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34岁确诊转移性癌,复发后只用一种抗癌药的原因是什么?

34岁确诊转移性癌,复发后只用一种抗癌药的原因是什么?

我们经常会看到一些比较传奇的抗癌故事,有的患者一个药物可以吃很多年,也有很多患者往往一开始就是高大上的好药,但是很快又耐药了。由于恶性肿瘤具有很强的异质性,加上肿瘤微环境和人体免疫细胞的影响,这导致很难具体地找到原因。如果一个患者的抗癌历程非常传奇,那么往往有相应的原因,如果能从分子层面界定出来患者治疗效果的根本原因,那么我们也许可以拯救更多的患者。 转移性肾癌,替西罗莫司吃15年 这是一名34岁的女性,确诊的时候发现转移性肾癌,巴塞罗那圣克鲁伊圣保罗医院的肿瘤学家决定用替西罗莫司治疗,效果比预想好的多。所有的转移病灶全部消失了,达到了完全缓解。肾肿瘤的体积也减少到80%,通过肾手术切除。 9年之后,患者发现肿瘤的骨转移。然后她再次使用替西罗莫司治疗,再次达到了完全缓解,也就是所有可见肿瘤病灶消失了。后面因为肝脏病灶她第三次使用替西罗莫司,目前她已经抗癌15年了,仍然还在活着并接受治疗随访。 确定出靶向药效果的基因突变流程 这个患者就属于抗癌的传奇,我们需要知道替西罗莫司属于mTOR抑制剂,往往是在其他的药物都失败的时候才使用,也就是这个药物并不是治疗肾癌的首选药物,但是在某些患者中它似乎应该是首选药物,因为治疗效果太好了。那么答案来了,为什么在这个患者身上有这样好的治疗效果呢?上面的图示就是研究者寻找相关药物敏感基因突变的流程图。 USP9X基因突变是传奇抗癌故事的根源 单独这一个患者是很难分析出原因的,因为可以从各个基因突变的层面去解释(病人基因检测往往有多个基因突变)。为此研究者花费了数年时间找到了更多的相似病历。 第二名患者是49岁的男性肾癌患者,手术切除后15年病情复发,接受替西罗莫司治疗后52个月无病情(4.3年);再次出现转移性病灶后使用替西罗莫司治疗病灶减少。第三名患者是68岁的女性肾癌,肾癌术后3.5年发生多发性淋巴结转移,替西罗莫司治疗让肿瘤缩小35%,1年后因为毒性而停药,治疗效果持续了11个月后再次使用替西罗莫司获益。 三个病人都有特定的基因突变 通过上面的这三个病人,结合全外显子组的基因测序技术和信息分析,就找到了USP9X这个基因突变,这个基因突变的概率不是很高。但是这个基因编译的蛋白对肿瘤生长至关重要。如果这个基因有变异则会影响细胞的自噬,如果使用mTOR抑制剂替西罗莫司治疗,可能就会展现出非常惊人的治疗效果。就像上面的患者那样只要复发就用替西罗莫司,很快肿瘤就被打压下去了。 讨论和启示 我们在选题的时候非常注重对大家的启示作用,不然大家看着热血沸腾但是没有什么实际的意义。之前我们在与肾癌患者沟通的时候对基因检测是不做推荐的,因为肾癌患者使用PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向药效果很好(但是没上面的患者治疗效果好)。但是如果治疗效果不理想呢?我们其实还是可以从上面的治疗案例获得启发,也许特定的基因突变可能会让您拿起一个之前不怎么想到用的药物,一直吃个十年时间。 这个也是提醒其他癌症类型的病友,如果您感觉到病情的治疗无路可走了。那么可以考虑将肿瘤的基因做系统的分析以判断可能的靶向治疗机会,也许会有USP9X这种基因突变,这些基因和治疗的相关信息会很好地展现在基因检测报告里,大家可以参考选取相应的治疗方案。   参考文献: Juan M. Roldán‐Romero et al, Deubiquitinase USP9X loss sensitizes renal cancer cells to mTOR inhibition, International Journal of Cancer (2023).

玉米
免疫疗法耐药后怎么办?这种药物组合让92%的患者病情可控

免疫疗法耐药后怎么办?这种药物组合让92%的患者病情可控

目前,常见的恶性肿瘤治疗方式包括靶向治疗和免疫治疗。然而,许多肿瘤对靶向药物的敏感性并不高,例如肝细胞癌和肾癌等。因此,大多数患者主要的治疗方法是化疗联合免疫治疗。然而,这种治疗方式并不是一劳永逸的,很多患者最终还是会出现耐药问题。 对于耐药问题,目前我们可以采取的措施并不多。如果使用多靶点抗血管生成靶向药,其作用机制决定了有效时间不会太长。因此,我们期待出现新的治疗理念。今天,我们要介绍的是卡博替尼联合贝组替凡的组合治疗。该疗法在肾细胞癌患者中效果不错,结果发表于国际顶级医学杂志《柳叶刀肿瘤》。 研究结果刊登国际权威杂志柳叶刀肿瘤学 卡博替尼和贝组替凡是什么药? 之前我们曾经介绍过,临床试验并不是草率行事的行为。参与临床试验的患者可以免费获得药物治疗和检查,所以对药企而言,临床试验是一项巨大的支出。因此,药企需要仔细研究临床试验的理论基础和治疗潜力。 卡博替尼是一种常见的靶向药,它可以作用于VEGFR、MET和AXL等多个靶点,已经被批准用于晚期肾细胞癌的一线和二线治疗。过去的研究发现,VHL在肾细胞癌的发展中扮演着重要角色,该基因可以导致HIF-2α过度表达,而过度表达的HIF-2α会引发癌症进展。 此前的研究表明,HIF-2α抑制剂单独治疗肾细胞癌可以取得一定的疗效,对于许多治疗耐药的肾癌患者,治疗应答率可达25%。2021年,HIF-2α抑制剂贝组替凡获得了上市批准,可用于治疗肾细胞癌、血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。 基于先前的研究成果,科学家决定联合使用卡博替尼和贝组替凡来探究这两种药物组合对肾细胞癌的治疗效果。 免疫治疗耐药后的新选择 这项二期临床试验由Dana-Farber癌症研究所牵头,在美国的10家医院和癌症中心进行的。入组的患者分为两组,第一组是未经治疗的肾细胞癌患者,第二组是之前经过免疫治疗和最多两种全身治疗方案的患者。这次刊登的数据主要是针对免疫治疗耐药后的患者的疗效数据。 患者每天口服一次120毫克的贝组替凡,每天口服一次60毫克的卡博替尼,直至病情进展或出现不可接受的毒性。在两年多的时间里,共有52名患者参加了这项研究,中位随访时间为24.6个月。 入组患者的患者多数病灶缩小 在这52名患者中,其中16名患者的肿瘤病灶缩小,达到了临床缓解,治疗应答率为30.8%。其中一名患者肿瘤病灶完全消失,达到了完全缓解状态。另外15名患者肿瘤病灶有部分缩小,但未达到临床部分缓解状态。总体而言,疾病控制率达到了92%,且治疗的安全性可控。 讨论和启发 这项治疗研究为肾细胞癌患者带来了好消息,即在免疫治疗耐药后,可以通过卡博替尼联合贝组替凡来进一步治疗,并有可能再次使用免疫治疗(实现免疫治疗的再挑战)。 然而,对于其他类型的恶性肿瘤,目前不能确定该治疗组合是否能发挥作用,需要关注是否有类似的临床试验正在进行。此外,超级肿瘤抗原免疫细胞治疗(TILs)是一种替代的治疗方法,不用穿刺取得肿瘤组织,而是抽取外周血中的免疫细胞,接着对识别出的肿瘤免疫细胞进行体外扩增,并最终将其回输至患者体内发挥抗癌作用。TILs可治疗除肠癌和KRAS突变的实体瘤外的任何肿瘤,即使是之前使用过免疫治疗耐药后的患者也可以参与。 只要有新的治疗措施可以为之前的耐药治疗提供缓冲,就有可能实现免疫治疗的再挑战,这为治愈带来了希望。 . 参考文献: Toni K Choueiri et al, Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, single-arm, phase 2 study, The Lancet Oncology (2023).

玉米
【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:分子分型可指导肾细胞癌治疗方案选择;FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批治疗胆管癌

【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:分子分型可指导肾细胞癌治疗方案选择;FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批治疗胆管癌

要点提示 Lancet Oncol:肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 Lancet Haematol:前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗,EFS憾未提高 新药:国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验,用于局限期小细胞肺癌的治疗 新药:FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批,治疗成人胆管癌 01 Lancet Oncol:肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 不同亚型肾透明细胞癌由于肿瘤微环境和对药物敏感性的不同,其对于药物的反应也可能不同。近日,一项比较了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗和血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)在不同分子分型肿瘤(ccrcc1-ccrcc4)中的治疗效果和耐受性的研究在Lancet Oncology上发表,结果显示,在肾透明细胞癌一线治疗中,基于肿瘤分子分型而选择治疗方案(纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或VEGFR-TKI)是可行的。 这项II期随机、开放标签研究招募了初治肾透明细胞癌成人患者,且美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-2。ccrcc1和ccrcc4组随机分配(1:1)接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗(联合治疗),ccrcc2和ccrcc3组随机分配(1:1)接受VEGFR-TKI(舒尼替尼或帕唑帕尼)或联合治疗。主要终点是根据RECIST1.1.标准评估的客观缓解率(ORR)。 结果显示,ccrcc1组中,接受纳武利尤单抗的12名/42名、联合治疗的16名/41名患者出现客观缓解(OR 0.63;95%CI 0.25-1.56);ccrcc4组中,接受纳武利尤单抗的7名/16名、联合治疗的9名/18名患者出现客观缓解(OR 0.78;95%CI 0.20-3.01);ccrcc2组中,接受VEGFR-TKI的18名/36名、接受联合治疗的19名/37名患者出现客观缓解(OR 0.95;95%CI 0.38-2.37);ccrcc3组中,接受VEGFR-TKI的4名患者均未观察到客观缓解,接受联合治疗的1名/5名患者中有未观察到客观缓解。 纳武利尤单抗组有3%患者发生了严重治疗相关不良事件,联合治疗组有38%,VEGFR-TKI组有25%。共有3例死亡与治疗相关:联合治疗组1例,为暴发性肝炎;舒尼替尼2例,分别为心力衰竭和血栓性微血管病。 02 Lancet Haematol:前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗,无事件生存率并未提高 目前,成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案需要改进。近日,一项比较在前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的标准治疗方案中添加4剂利妥昔单抗治疗效果的研究在Lancet Haematology上发表,然而结果显示,与标准治疗相比,增加4剂利妥昔单抗并未显着提高无事件生存率(EFS)。根据研究者初步分析,有可能是因为4剂的剂量不足。 这项多中心3期随机对照试验招募了25-65岁患有新发BCR-ABL1阴性ALL,或19-65岁患有新发BCR-ABL1阳性的ALL患者。参与者被随机分配(1:1)接受标准诱导治疗或标准诱导治疗+4剂静脉注射利妥昔单抗(第3、10、17和24天375mg/m2)。主要终点是意向治疗人群的EFS,并对所有参与者进行了安全性评估。 研究者对577名患者进行分析(标准治疗组288人,标准治疗+利妥昔单抗组289人)。标准治疗组的3年EFS率为43.7%,标准治疗+利妥昔单抗组为51.4%(HR 0.85;95%CI 0.69-1.06;p=0.14)。 最常见的不良事件是感染和红细胞计数降低,两组之间的不良事件发生率无统计学差异。在第1和第2诱导期中,标准治疗导致了11例死亡(4%),标准治疗+利妥昔单抗导致了13例死亡(5%)。标准治疗组的3年非复发死亡率(NRM)为23.7%,而标准治疗+利妥昔单抗组为20·6%(HR 0.88;95%CI 0.62-1.26;p=0.49)。 03 新药:国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验,用于局限期小细胞肺癌的治疗 近日,复星医药发布公告称,其自主研发的抗PD-1人源化单克隆抗体斯鲁利单抗注射液已经获得国家药品监督管理局(NMPA)批准进行III期临床试验,该药物将联合化疗同步放疗用于未接受治疗的局限期小细胞肺癌的治疗。 此前,斯鲁利单抗已获NMPA附条件批准上市,适应证为经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤。此外,斯鲁利单抗用于广泛期小细胞肺癌的国际多中心III期临床研究中已达总生存期(OS)的主要终点,计划今年在中国及欧盟递交该适应证的上市注册申请。 04 新药:FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批,用于治疗成人胆管癌 今日, NMPA批准信达生物引进的FGFR抑制剂佩米替尼(pemigatinib)上市,适应证为FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌,且既往至少接受过一种系统性治疗。此前,佩米替尼已在美国、欧洲、日本、中国台湾和中国香港地区上市。 在针对中国晚期胆管癌患者的一项开放、单臂、多中心II期临床研究中,佩米替尼组的30例患者中有15例达到IRRC确认的疾病缓解,主要终点ORR达到50%。   参考文献: [1].Vona Y, et al. Lancet Oncol. 2022 April 4. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00128-0 https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00128-0/fulltext […]

半夏
肾癌宣传月| 肾癌靶向/免疫组合治疗大盘点,不容错过!

肾癌宣传月| 肾癌靶向/免疫组合治疗大盘点,不容错过!

肾癌的发病率仅次于前列腺癌和膀胱癌,占泌尿系统肿瘤的前三位。在美国,每年观察到近 80,000 例新病例,其中近 14,000 例因肾癌死亡。大多数肾癌发生在肾皮质内,被称为肾细胞癌 (RCC),发病占肾癌的80%~90%。更罕见的肾癌包括肾盂移行细胞癌、嗜酸细胞瘤、肾肉瘤、集合管肿瘤、髓样癌和肾母细胞瘤(威尔姆斯瘤)。 RCC 的靶向治疗进展 在过去的 3 年中,晚期 RCC 的治疗模式发生了巨大变化,创新步伐不断加快。多年来,我们了解到免疫系统在肾癌管理中发挥着关键作用。有证据表明,切除转移性疾病患者的原发性肾肿瘤可导致转移性沉积物的自发消退。考虑到这一点,白细胞介素 2 (IL-2) 和干扰素 α 批准用于转移性疾病患者的早期疗法,但反应率低,耐受性困难。 通过科学家们不断的努力,研究和临床经验为靶向 VEGF 通路铺平了道路。自 2005 年口服酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼 (Nexavar) 获批后,VEGF 通路继续成为治疗的焦点。从那时起,又有几种口服药物获得批准与贝伐单抗(Avastin)一起用于相同的适应症,贝伐单抗也被批准为单一药物或与口服疗法联合使用。 之后mTOR 通路也在肾癌治疗中进行了研究,依维莫司于 2009 年获得批准,用于在 VEGF 靶向口服治疗初始治疗后进展的患者。并且依维莫司现在被批准与一种最新的口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 仑伐替尼 (Lenvima) 联合作为二线选择。十多年来,护理标准是从 VEGF TKI 开始,然后改用 mTOR 抑制剂,反之亦然。 转移或不可切除性透明肾细胞癌的一线治疗策略(低危) 转移或不可切除性透明肾细胞癌的二线治疗策略 转移或不可切除性透明肾细胞癌的二线治疗策略 RCC 的组合治疗疗法 经典的CheckMate 214 试验 (NCT02231749) 发现使用伊匹单抗 (Yervoy) 和 纳武利尤单抗 对 CTLA-4 和 PD-1 […]

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