骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，多见于青少年及40岁以上的成年人。经过数十年的发展，骨肉瘤的常规治疗已标准化。在国内各个骨肿瘤中心，通过新辅助化疗-手术-术后辅助化疗的综合治疗已实现了60%-70%的五年生存率。
然而，对于化疗效果欠佳以及难以耐受化疗的患者，目前的二线治疗仍困难重重。此外，由于骨肉瘤高度的异质性及其相对较低的发病率，针对特定驱动基因的精准靶向治疗也举步维艰。但迷雾中仍有曙光，医疗科研人员的不懈努力已带来一线希望，本文简要归纳了目前的研究进展及方向。
RTK是多种涉及细胞生长、增殖、生存相关信号通路的上游关键分子。RTK的异常扩增或激活性突变会导致下游信号的持续激活，进而导致肿瘤细胞不受控制地生长。
针对RTK设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前骨肉瘤靶向治疗中取得进展最快的药物类别。以安罗替尼、阿帕替尼为代表的国产TKI，以及瑞戈非尼、帕唑帕尼等为代表的进口药物，在大量的骨肉瘤临床实践中已经明确了其重要价值，在本文中不再赘述。
值得一提的是，目前已在探索将TKI用于术前的新辅助治疗阶段，与化疗联合使用，旨在减小化疗毒性、缩短治疗疗程等等，相关临床试验正在进行中。
TP53突变是骨肉瘤中最常见的致癌驱动因素。虽然它是最早被认识的驱动基因之一，其功能阐述也十分详尽，但是迄今为止几乎所有针对TP53突变的药物研发均未能获得成功。
由于TP53突变也高频出现在其他肿瘤中，目前有一些其他瘤种的TP53突变靶向治疗临床试验正在进行中，且取得了一些令人欣喜的进展。例如今年美国FDA和欧盟EMA授予了TP53抑制剂APR-246（PRIMA-1 MET）的孤儿药和快速审批通道资格。由于靶向治疗“异病同治”的理念，若以APR-246为例的药物最终能在其他肿瘤中取得显著疗效，其在骨肉瘤中的效果也值得期待。
骨肉瘤中经常能检测到调控细胞周期相关分子的突变，例如CCNE1扩增、RB1失活、CDK4/6扩增等，其中CCNE1扩增在多个瘤种中被认为与化疗耐药有关。CCNE1扩增在骨肉瘤中出现频率可高达30%以上，虽然目前没有直接针对CCNE1的靶向药物，但通过作用于其下游的细胞周期蛋白CDK1/2/5/9、使用多靶点CDK抑制剂如Dinaciclib进行治疗，从理论上是可行的，亦有团队使用骨肉瘤PDX动物模型得到了明确的治疗效果。
单纯的CDK4/6扩增主要出现在低级别的骨肉瘤，然而CDK4/6扩增的肿瘤常表现为明显的化疗耐药（如骨旁骨肉瘤、脂肪肉瘤），因此若其出现在高级别骨肉瘤的突变谱中，是否会和CCNE1扩增一样导致化疗不敏感，是值得关注的一个问题。
CDK4/6抑制剂如哌柏西利、Abemaciclib也是细胞周期蛋白领域最成熟的药物之一，在乳腺癌和脂肪肉瘤中的治疗中已占据极高的位置。然而由于单纯CDK4/6扩增在高级别骨肉瘤中较为少见，针对该突变设计临床试验将十分困难。
若是针对携带多种可疑致癌突变的骨肉瘤，界定CDK4/6扩增拷贝数的cut off判断适应证亦是一大难点。此外，CDK4/6抑制剂的治疗费用、血液毒性及off label使用的相关风险都是影响其个体化使用的巨大障碍。
■ PTEN-PI3K-AKT-TSC1/2-mTOR通路
该信号通路是经典的蛋白合成、细胞生长等相关的重要组成部分，在骨肉瘤中该通路多个相关分子均被检测到，较为高频的突变为PTEN及TSC1/2，其中抑癌基因PTEN的突变出现在超过50%的高级别骨肉瘤中。
该通路涉及分子繁多，也为靶向治疗带来了一定机会。例如骨肉瘤二线治疗药物中的依维莫斯就是典型的mTOR抑制剂，已被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）治疗指南。但依维莫斯只能抑制mTORC1，对mTORC2的活性非常小，这也可能是依维莫斯单药对骨肉瘤作用有限的重要原因之一。
对于该通路的上游部分，虽然PTEN作为抑癌基因无法成靶，但针对PI3K突变的药物研发取得了令人欣喜的成果。在乳腺癌中，PI3K抑制剂Alpelisib显著提高了PI3KCA基因突变患者的预后，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。但是，类似哌柏西利在骨肉瘤中的窘境，PI3K突变在骨肉瘤中较为少见，且该药有导致血糖升高的副作用。而对于PTEN突变的患者，即使在乳腺癌中仍处于临床试验阶段，讨论PI3K抑制剂对PTEN突变骨肉瘤是否有效仍为时过早。
BRCA是重要的抑癌基因，其在骨肉瘤中的突变频率也极高，可以成为肿瘤发生的起始因素。有研究发现超过80%的骨肉瘤表现为BRCA样表型，即大片段的单核苷酸突变、杂合性丢失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）等等。BRCA突变导致的HRD无法修复DNA损伤，这就为PARP抑制剂的使用带来了机会。
PARP抑制剂如奥拉帕利在BRCA突变/HRD患者中能产生“合成致死”的效果，造成肿瘤细胞的大量死亡，其临床数据也十分惊艳，目前在部分卵巢癌及乳腺癌中已成为一线用药。
考虑到BRCA突变在骨肉瘤中的广泛存在，在突变阳性/HRD的骨肉瘤中尝试PARP抑制剂是值得期待的。今年6月，美国哈佛大学Dana Farber癌症中心也启动了在PARP抑制剂治疗骨肉瘤的II期临床试验，代表了骨肉瘤靶向治疗新领域的开拓。另外，HRD的评估依赖较为严格详尽的测序，其检测范围也不仅限于BRCA突变，因此对HRD的评估结果必须谨慎。
相对于能导致PARP抑制剂敏感的HRD，ATRX突变反倒会导致端粒延长（ALT）保证同源充足修复。ATRX突变在骨肉瘤中占20%-30%左右，在其他肿瘤包括软组织肉瘤中也颇为常见，曾经被认为是“不可靶”的突变。但近期的基础研究发现，ATRX突变驱动肿瘤的过程依赖一种叫ATR的蛋白激酶，因此研究人员开发了ATR抑制剂针对ATRX突变患者。同样在上述的Dana Farber骨肉瘤临床试验中，研究人员就采用了ATR抑制剂Ceralasertib作为试验用药。
极光激酶（Aurora kinase，AURK）拥有诗意的名字，但AURK家族的突变如AURKA、AURKB会导致肿瘤的发生发展，其在骨肉瘤中也不鲜见。AURK家族突变的肿瘤可对多种常规治疗方式耐药，而AURK抑制剂的研发为这类肿瘤带来了一定的希望。目前已有部分临床试验尝试探索AURKA、AURKB抑制剂对骨肉瘤的作用，但离临床正式应用仍有很长距离。
以RAS-RAF-ERK为代表的MAPKKK-MAPKK-MAPK通路也是多种肿瘤中频繁出现突变的高危通路。在骨肉瘤中，虽然RAS（包括KRAS、NRAS等）和RAF（包括BRAF等）的突变在骨肉瘤中并不频繁，但抑癌基因NF1的突变在骨肉瘤中频率不低。NF1的失活突变会导致RAS的异常激活，后者通过MAPKKK-MAPKK-MAPK的级联放大对肿瘤细胞的生长提供非常强烈的信号。
在骨与软组织肿瘤领域，有报道提示使用MEK抑制剂对NF1突变的肿瘤（如神经纤维瘤病）具有较好的治疗效果。但值得注意的是，其他高度恶性肿瘤的经验表明，单独使用MEK抑制剂对于该通路突变的病例作用十分有限，尤其是RAS、RAF突变的患者，必须结合其他药物进行联合治疗，这无疑对骨肉瘤的临床试验开展带来了较大的阻碍。
骨肉瘤目前的常规治疗方案主要是手术+化疗，一线治疗方案的革新已停滞了近30年。虽然靶向治疗在肺癌和乳腺癌中大放异彩，其在骨肉瘤的应用还在襁褓阶段，大量药物折戟于临床试验。多靶点TKI的应用为骨肉瘤的治疗打开了新的突破口，但精准靶向治疗还依赖更多的临床证据，绝非一朝一夕就可完成。
随着基础研究的进展，大量原先认为不可靶的突变靶点已出现了相关药物，并在临床试验中大放异彩，例如今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报道了KRAS G12突变抑制剂的惊人效果。
作者期待国内各大骨肿瘤中心能开展更多的临床试验，或者对于少数难治性患者在充分了解病情的基础上进行严格、完善的讨论并以compassionate treatment的原则进行off label用药。
此外，临床医生、临床科研人员、遗传学家的进一步协作也能加速骨肉瘤靶向治疗的研究，对抗这一具有高度社会危害性的疾病。
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