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Ulixertinib挑战最难治癌基因:6种癌症有效

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RAS基因有3个亲兄弟,KRAS,NRAS和HRAS,在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中,非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合,成功上市。

BRAF突变,在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前,已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市,用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌,但是在肠癌中效果欠佳。

今天,介绍一个新药,ERK抑制剂,Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游,因此靶向ERK的新药,可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药,同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周,该药物的I期临床试验结果,正式公布。

该临床试验分成2个部分:27人入组了剂量探索组,药物的剂量逐步提升,探索最佳的剂量;然后又招募了108人进行了剂量探索,初步看看该药的疗效;所有入组的患者,主要分成了5组:BRAF突变的肠癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、BRAF突变的肺癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、NRAS突变的恶性黑色素瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、MEK突变的实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)。

药物的剂量从10mg,每天两次;一直提升到750mg,每天两次。最终确定的比较合适的剂量,是600mg,每天两次。下面,我们重点关注一下疗效:

在剂量探索组,27人入组,25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者,肿瘤明显缩小,其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者,这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是,这位患者是在服药13.5个月(1年多呀)后才第一次达到了客观缓解的标准,最终肿瘤缩小的最大幅度,接近80%;从开始服药到目前,该患者已经维持了38.4个月,超过了3年(下图为该患者CT图像)。此外,还有6位患者疾病稳定超过6个月;一位细支气管肺泡癌患者,疾病稳定超过了26.2个月。

我们再来看,人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价,11人肿瘤明显缩小(肿瘤缩小超过30%),其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤(1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌)。此外,BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者, 也有一小部分患者服药后,脑转移得到了控制。

副作用方面:腹泻、乏力、恶心和皮炎,最常见。

 

参考文献:
[1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119
[2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. Nat Rev Cancer 2007;7:295–308

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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