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打破40年沉寂​!史上最难治靶点KRAS又一款明星药物MRTX849登陆中国​!

作者:半夏|2021年07月20日| 浏览:2216

文章来源:环宇达康国际医讯

 

1982年,研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因–RAS,成为癌症研究中的一个关键里程碑!

然而遗憾的是,从发现这一靶点至今的40年里,没有任何一款直接针对此突变的靶向药物获批。因此,RAS基因家族成为最臭名昭著的靶点之一,也是人类抗癌史的一个噩梦,人们一直认为RAS是一种“坚不可摧”蛋白质,让无数存在这种突变的肿瘤患绝望。

打破40年沉寂!史上最难治靶点KRAS迎来新药

RAS家族中的NRAS,HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一,几乎覆盖了所有的癌症类型,每年在全球造成100万人死亡。

其中,KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%),存在于90%的胰腺癌中,30-40%的结肠癌中,15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

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细胞生长和存活的关键调节因子
KRAS信号

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突变的KRAS活性不受控制
KRAS异常信号

既往,KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败,完全没有可用的靶向治疗方案,预后极差!

 

两年前,当我们看到众多病友们发来的基因检测报告中出现的KRAS靶点,还只能遗憾的告诉患者,新药正在研发中….

全球肿瘤医生网医学部一直在关注这一致命突变的最新进展近期,针对这一特定的突变类型,终于迎来了曙光!

研究发现,KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变,是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代,约占所有KRAS突变的44%,其中非小细胞肺癌腺癌中最常见,占14%,其次是大肠腺癌占3~4%,胰腺癌占2%,全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

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2021年5月29日,针对特定的KRAS G12C突变有效,让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准,用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!

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同时,另一款备受瞩目,临床数据惊艳的KRAS G12C明星药物也加紧了上市步伐!

重磅喜讯!KRAS G12C明星药物MRTX849登陆中国!

Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性:

强效:在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力
半衰期长:唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂
高选择性:对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上
治疗指数宽:临床前研究证实安全性和耐受性很高

此外,经过初步的人体临床试验证实,MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性

2021年6月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定,用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

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更值得振奋的是2021年6月1日,中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议,获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利,这意味着,这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验,加快在中国的上市步伐,中国KRAS患者终于等到了希望!
注:做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变,可以马上联系全球肿瘤医生网医学部(4006667998)看看是否有机会接受国内新药治疗,看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。
疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效!
在公布的代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据中,Adagrasib的研究结果备受瞩目,登上了各大医学媒体的头条,因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外,这款药物针对结直肠癌,胰腺癌,卵巢癌,子宫内膜癌等多种实体瘤有效。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了相关的数据供大家参考。
01
非小细胞肺癌-疾病控制率96%!获得FDA突破性治疗指定
丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说,在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中,客观缓解率高达45%,这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后,肿瘤病灶缩小了30%以上,并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD),疾病控制率高达96%
下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96%(49/51)观察到临床获益(DCR)
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70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上。
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此外,Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障,对于脑转移的患者也有效,会议上报道了一个患者案例:
一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者,既往接受了多种方案的放化疗,PD-1治疗,仍然无法阻止病情进展,出现肝脏和脑部的多发转移,临床上已经没有更好的治疗方案,在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后,肺部病灶缩小67%,脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。
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这个数据意义非比寻常,将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。
02
结直肠癌-疾病控制率94%!

在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中, Adagrasib(MRTX849)在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者,患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗,数据非常振奋人心。

在可以评估的18名大肠癌患者中,
客观缓解率(ORR):17%(3/18),其中2名仍在接受治疗。
疾病控制率(DCR):高达94%,意味着18名患者中有17位能够临床获益,其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。
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对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明,Adagrasib(MRTX849)的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低,耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。
03
其他实体肿瘤-疾病控制率100%
在可评估的其他实体瘤的六名患者中,其中1例子宫内膜癌,1例胰腺癌,1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!
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此外,研究人员并没有满足于现状,因为现实中还存在着各种难治性的患者,因此,研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用,比如派姆单抗,用于结肠癌的西妥昔单抗,用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155,以及用于NSCLC的阿法替尼等等。
比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者,已经接受了数不清的化疗和免疫治疗,但是病情还是进展了,大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤,属于非常晚期的难治性患者,在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后,颈部的肿块变平,他已经不再需要吸氧和轮椅,3个周期后,肿瘤就奇迹般的开始缩小了,影像学检查证实肿瘤减少了60%!

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KRAS患者迎来春天!众多新药在路上!

AMG510是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药,打开了历史性的缺口,给KRAS突变的患者带来救赎!

Adagrasib(MRTX849)后来居上,带来了更加卓越的临床数据!

除了上述的药物,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim),礼来(Lilly),诺华(Novartis)等多家国际制药巨头也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。让我们拭目以待,期待更多新药早日上市,造福大众!


 

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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