疗新药/新适应证有哪些？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 普拉替尼 2021年3月23日，基石药业的RET抑制剂普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为了中国首个获批的RET抑制剂。既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 我国NSCLC患者RET基因融合的发生率约为1.4%~2.5%[1]。普拉替尼在国内的获批是基于2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的全球I/II期ARROW研究中国患者数据。截至2020年5月22日， ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示，在其中32例存在可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% （95% CI: 38-74%）, 其中1例达到完全缓解，17例达到部分缓解，疾病控制率为97%，研究结果与全球结果一致,且在中国患者人群中的安全性、耐受性良好[2]。 图1：普拉替尼中国人群疗效结果 奥希替尼 2021年4月14日，阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼再添新适应证，获得NMPA批准，用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 本适应证的获批是基于广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADAURA研究。ADAURA研究结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗显著延长了患者的中位无病生存期（DFS；未达到 vs. 19.6个月；HR 0.17；P＜0.001）。接受奥希替尼治疗患者的1年、2年、3年DFS率均显著优于安慰剂组（97% vs. 61%，90% vs. 44%，80% vs.28%）[3]。 图2：ADAURA研究主要终点结果 除此之外，2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据显示，在接受奥希替尼辅助治疗前未接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼辅助治疗仍能显著改善患者的DFS（HR 0.23）[4]。 埃克替尼 2021年6月3日，贝达药业的埃克替尼获NMPA批准，用于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。 埃克替尼辅助治疗适应证的获批是基于III期多中心、随机对照EVIDENCE研究。该研究入组了II-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，患者接受埃克替尼治疗或标准辅助化疗。 研究结果显示，埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组的中位DFS分别为46.95个月和22.11 个月（HR 0.36；95%CI：0.24-0.55，p＜0.0001）。埃克替尼辅助治疗组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%，5年DFS数据尚未获得，总生存期（OS）数据尚未获得[5]。 图3：EVIDENCE研究DFS数据 赛沃替尼 2021年6月22日，阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼获NMPA批准，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的NSCLC。 MET 14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因突变，存在于大约3%-4%的NSCLC患者中，其在肺肉瘤样癌中的发生率甚至可高达31.8%[6]。赛沃替尼在国内的获批是基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究，该研究于2021年6月发表于《柳叶刀-呼吸医学》。 截至数据分析截止时（2020年8月3日），独立评审委员会（IRC）对61例疗效可评估患者进行了统计分析，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%（95% CI：36.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：84.1%-98.2%）。在全分析集患者中（70例），经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。除此之外，赛沃替尼对患者脑转移的控制效果较好，存在基线脑转移的15例患者在赛沃替尼治疗后病灶均缩小或维持稳定[7]。 赛沃替尼治疗的安全性良好，大多数不良事件（AE）为1-2级，可通过调整剂量或停药解决，患者未发生间质性肺炎。 图4：赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况 Sotorasib（AMG-510） 在NSCLC患者中，KRAS突变阳性的比例高于RET、ROS1等靶点，因此临床上对于以KRAS为靶点的靶向治疗关注度颇高。尽管如此，目前对于该靶点靶向治疗的突破仍然比较有限。 2021年5月28日Sotorasib（AMG-510）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。 AMG-510的批准是基于迄今为止在KRAS G12C突变患者中开展的最大规模II期CodeBreaK-100研究中晚期NSCLC队列的结果。124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者接受AMG-510治疗（960mg，口服，每日一次）。结果显示，接受AMG-510治疗患者的ORR为36%（95%CI：28-45），81%（95%CI：73-87）的患者达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月），中位DoR为10个月[8]。 患者最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽（≥20%）。9%的患者由于不良反应停止治疗。   参考文献： [1].《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》.中华病理学杂志, […]

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，一度无药可用，使KRAS成为不可成药的靶点。相较于，那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效，近日，有发现表明，由Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）牵头的联合用药，疗效也十分显著！或成为 KRAS治疗之路的又一突破口！ RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长，并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用，最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞群增多相关，可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展，Sotorasib进行了许多试验。但是，除NSCLC之外的其他癌症类型，Sotorasib的单药疗效并不理想，例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外，Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性，安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前，在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中，就更新了这项CodeBreaK 101研究（NCT04185883）数据，这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼（Trametinib）或阿法替尼（Afatinib）的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼， DCR可达86.7%！ 该研究共纳入了三组患者，共41名。 其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者组中，有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间，客观有效率(ORR)为20.0%，疾病控制率（DCR）可达到86.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2月。 在结直肠癌患者组中，Sotorasib 表现也十分出色！在中位随访时间7.1个月中，其客观有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可达到83.3%，据数据显示，有7名先前接受过抑制剂治疗的患者，其客观有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可达85.7%！其联合效力，不容小觑！ 在中位随访时间7.1个月中，中位无进展生存期（PFS）达到4.2月。 在实验过程中，有41例患者发生了3级以上不良反应，4级2.4%，没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼， DCR达75.8%！ 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，并将之分为两个队伍： （1）在队列一中，共有10例患者，其中4例使用过Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid； （2）在队列二中，共有23例患者，其中1例使用过Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。 实验结果：在队列一中，患者的客观有效率（ORR）为34.8%，疾病控制率（DCR）可达到78.3%；在队列二中，患者的客观有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可达到70%。 在中位随访5.4个月中，仍有11例患者留在组内，其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位无进展生存期（PFS）4.1月。 在实验过程中，队列一出现3级不良反应比例为30%，没有4级不良反应，TRAE为90%；队列二中，3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，TRAE为83%，其中1例患者因不良反应死亡，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；  2019 年 5 月 […]

KRAS是常见的驱动基因，可以在多个肿瘤中以不同突变亚型出现，是肿瘤治疗重要的靶点之一。其中，在中国肺癌患者中KRAS G12C突变率约为2.8%-5%，基于肺癌患者的庞大基数，这些人群数量并不少。 虽然KRAS如此重要，但是遗憾的是，基于KRAS靶点结构的特点（KRAS蛋白是一种近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物），数十年来的靶向药物研发均以失败告终，KRAS已成为肿瘤药研发领域”不可成药”靶标的代名词。 所幸，经过全球研究者不懈努力，一款高选择性KRAS G12C抑制剂AMG510（Sotorasib）在2019年首次亮相，于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了研究结果，打破了KRAS“无药可用”的困境。 LUMAKRA™（Sotorasib）     国内肺癌患者有幸用上LUMAKRA™（Sotorasib），逆转颓势 虽然LUMAKRA™（Sotorasib）目前尚未在中国获批上市，不过已经有国内肺癌患者通过一些渠道用上了该药，从治疗中获益。以下这位王女士便是受益者之一。   王女士，65岁，家住河北保定。今年3月份的时候出现咳嗽，既往身体素质较好，还经常去健身房锻炼，所以当时没当回事，以为是咽炎。直到4月底，王女士外出跟朋友们游山玩水时，感觉自己咳嗽越来越严重了，走路时气喘，才提前结束行程回家看病。   5月初，王女士到医院检查，CT结果怀疑为肺癌。基于胸腔积液较多导致左肺不张，看不清肿瘤位置，无法穿刺进行病理活检，王女士在县医院住了20多天，并接受对症处理。随后，王女士被转院到了北京大学肿瘤医院，经过MRI检查，确诊为IVA期右肺腺癌cT3bN1M1a（右肺门、纵膈淋巴结转移，右侧胸膜及纵膈胸膜转移）。基因检测提示：KRAS G12C突变（丰度34.4%）；PIK3CA E545K突变（丰度5.9%）。   当时，王女士的主治医生推荐使用靶向药治疗，即LUMAKRA™（Sotorasib）。医生介绍说，“这是全球首个获批的靶向KRAS G12C突变的抗肿瘤药物，也是NCCN指南的推荐用药。但这个药当时在国内还没获批，也没有渠道购买。所以只能先采取其他治疗方式。”   医生和王女士在病房交流 王女士先接受了免疫联合化疗治疗，用药两个周期后效果不明显，遂换用化疗药。然而，王女士出现较严重的不良反应，包括腹泻、牙龈肿痛、吞咽困难、脱发等。所幸，王女士的家人在网上查到LUMAKRA™（Sotorasib）已经在博鳌乐城先行区落地，在7月底联系上了海南博鳌医院。8月27日，从博鳌医院传来好消息：药终于到了！ 做了全面的身体检查之后，9月14日，王女士终于用上了LUMAKRAS™（Sotorasib）。截至目前，王女士并没有出现不良反应，治疗顺利，预计很快可以出院并带药返家继续治疗，她对今后的治疗充满了信心。 Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌，疗效显著，后线治疗疾病控制率超80% 王女士使用的KRAS靶向药LUMAKRA™（Sotorasib），是一种口服的高选择性抑制剂，专门靶向KRAS G12C突变患者。它的疗效已经在一项名为CodeBreaK 100的全球、多中心临床研究中得到了证实。   继2019年首次在ASCO大会亮相后，Sotorasib随后在多个国际会议持续更新数据，主要是围绕非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的研究结果进行公布。Sotorasib的研究结果引起了全球肿瘤领域专家的关注。   在2021 ASCO会议上，Sotorasib披露了CodeBreaK 100试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析，详细数据再次同期发表于肿瘤顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》，可见该研究结果对肿瘤领域的影响力极大，并且受到高度重视。   根据最新研究结果，CodeBreaK 100研究共纳入了124例既往接受标准治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，在后线接受Sotorasib治疗。研究入组的患者有超过半数（71/124）既往接受过二线及以上治疗，且大部分（113/124）患者均接受过免疫治疗药物（PD-1/PD-L1抑制剂）。从患者的基线情况来看，可以说纳入人群属于既往多线耐药、较为难治且预后较差的患者。   研究结果显示：总人群的客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，提示不仅疗效可观，且展现出较持久的肿瘤缓解能力。患者的中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。   主要研究结果 亚组分析显示，Sotorasib在不同特征人群中都显示出较一致的治疗效果。 各亚组研究结果 基于积极的研究结果，5月28日，安进宣布美国食品和药物管理局（FDA）加速批准KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市，适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的抗肿瘤药物。 遗憾的是，该药至今尚未在中国获批，国内KRAS突变患者的药物可及性较差，实属惋惜。“柳暗花明又一村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过一些渠道申请Sotorasib的治疗用药。 博鳌先行先试项目，让更多中国患者有机会用好药、新药 海南成美药业有限公司与百济神州达成合作意向并签署合作协议，引进LUMAKRA™（Sotorasib）落地博鳌乐城先行区，为急需治疗的非小细胞肺癌患者提供更有效的治疗手段，文中王女士的申请用药就是通过该渠道获得，有望改善疾病的预后。   对LUMAKRAS™（Sotorasib）新药有需求的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，可咨询乐城患者服务中心客服热线：4000-118-118。参考价格为8700美金一盒，每盒有240片，每天服用8片，可持续服用一个月。   具体患者就医流程及问询联系人请见下图：    

文章来源：环宇达康国际医讯   1982年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因–RAS，成为癌症研究中的一个关键里程碑！ 然而遗憾的是，从发现这一靶点至今的40年里，没有任何一款直接针对此突变的靶向药物获批。因此，RAS基因家族成为最臭名昭著的靶点之一，也是人类抗癌史的一个噩梦，人们一直认为RAS是一种“坚不可摧”蛋白质，让无数存在这种突变的肿瘤患绝望。 打破40年沉寂！史上最难治靶点KRAS迎来新药 RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。 其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 细胞生长和存活的关键调节因子 KRAS信号 突变的KRAS活性不受控制 KRAS异常信号 既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！   两年前，当我们看到众多病友们发来的基因检测报告中出现的KRAS靶点，还只能遗憾的告诉患者，新药正在研发中…. 全球肿瘤医生网医学部一直在关注这一致命突变的最新进展近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光！ 研究发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 2021年5月29日，针对特定的KRAS G12C突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 同时，另一款备受瞩目，临床数据惊艳的KRAS G12C明星药物也加紧了上市步伐！ 重磅喜讯！KRAS G12C明星药物MRTX849登陆中国！ Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性： 强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力 半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂 高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上 治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高 此外，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 2021年6月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 更值得振奋的是，2021年6月1日，中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利，这意味着，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，中国KRAS患者终于等到了希望！ 注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部（4006667998）看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。 疾病控制率高达96%！KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效！ 在公布的代号为KRYSTAL-1（NCT03785249）I / II期试验数据中，Adagrasib的研究结果备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%！此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了相关的数据供大家参考。 01 非小细胞肺癌-疾病控制率96%！获得FDA突破性治疗指定 丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS […]

文章来源：基因药物汇   近两天，重磅KRAS抑制剂Sotorasib（也就是大家熟知的AMG510）获得FDA批准的消息刷爆了朋友圈。所有人都在为同一个好消息奔走相告——KRAS这个曾经“不可成药”的靶点，终于迎来首款获批靶向药了！ 此次Sotorasib获批的适应症是接受过至少1线其它方案（包括化疗及免疫治疗等）治疗的KRAS G12C突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。这一适应症有效覆盖了KRAS突变中最常见的亚型。虽暂时未达一线，但却能够使占到了更大比例的经治患者获益。 趁着这股热潮，小汇今天就带大家一起梳理一下，KRAS突变和AMG510都有哪些特点？以及除了AMG510，还有哪些药物是KRAS突变患者可以期待的？   KRAS突变：曾经“不可成药”的“难题” RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。   01 耐药 以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。   02 新药 以KRAS为靶点的新药的研发也遇到了不小的困难，自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，我们这篇文章的主角Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，公开了首项研究数据，10例受试患者中5例患者达到临床缓解，向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史。 KRAS抑制剂的研究，终于走上了正轨。   KRAS抑制剂：解开“难题”的关键 包括大名鼎鼎的Sotorasib在内，多款依据2013年论文中思路研发的KRAS抑制剂“迎难而上”，相继投入临床试验，取得了令人瞩目的疗效。   01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。   03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。   04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 […]

文章来源：环宇达康国际医讯     在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！ 直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。 KRAS突变与结直肠癌 RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！ 疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌 在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。 在可以评估的18名大肠癌患者中， 客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。 疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。 对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。 初识MRTX849 Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 […]

文章来源：基因药物汇 为了规范癌症的治疗，各国的权威癌症学会都会根据本国的药物上市情况以及技术发展情况，发布权威的癌症诊疗指南，协助癌症专科医生的工作。这些指南主要按癌种撰写，内容翔实，薄则数十页、厚则上百页，基础扎实的专业医生看得懂，癌症患者们却被挡在了高高的门槛之外。   但癌症患者也有了解自身疾病、知悉治疗方案的迫切需求。为此，基因药物汇对主要的癌症指南及相关知识进行了系统化梳理，打破知识的壁垒，以科普的语言，带大家共同学习癌症指南中的知识。   对于非小细胞肺癌患者，尤其是晚期及转移性的非小细胞肺癌来说，能否用上靶向药，几乎成为了治疗难度低或高的分界线。 而靶向治疗药物同样也是当前非小细胞肺癌新药研发最重要的方向之一。随着研究的发展，越来越多的亚型被纳入靶向治疗的适应症当中，患者的生存期明显延长。   01 非小细胞肺癌患者应该重视哪些靶点？ 简单来说，受到CSCO指南重点关注的靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、RET、MET、NTRK，以及免疫治疗的标志物PD-L1和TMB。而CSCO指南中提及的推荐检测方案，除了常规的第一代检测以外，还包括二代测序技术（NGS）以及主要用于难以获得病灶组织的患者的cf/ctDNA技术。 在这些推荐检测的靶点当中，有一部分靶点已经有了上市药物，一部分靶点对应的靶向治疗药物仍处于临床试验阶段。因此，参与临床试验同样也是受到指南认可的、适合特定患者选择的寻求治疗的手段。 02 驱动基因阳性的患者，应该如何选择治疗方案？ 不可手术，且无法使用放疗方案的Ⅲ期非小细胞肺癌患者（Ⅱ级推荐中靶向治疗方案推荐），以及Ⅳ期驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，CSCO指南推荐的靶向治疗方案主要包括： EGFR   ALK   ROS1   BRAF V600E   03 无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌患者应该如何选择治疗方案？   04 无驱动基因、鳞癌患者应该如何选择治疗方案？   05 还有哪些值得重视的靶点？ 除了上述已经被写入CSCO指南的靶点及药物以外，还有部分靶点，在非小细胞肺癌的治疗中同样发挥着至关重要的作用。 RET RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普雷西替尼（Pralsetinib）已经获得了FDA的批准，其中普雷西替尼更是已经在国内上市，获批了二线治疗适应症。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。   MET ex14跳跃突变 目前已经在世界任何国家上市的MET抑制剂共三款，分别是特普替尼（Tepmetko，Tepotinib）、卡马替尼（Tabrecta®，Capmatinib）以及在中国获批上市的沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。   KRAS G12C KRAS是非小细胞肺癌非常常见的突变类型，目前世界上首款获批的KRAS G12C抑制剂为Sotorasib（AMG-510），被誉为又一款革命性的抗癌新药。目前这款药物尚未进入中国，但许多同类药物的临床试验已经在国内开展。   NTRK NTRK抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效，也在多项临床试验中得到了证实。最新的NCCN指南已经将这类药物写入推荐当中，相信待药物获批后，CSCO指南也会及时更新。  

文章来源：医学界肿瘤频道 要点提示 NEJM：sotorasib治疗KRAS p.G12 C突变NSCLC显示出长久临床获益。 Cancer Cell：肿瘤患者接种新冠疫苗免疫原性普遍较高。 The Lancet：纳武利尤单抗联合化疗或成胃癌一线治疗新标准方案。 ANNALS OF ONCOLOGY：Ribociclib联合氟维司群治疗显著延长OS约12个月。 01 NEJM：sotorasib治疗KRAS p.G12 C突变NSCLC显示出长久临床获益 近日，NEJM发表的一项Ⅱ期试验结果显示sotorasib对于既往接受过治疗的KRAS p.G12 C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者显示出长久的临床获益，且无新的安全性问题。   官网截图   在一项单组、Ⅱ期试验中，研究者评估了sotorasib（960 mg，每日一次）口服给药在既往接受标准治疗的KRAS p.G12 C突变晚期NSCLC患者中的抗癌活性。主要终点是根据独立中心审查的客观缓解（完全或部分缓解）。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。评价生物标志物与sotorasib治疗应答之间的相关性。   结果：纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗。根据中心审查，124例患者在基线时可检测出疾病，并接受了缓解评估。在46例患者（37.1%；95%CI 28.6-46.2）中观察到客观缓解，包括4例（3.2%）完全缓解患者和42例（33.9%）部分缓解患者。中位缓解持续时间为11.1个月（95%CI 6.9-无法评价）。100例患者达到疾病控制（80.6%；95%CI 72.6-87.2）。中位PFS为6.8个月（95%CI 5.1-8.2），中位OS为12.5个月（95%CI 10.0-不能评价）。   126例患者中有88例（69.8%）发生治疗相关不良事件，包括25例患者（19.8%）发生3级事件和1例患者（0.8%）发生4级事件。观察到根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷和STK11、KEAP1或TP53共同发生突变定义的亚组出现缓解。 02 Cancer Cell：肿瘤患者接种新冠疫苗免疫原性普遍较高 COVID-19会对癌症患者产生不利影响，因此迫切需要预防策略。研究者使用了一种经过验证的抗SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体检测方法，检测出纽约市200例接受了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的COVID-19疫苗的全剂量接种癌症患者的血清转换率偏高（94%），且肿瘤患者接种COVID19疫苗的免疫原性普遍较高。   官网截图   与实体瘤患者（98%）相比，血液恶性肿瘤患者（85%）的血清转换率显著降低，尤其是接受过高度免疫抑制治疗的患者[如抗CD20治疗（70%）和干细胞移植（73%）]。接受免疫检查点抑制剂治疗（97%）或激素治疗（100%）的患者在接种疫苗后表现出较高的血清转换率。既往感染COVID-19的患者在接种疫苗后表现出较高的抗刺突IgG滴度。与mRNA疫苗相比，接种腺病毒疫苗后观察到IgG滴度相对较低。 03 The Lancet：纳武利尤单抗联合化疗或成胃癌一线治疗新标准方案 晚期或转移性HER2阴性胃癌或食管胃交界部腺癌一线化疗的中位OS小于1年。本研究的目的是评估PD-1抑制剂一线治疗胃癌、食管胃交界部腺癌和食管腺癌的临床疗效，报告了纳武利尤单抗联合化疗对比单独化疗的首次结果。结果显示：纳武利尤单抗联合化疗显著改善OS，为这些患者提供了新一线标准治疗方案选择。   官网截图   在这项多中心、随机、开放性、Ⅲ期试验（CheckMate-649）中，研究者纳入了来自29个国家175家医院和癌症中心的未经治疗、不可切除、非HER2阳性的胃癌、食管胃交界部腺癌和食管腺癌成人患者（≥18岁），不考虑PD-L1的表达。   通过交互式网络应答技术（每组6名患者）将患者随机分配（1：1：1）至纳武利尤单抗（360 mg，每3周一次或240 mg，每2周一次）+化疗（卡培他滨和奥沙利铂，每3周一次或亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂，每2周一次）组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组或单纯化疗组。在肿瘤PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5分的患者中，纳武利尤单抗+化疗组与单独化疗组对比的主要终点为独立中心评估的OS或PFS。 […]

5月28日，FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras（即sotorasib,曾名为AMG510）用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌[1]，结束了这一“最强”致癌突变无药可医的历史。关于Lumakras，咚咚之前也做过很多次科普： ○ “不可成药”的KRAS有了靶向药 ○ 2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% RAS基因是第一个被发现的人类癌基因。1981年的时候，人们发现，从一株膀胱癌细胞中分离的DNA具有转化活性，可以把正常细胞转化成恶性细胞。 一年后，这段DNA被确定就是早先在Kirsten鼠肉瘤病毒和Harvey鼠肉瘤病毒中发现的KRAS和HRAS基因[2]。 1984年，人们又在一位肺癌患者的肿瘤组织中发现了KRAS突变[3]，再次证实了KRAS突变是导致人类癌症的元凶之一。 RAS基因突变广泛存在于人类癌症中，尤其是KRAS的突变，胰腺癌、结直肠癌和肺癌都经常携带[4]。其中，最常见的突变类型是KRASG12C，也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸。非小细胞肺癌中大约有13%携带了这一突变[5]。 RAS蛋白的致癌机制早在1984年，它刚刚被发现时就基本阐明了[6]。RAS蛋白本身是一个信号蛋白，具有GTP酶活性。它在结合GTP时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP后，RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，导致RAS蛋白持续激活。 虽然KRAS的致癌原理早就阐明了，但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”的，甚至不少人都开始研究起各种间接抑制KRAS的方法了[7]。 Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。 在最新的临床试验数据中[8]，124名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者接受了960mg/天的Lumakras口服治疗： 36%的患者肿瘤缩小了30%以上，81%的患者病情得到控制，中位反应持续时间达到了10个月。   FDA也是据此加速批准了Lumakras用于非小细胞肺癌的治疗，并授予其孤儿药称号。 目前，Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验CodeBreak 200正在进行，用于其他携带KRASG12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug [2]. Cox A D, Der CJ. Ras history: The saga continues[J]. Small GTPases, 2010, 1(1): 2-27. [3]. Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras […]

RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明，RAS基因有三兄弟：KRAS、NRAS和HRAS，都是臭名昭著的致癌基因，在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。 RAS基因，还有一个特点，就是非常狡猾、难对付，过去的四十多年里，众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药，屡战屡败。 庆幸的是，医学界一直没有停止努力，最近两三年里，终于曙光初现，涌现出了好几个高效、低毒、直接靶向RAS基因的靶向药。 针对KRAS突变：   目前最成功的当属AMG-510（Sotorasib）以及Adagrasib，不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型：G12C突变。 AMG-510的相关数据，去年已经发表在NEJM杂志上，咚咚已经做过多次介绍，欢迎大家复习：“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-510治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。 Adagrasib，是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药，在刚刚落幕的2021年度欧洲肺癌大会上，该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据：51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组，有效率为45%（其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者，有效率高达64%）。 截至目前，两个药物均已获得美国FDA的重视，给予审批上的绿色通道，预计在今年下半年，很有可能就会有其中之一（大概率是AMG-510）在国外上市。 针对HRAS突变： 最著名的是Tipifarnib，这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤，屡传佳音。去年9月，该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌（腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等），1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定，肿瘤稳定的患者疗效同样持久，中位疗效维持时间长达9个月，全体患者的中位总生存时间长达18个月，1年总生存率接近60%。 下图是1例治疗成功的案例，接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物，入组临床试验治疗后，肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小（从125px缩小到了70px）： 更进一步的，上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组，接受新药治疗。20例患者疗效可评价，治疗有效率为55%，中位无疾病进展生存期为5.6个月（这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月，失败后再来接受新药治疗，依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期，非常不易），中位生存期为15.4个月。 KRAS和HRAS突变，都已经迎来了曙光，剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过，既往研究显示：对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者，MEK抑制剂有一定程度的疗效，只是疗效并不亮眼罢了。 以2017年发表的3期临床试验为例：420名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者，2:1分组，269人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗，133人接受标准的达卡巴嗪治疗，结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长（2.8个月 vs 1.5个月），疾病进展风险下降了38%。 只不过，还没等比美替尼上市，恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗，疗效更显著、治愈率更高。不过，从这个阳性的临床试验中，我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者，在副作用能耐受的前提下，试一试MEK抑制剂，也算是最后的备胎之一。 参考文献： [1]. Tipifarnib inHead and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol2021 Mar22;JCO2002903.  [2]. Tipifarnib inrecurrent, metastatic HRAS-mutant salivary gland cancer.Cancer2020 Sep 1;126(17):3972-3981. [3]. KRAS G12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J […]

癌症是一种基因病，是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化，我们也开发出了很多种抗癌靶向药，比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼，针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。 不过在肿瘤的各种致癌突变中，发现最早，分布最广的RAS家族，却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。 但在不久前，RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRASG12C突变的药物sotorasib（AMG510），在59名小细胞肺癌患者中，达到了32.2%的客观缓解率和88.1%的疾病控制率[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。 1982年，麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS[2]。之后，同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。 KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟，可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS，癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变，结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%[3]。 KRAS在癌症中的分布这么广，自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS，但效果都欠佳，只有针对RAS上游的EGFR抑制剂，和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功[4]。 RAS蛋白的结构 KRAS最常见的突变类型是KRASG12C，也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸，在非小细胞肺癌中占13%左右，结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例[5]。 KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关，具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态，GTP水解后变为结合GDP的失活状态，以此来调节信号转导[6]。而发生G12C突变后，KRAS会长期处于结合GTP的激活状态，使信号转导失调，促进了肿瘤的发生和生长[7]。 Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物，它能与失活状态下的KRAS结合，将其锁死在失活状态[8]。在小鼠中，sotorasib让携带KRASG12C突变的肿瘤消退，并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。 Sotorasib（即AMG510）作用机制 这次，研究人员招募了129名携带KRASG12C突变的癌症患者，中位年龄62岁，大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中，患有非小细胞肺癌的有59人，患有结直肠癌的有42人，还有28人患有其它部位的肿瘤。 这129名患者被分成了4个剂量组，每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib，直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。 在中位随访11.7个月后，107例（82.9%）患者停止了治疗，大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。 在试验中，73人出现了治疗相关的不良反应，15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。 试验中的59名非小细胞肺癌患者，19人（32.3%）在治疗后客观缓解，33人（88.1%）病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中，也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期4.0个月。 Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果 相比之下，接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者，只有9%~18%对治疗有反应，中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者，更是只有1%~1.6%对治疗有反应，中位无进展生存期1.9~2.1个月。 此外，还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。 目前，在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行，希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。 参考文献： [1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217. [2]. Parada L F, Tabin C […]