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药物新发现 | T790M突变阴性,使用三代EGFR TKI竟有效?

作者:小D|2020年06月18日| 浏览:112

  文章来源:医脉通肿瘤科

 

三代药物最早在T790M突变阳性的患者中C位出道,随后又进军一线治疗,拿下19del和21L858R突变这两个最常见的突变类型。那么,T790M突变阴性的患者,是否有机会使用三代药物呢?近期发表于Lung Cancer杂志的TREM研究发现,即使T790M突变阴性,患者接受奥希替尼仍然可以获得接近半年的PFS。这项研究颠覆了笔者的认识,并围观了这篇文章,发现既往已经有了三代药物治疗T790M阴性并有获益的报道,笔者对这些研究进行整理,和读者共享。

临床研究数据

AURA1研究中1,入组了61例T790M突变阴性的患者并观察到了奥希替尼在这部分患者中的轻度疗效。患者整体的ORR为21%,PFS为2.8个月,但需要注意的是,AURA1研究是剂量爬坡试验,其中有20例患者接受的治疗剂量低于当前推荐的标准80mg剂量。近两年,三代药物的研发进入第二个井喷时代,去年,陆续有多款三代药物的剂量爬坡及队列扩展研究数据发布。在Nazartinib (EGF816,一款新型三代EGFR-TKI类药物)的I期研究中2,同样纳入11例T790M突变阴性的患者,结果发现,3例患者疗效评估为PR,5例患者疗效评估为SD,整体ORR和DCR分别为27.3%和72.7%。去年12月份,Lancet Oncology杂志公布了另外一款三代药物——Lazertinib的1-2期临床研究3。在剂量爬坡阶段,共纳入19例T790M突变阴性的患者,这部分患者的ORR为37% (独立评审委员会评估)。尽管T790M突变阳性患者展示了更好的PFS (9.7个月),但T790M突变阴性的患者PFS也达到了5.4个月。
Lazertinib的1-2期临床研究中,T790M突变阳性及阴性患者的PFS
迄今较大样本含量的一项研究来自于近期的TREM研究4。这项研究者发起的单臂、多中心2期临床研究共纳入5个国家共计199例患者。分别有60% (120例)和26% (52例)的患者T790M突变为阳性和阴性,另有14% (27例)患者突变状态不明。全组患者的ORR、PFS和OS分别为48%、8.9个月和17.9个月,其中T790M突变阳性和阴性患者的ORR分别为60%和28% (P=0.001),PFS分别为10.8个月和5.1个月 (P=0.007),OS分别为22.5个月和13.4个月 (P=0.002)。
T790M阴性、阳性患者接受奥希替尼治疗的PFS及OS
有趣的是,在亚组分析中发现,T790M突变阴性并接受奥希替尼治疗的患者,似乎只有携带19del的患者可以获益,两者的PFS分别为5.7个月和1.7个月,虽然差异无统计学意义(P=0.112),但是两条曲线分开十分明显;两组OS分别为14.4个月(19del)和11.9个月(21L858R)。
T790M突变阴性患者,突变类型对疗效的影响
而脑转移似乎同样可以影响疗效。在T790M突变阴性组,有中枢神经系统转移和无中枢神经系统转移的患者,中位PFS分别为1.6个月和5.6个月,差异有统计学意义(P=0.009),中位OS分别为7.5个月和17.0个月,差异有统计学意义(P=0.002)。
T790M突变阴性者,脑转移对患者疗效的影响

潜在的机制

为什么T790M突变阴性的患者接受三代药物治疗有效呢?笔者认为可能和以下几个原因有关系:1.较低的突变丰度。可能这部分患者本身携带T790M突变,但由于T790M突变的丰度很低,常规敏感度的检测方法难以识别,因此导致假阳性结果的出现,这也解释了患者虽然有效,但疗效普遍在6个月以内;2.液体活检的局限性。由于二次活检本身固有的局限性,液体活检是一个很好的替代,但液体活检的敏感性只有60%左右,同样有可能造成假阳性结果;3、肿瘤异质性。不同的取材部位,患者基因突变状态不同,导致假阳性结果的出现。

进一步思考

读到这里,可能读者会有一个问题,既然TREM研究发现,即使T790M突变的患者接受奥希替尼治疗的ORR及PFS和化疗相差无几,考虑到奥希替尼更好的安全性,是否可以跳过化疗,优先选择奥希替尼呢?笔者认为这种做法可能欠妥。首先,奥希替尼目前在T790M突变阴性患者的后线治疗并没有获得适应症,这种超适应症用药存在很大风险;其次,尽管在TREM研究中数据非常漂亮,但既往研究数据并不完全支持这一结论;最后,TREM研究只是一个单臂的小样本研究,并没有在这部分患者中和化疗进行头对头的比较,因此,这一信息只能是探索性的。既然如此,那这项研究的意义在哪里呢?笔者认为,对于T790M突变阴性的患者,当无标准治疗可用时,在充分知情同意的情况下,可以作为一个治疗选择进行尝试。
参考文献:
1.  Jänne PA et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.
2.  Tan DS et al. Lancet Respir Med. 2020 Jan 15. pii: S2213-2600(19)30267-X.
3.  Ahn MJ et al. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1681-1690.
4.  Eide IJZ et al. Lung Cancer. 2020 May;143:27-35.

 

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