目前，常见的恶性肿瘤治疗方式包括靶向治疗和免疫治疗。然而，许多肿瘤对靶向药物的敏感性并不高，例如肝细胞癌和肾癌等。因此，大多数患者主要的治疗方法是化疗联合免疫治疗。然而，这种治疗方式并不是一劳永逸的，很多患者最终还是会出现耐药问题。
对于耐药问题，目前我们可以采取的措施并不多。如果使用多靶点抗血管生成靶向药，其作用机制决定了有效时间不会太长。因此，我们期待出现新的治疗理念。今天，我们要介绍的是卡博替尼联合贝组替凡的组合治疗。该疗法在肾细胞癌患者中效果不错，结果发表于国际顶级医学杂志《柳叶刀肿瘤》。
研究结果刊登国际权威杂志柳叶刀肿瘤学
卡博替尼和贝组替凡是什么药？
之前我们曾经介绍过，临床试验并不是草率行事的行为。参与临床试验的患者可以免费获得药物治疗和检查，所以对药企而言，临床试验是一项巨大的支出。因此，药企需要仔细研究临床试验的理论基础和治疗潜力。
卡博替尼是一种常见的靶向药，它可以作用于VEGFR、MET和AXL等多个靶点，已经被批准用于晚期肾细胞癌的一线和二线治疗。过去的研究发现，VHL在肾细胞癌的发展中扮演着重要角色，该基因可以导致HIF-2α过度表达，而过度表达的HIF-2α会引发癌症进展。
此前的研究表明，HIF-2α抑制剂单独治疗肾细胞癌可以取得一定的疗效，对于许多治疗耐药的肾癌患者，治疗应答率可达25%。2021年，HIF-2α抑制剂贝组替凡获得了上市批准，可用于治疗肾细胞癌、血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。
基于先前的研究成果，科学家决定联合使用卡博替尼和贝组替凡来探究这两种药物组合对肾细胞癌的治疗效果。
免疫治疗耐药后的新选择
这项二期临床试验由Dana-Farber癌症研究所牵头，在美国的10家医院和癌症中心进行的。入组的患者分为两组，第一组是未经治疗的肾细胞癌患者，第二组是之前经过免疫治疗和最多两种全身治疗方案的患者。这次刊登的数据主要是针对免疫治疗耐药后的患者的疗效数据。
患者每天口服一次120毫克的贝组替凡，每天口服一次60毫克的卡博替尼，直至病情进展或出现不可接受的毒性。在两年多的时间里，共有52名患者参加了这项研究，中位随访时间为24.6个月。
入组患者的患者多数病灶缩小
在这52名患者中，其中16名患者的肿瘤病灶缩小，达到了临床缓解，治疗应答率为30.8%。其中一名患者肿瘤病灶完全消失，达到了完全缓解状态。另外15名患者肿瘤病灶有部分缩小，但未达到临床部分缓解状态。总体而言，疾病控制率达到了92%，且治疗的安全性可控。
讨论和启发
这项治疗研究为肾细胞癌患者带来了好消息，即在免疫治疗耐药后，可以通过卡博替尼联合贝组替凡来进一步治疗，并有可能再次使用免疫治疗（实现免疫治疗的再挑战）。
然而，对于其他类型的恶性肿瘤，目前不能确定该治疗组合是否能发挥作用，需要关注是否有类似的临床试验正在进行。此外，超级肿瘤抗原免疫细胞治疗（TILs）是一种替代的治疗方法，不用穿刺取得肿瘤组织，而是抽取外周血中的免疫细胞，接着对识别出的肿瘤免疫细胞进行体外扩增，并最终将其回输至患者体内发挥抗癌作用。TILs可治疗除肠癌和KRAS突变的实体瘤外的任何肿瘤，即使是之前使用过免疫治疗耐药后的患者也可以参与。
只要有新的治疗措施可以为之前的耐药治疗提供缓冲，就有可能实现免疫治疗的再挑战，这为治愈带来了希望。
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参考文献：
Toni K Choueiri et al, Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, single-arm, phase 2 study, The Lancet Oncology (2023).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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