当前位置: 首页靶向药正文

牛气!布加替尼获批肺癌一线,亦可解决奥希替尼耐药,EGFR/ALK双开花!

作者:小D|2020年06月17日| 浏览:146

前 言

5月23日,FDA扩展批准布加替尼的新适应症,用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。与此同时,JTO重磅发布了中国首个西妥昔单抗联合布加替尼治疗奥希替尼耐药后T790M/C797S顺式突变的临床研究分析。牛药布加替尼的加冕之路步步升级,一起瞻仰一下。

EGFR靶点:布加替尼联合爱必妥解决奥希替尼最常见耐药原因——C797S顺式突变

奥希替尼耐药是目前EGFR临床用药最为揪心的事情。对于耐药原因的分析随着NGS检测的深入也逐渐揭开可迷雾。在奥希替尼二线用药的AURA3研究中,对73例奥希替尼耐药患者的基因检测分析显示,最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变(21%)及MET扩增(19%),其中EGFR获得性突变又以C797为主(15%)。其他还有细胞周期基因改变(12%)、HER2扩增(5%)、PIK3CA(5%)、癌基因融合(4%)及BRAF V600E(3%)等等。值得注意的是,该研究中,所有C797X突变(主要为C797S)与T790M均为顺式(cis)结构共存。因此,T790M/C797S顺式突变是二线使用奥希替尼最为常见的耐药机制之一。

而近期,由中国医生领衔发起的一项临床研究登顶JTO,采用西妥昔单抗联合布加替尼治疗T790M/C797S顺式突变患者,有效率可达60%,相比传统化疗可明显提高疗效,显著延缓下一次耐药时间。非常有临床价值。

研究简介:

在这项回顾性队列研究中,入组了15例晚期肺腺癌患者,在奥希替尼治疗进展后,通过燃石医学NGS测序检测出EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S突变。其中5例患者接受了布加替尼加西妥昔单抗的联合治疗,10例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。结果显示:在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR 19-del/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中,3例患者疾病达到了部分缓解(PR),2例患者疾病稳定(SD),客观缓解率(ORR)为60%,疾病控制率(DCR)达100%。与此同时,在接受化疗的10例EGFR 19-del或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中,只有1例患者达到PR,5例患者SD,另外4例患者疾病进展(PD),ORR和DCR分别为10%和60%。接受靶向联合治疗的患者和接受化疗的患者的中位PFS分别为14个月和3个月,差异显著。治疗过程中,所有患者均未观察到III-IV级不良反应事件。该研究再次奠定了布加替尼+西妥昔单抗治疗C797S顺式突变患者的临床地位,成为奥希替尼耐药后的主要治疗手段。

真实案例

患者62岁女性,2013年5月因胸腔积液入院检查并治疗,被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗,基因检测显示为EGFR 19号外显子缺失,开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后,发现患者出现T790M突变。因此,患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗,患者在一个月内达到了病情稳定(SD),CA125水平迅速下降,经过8个月的无进展生存期,患者肺左下叶出现新的病灶,胸腔积液增多,病情发展。

患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变,因此在2017年7月开始联合使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),治疗一个月时,患者的疲劳和呼吸困难明显改善,CA125水平明显下降,直到2018年4月病情一直稳定(PFS为9个月),除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶,但在2018年9月,患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。

ALK靶点:布加替尼横跨一线/二线/三线,疗效优异

1.布加替尼获批ALK一线

该获批基于ALTA-1L研究结果,这项全球多中心、随机III期试验中,共纳入275 名接受过≤1线治疗晚期ALK+ NSCLC患者,分组后接受布加替尼(180mg,qd)或克唑替尼(250mg,qd)治疗。结果显示,主要研究终点PFS上,布加替尼的中位PFS显著优于克唑替尼,分别是29.4月 :9.2月, (HR, 0.49; 95% CI, 0.33-74; P = .0007)。降低了51%的疾病进展率。

与克唑替尼相比,布加替尼的ORR有较好的趋势(62% vs 74%),P=0.0678。布加替尼入脑效果也非常可观。脑转移患者使用布加替尼获得的ORR更佳(P<0.01),具体为任何脑转移67% vs 17%,可测得脑病灶78% vs 29%。所有脑转移患者中,布加替尼的PFS疗效显著优于克唑替尼(PFS: 未达到 vs 5.6m;1年PFS率:67% vs 21%)。

2、ALK二线用药,布加替尼完胜塞瑞和阿来

基于ALTA试验,FDA批准布加替尼用于ALK阳性NSCLC的二线治疗。该研究是一项随机II期试验,A组患者每日一次接受90 mg剂量治疗;B组中的患者首先以90mg引导7天,然后每天接受180mg剂量。试验共纳入222例经克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。结果显示,研究者评估ORR为A组45%,B组54%;IRC评估ORR为A组48%,B组53%。

两组中位起效时间为1.8m及1.9m,见效迅速。中位PFS为A组9.2m,B组12.9m。

IRC评估的中位颅内PFS,A组为15.6个月,B组为18.4个月。IRC评估的颅内ORR为A组42%,B组67%。

严重不良反应发生率,A组为38%,B毫克组为40%。ALTA试验的有效性和安全性数据继续支持未来的试验采用180毫克给药方案。ALTA试验中,布加替尼作为二线治疗展现了其良好的疗效及颅内治疗效果。下面,小编将现有二代ALK-TKI并列,对比布加替尼、色瑞替尼(ceritinib)及艾乐替尼(alectinib)的疗效。

3.ALK三线,布加替尼挑战阿来替尼耐药,有效率30%

2020ASCO逐渐拉开帷幕,新披露的汇总摘要又为肿瘤临床带来了巨大的信息量。今天为大家展示的是摘要号9537的一项布加替尼治疗阿来替尼耐药的日本II期研究。同为二代药物,布加替尼竟可解决阿来替尼耐药,一起围观一下数据!
J-ALTA研究是一项II期前瞻性研究,评估布加替尼治疗阿来替尼耐药(无论是否接受过克唑)ALK阳性患者的疗效,以及既往接受过2种ALK-TKI治疗患者的疗效。自2018.1-2019.9月一共纳入了72例患者,其中47例接受过阿来替尼(阿来替尼一线用药或一线克唑替尼二线阿来替尼),所有入组换接受布加替尼治疗。
结果提示:
 
①有效率ORR为30%,中位DOR为6.1个月,中位PFS为7.3个月。

②具有一定的颅内有效率,颅内ORR为25%。
③在出现ALK二次突变(耐药性突变)的患者中(包括G1202R,I1171N,V1180L和L1196M)表现出有效性。
④安全性上, 3级以上不良反应包括血肌酐磷酸激酶增加(18.1%)、
脂肪酶增加(13.9%),高血压(11.1%),淀粉酶增加(4.2%),肺炎(1.4%)。
同是二代ALK-TKI,布加替尼用在阿来替尼耐药后却能展现不错的效果,为ALK患者带来新的保底治疗选择。

 

参考文献:

1.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-brigatinib-for-frontline-alk-nsclc

2.Case Report: Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 咚咚肿瘤科 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
关键词:
阿片类药物止痛效果不佳?试试这些药物
上一篇

阿片类药物止痛效果不佳?试试这些药物

《自然》子刊:胰腺癌治疗新进展!CXCR4拮抗剂+PD-1抑制剂+化疗的三联疗法,初步试验中疾病控制率达77% | 临床大发现
下一篇

《自然》子刊:胰腺癌治疗新进展!CXCR4拮抗剂+PD-1抑制剂+化疗的三联疗法,初步试验中疾病控制率达77% | 临床大发现

阅读相关文章
TOP