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医生敢想, 患者敢用: PD-1+双靶向, 三杀癌细胞, 结果出乎意外!

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精华看点

对抗癌症,神药PD-1又出新招了——同时联合两种靶向药,早期临床数据已经出炉,惊艳,更期待:

1. PD-1抗体K药+双靶向,15人,有效率73%,控制率100%;

2. PD-1抗体K药+双靶向 VS安慰剂+双靶向,中位无进展生存期16月 VS 10.3月;

3. PD-L1抗体T药+维罗非尼+考比替尼,39人,有效率71.8%,其中20.5%的患者肿瘤完全消失。

 
最近几年,肿瘤治疗领域“最靓的仔”当属PD-1抗体,凭借“有效率高/副作用小/可以治愈”雄霸江湖,并于2018年登陆中国,我国肿瘤治疗也进入了“免疫时代”。

不过,PD-1并非完美无缺。PD-1单独使用的有效率大概20-30%,还有很大的提升空间。所以,很多临床医生和药厂都在探索如何进一步提高有效率,比如联合治疗(化疗/靶向等)。

在PD-1+靶向治疗方面,已经有了很成功的实例:
  • PD-L1抗体+阿昔替尼,被FDA批准上市,针对肾癌有效率51.4%;
  • PD-1+仑伐替尼,被FDA多次授予突破性药物地位。
参考文章:
再下一城: 免疫+靶向“双杀"新疗法获批, 患者又添抗癌利器!
免疫+靶向, 抗癌“王炸”组合: 控制率近100%, 这些高发癌症都可用

显而易见,上面的联合治疗都是PD-1/PD-L1联合一种靶向药,那么,有没有联合两种靶向药的尝试呢?

当然是有的。

最近,世界顶级医学杂志《自然-医学》同一天发布了3项重磅研究,探索双靶向治疗联合PD-1抑制剂,治疗BRAF突变的晚期恶性黑色瘤的临床数据。一起来看看,结果到底如何?

1
K药+双靶向:15名患者
有效率73%

为了探索“PD-1+双靶向”的疗效,加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas教授开展了一项小规模的临床试验,入组了15名患者,同时使用三种药物治疗。

疗效方面:14名患者肿瘤有不同程度的缩小,另外1名患者肿瘤轻度增大,总的控制率为100%,客观有效率为73%;随访27个月,40%的患者疗效依然保持;全组患者中位无疾病进展生存时间为15.8个月。

具体每位患者的情况如下:


副作用方面:最常见的副作用是发热、乏力和腹泻,11名患者出现了3-4级的不良反应,最主要的是发热和肝酶升高,一般停药若干周后都能恢复,少数患者需要用激素处理。

2
K药+双靶向:120名患者
无进展生存期延长5.7月

上面这个临床数据确实不错,不过入组人数太少,也没有对照组。为此,Antoni Ribas教授叫喊上了自己的两个朋友,又组织了一个稍大规模的二期临床试验,招募了120位患者,随机分成2组,一组接受K药+双靶向治疗,一组接受安慰剂+双靶向治疗。

临床数据:两组患者的无进展生存期分别为16.0月 VS 10.3月,K药的加入足足延长了5.7个月,非常了不起的;两组的中位疗效维持时间分别为18.7月VS 12.5月,K药的加入让疗效维持时间延长了6.2个月,半年多,也非常不错;两组患者的一年生存率分别是79.9%和72.9%,K药的加入让1年的总生存率提高了7个百分点——不过,上述差距,尚未达到初定的统计学假设,研究人员还在继续跟踪随访。


副作用方面:最常见的不良反应是发热、皮疹、腹泻;其中3-4级不良反应,最常见的是发热(11.7%)、肝酶升高(8.3%)、高血压(8.3%)、肺炎(6.7%)、中性粒细胞减少(1.7%),其中1名患者由于免疫性肺炎死亡。

综合以上数据,可以明显的看到,相比于双靶向,K药+双靶向可以明显的延长无进展生存期和疗效维持时间,非常期待后续更大规模的三期临床数据。除了K药,罗氏的PD-L1抗体也在进行这方面的探索。

3
T药+双靶向药:39名患者
有效率72%

哈佛大学附属麻省总医院的Ryan J. Sullivan教授开展了另外一项针对恶黑患者的临床试验,他们选择的药物是:PD-L1抗体T药,BRAF抑制剂维罗非尼,MEK抑制剂卡比替尼,一共入组了39位患者,先使用维罗非尼(960mg)和卡比替尼(60mg)联合治疗三周,接下来单独使用维罗非尼(760mg 每天两次)治疗一周,再进行三药联合。

临床数据:
● 39名患者接受了三药联合治疗,客观有效率为71.8%,包括20.5%的患者肿瘤完全消失,所有患者的肿瘤都有不同程度的缩小;随访30个月,起效的28名患者中,有11名患者疗效依然维持,疗效维持的中位时间为17.4个月,中位无疾病进展生存时间为12.9个月,1年的总生存率为83%。
● 17名患者接受了K药+维罗非尼的双药联合,客观有效率76.5%,包括17.6%的患者肿瘤完全消失,生存期数据具体如下图,看起来比三药联合要差:


副作用:主要的副作用是关节痛、腹泻、光过敏、肝酶升高、恶心、发热、疲劳等;26名患者出现了3-4级不良反应,最常见的是光过敏、肝酶升高。

综上所述,相比于双靶向药,PD-1抗体的加入,或能一定程度延长患者的中位无疾病进展生存时间,一定程度提高总生存率。不过,三药联合的副作用也有所增加,未来需要精选体力体能和一般情况较好的病友来参与。



参考文献
1. Atezolizumabplus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients. Nat Med.2019 Jun 6. doi: 10.1038/s41591-019-0474-7.
2. Dabrafenib,trametinib and pembrolizumab or placebo in BRAF-mutant melanoma. Nat Med. 2019Jun 6. doi: 10.1038/s41591-019-0448-9.
3. CombinedBRAF and MEK inhibition with PD-1 blockade immunotherapy in BRAF-mutantmelanoma. Nat Med. 2019 Jun 6. doi: 10.1038/s41591-019-0476-5

 

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