CDK4/6抑制剂

2022即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天汝小爱为大家带来的是：HR+乳腺癌篇。汝小爱还将为大家陆续带来三阴篇以及HER2+篇，精彩纷呈，不容错过~ 过去一年，HR+当之无愧乳腺癌研发进展最多领域，新研究新药物层出不穷，让人眼花缭乱。今天我们就来好好盘（chi）一（gua）盘~ 一、CDK4/6抑制剂：“西利四子”早晚齐攻，国产新药挺进一线 01. 哌柏西利：PALOMA-2最终OS竟爆阴！ 临床前研究显示，哌柏西利（PAL）能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，协同抗雌激素治疗，并能逆转内分泌耐药。基于II期PALOMA-1研究，哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS（中位PFS：27.6个月vs 14.5个月；HR=0.56，P<0.0001）。在今年的ASCO 2022上，OS结果终于出炉！ 中位随访时间90个月后，总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失。405例死亡中，PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月和51.2个月（HR=0.956；分层单侧P=0.3378）。哌柏西利对比安慰剂，数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。 综上，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究终点PFS延长超过12个月，但次要研究终点OS仅数值上有一定程度延长，未显示出统计学差异。此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。 02. 达尔西利：DAWNA-2吹响国产新药进军一线号角！ 达尔西利是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，在临床前研究中，达尔西利展现出强效抗肿瘤活性。III期的DAWNA-2研究由我国徐兵河院士领衔，主要探讨了达尔西利（dalp）联合芳香化酶抑制剂（AI：来曲唑或阿那曲唑）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究共纳入456例中国患者，已达主要研究终点，结果首次亮相于2022年ESMO大会。 达尔西利组中研究者评估中位PFS为30.6个月，较安慰剂组显著延长12.4个月，疾病进展或死亡风险降低49%，独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS未达到（HR=0.50）；几乎所有亚组均显示与总人群一致的获益趋势。达尔西利组经研究者和IRC评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4%和62.4%，临床获益率（CBR）分别为86.8%和86.5%。 在绝经后亚组患者中，经达尔西利联合治疗后中位PFS为30.6个月，降低了疾病进展或死亡风险48%（HR=0.52）；绝经前患者的PFS未达到（HR=0.53）。该研究结果提示，无论患者是否绝经，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。 徐兵河院士强调，“DAWNA-2研究的中期分析结果非常令人鼓舞，回顾CDK4/6抑制剂联合AI治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的相关研究，达尔西利达到了目前最高的PFS和ORR。” 03. 阿贝西利：monarchE4年疗效数据夯实EBC“头号”地位 阿贝西利是首个也是目前唯一在在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。而作为使阿贝西利先后在美国、欧洲以及中国获批的基石monarchE临床III期试验，在今年SABCS上再度公布了4年的疗效随访，包括OS、IDFS 和DRFS数据，结果喜人！ III期monarchE试验旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。共5637名患者中，2808例被被随机分配接受阿贝西利联合内分泌治疗，2829例患者被分配接受单独内分泌治疗。 中位随访42个月，两组均未达到中位IDFS，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低IDFS事件风险达33.6%（HR=0.664，标称p< 0.0001）。 阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利组和单独内分泌治疗组的的4 年IDFS率为 85.8%和79.4%，绝对差异为 6.4%，而 2 年时和3年时的差异分别为 2.8%（92.7% vs 89.9%）和4.8%（89.2% vs 84.4%）。 阿贝西利组的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659；标称p<0.0001）。阿贝西利组估计的4年DRFS率为88.4%，单独内分泌治疗组为82.5%，绝对差异为5.9%，而2年时为2.5%（94.0% vs91.6%），3年为4.1%（90.8% vs 86.8%）。 在事后探索性分析中，IDFS和远处无复发生存的分段HR估计表明，在2年研究治疗期结束后，阿贝西利的效应大小随着时间的推移而增加。 总生存数据仍未成熟，组间未达显著性。阿贝西利组的157例（5.6%）和单独内分泌治疗组173例（6.1%）死亡（HR=0.929，对数秩p=0.50）。 04. 瑞博西利：MAINTAIN开启CDK4/6抑制剂再挑战；高侵袭性MBC去化疗RIGHT Choice 虽然目前全球范围内和我国均首选内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。但 CDK4/6 抑制剂并非万能，经其治疗后仍发生病情进展的患者又该如何选择方案呢？换个CDK4/6 抑制剂能否再建奇功？ 为此，Ⅱ期MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±瑞博西利对既往在任何CDK4/6抑制剂+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。今年 ASCO上公布了相关结果。  在120名随机评估的患者中，1例患者因未同时进行ET和瑞博西利/安慰剂而被剔除。结果显示，与安慰剂组相比，氟维司群或依西美坦+瑞博西利组患者PFS显著改善（中位PFS：5.33个月vs 2.76个月）（HR=0.56，p=0.004）。 […]

  第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会议于美国当地时间12月6-10日召开。SABCS是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议。旨在为国际学术界、医生和研究人员提供有关乳腺癌研究最新信息。汝小爱将持续为读者朋友们追踪重磅报道，千万别错过哦~重磅前瞻可戳下图 今日重磅：CDK4/6抑制剂阿贝西利monarchE临床III期4年疗效随访数据公布！   尽管得益于辅助治疗，尤其内分泌治疗，我们与早期乳腺癌的斗争取得了阶段性胜利，但高风险激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌患者在20年时发生无法治愈的远处转移的累积风险仍保持在40%左右。简单来说，近半这类早期患者与晚期乳腺癌最终难免一战。 由此，已稳坐晚期乳腺癌一线治疗地位的周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，开始向早期乳腺癌发起挑战。阿贝西利，是首个也是目前唯一在在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。而作为使阿贝西利先后在美国、欧洲以及中国获批的基石monarchE临床III期试验，在今年SABCS上再度重磅出击——4年的疗效随访，包括总生存（OS）、侵袭性无病生存（IDFS）和远处无复发生存（DEFS）数据出炉啦！结果同步刊登于Lancet Oncology： –   The World AIDS Day   – monarchE是一项全球性的随机3期试验，旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。该研究之前达到了其主要终点，表明与单独的内分泌治疗相比，加入阿贝西利可显著改善意向治疗（ITT）人群的侵袭性无病生存和远处无复发生存期。本次公布的是预先指定的总体生存中期分析，计划在IDFS的主要终点分析后2年进行。 monarchE从38个国家的603个机构招募了HR+/HER2-、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌成年患者（年龄≥18岁），这些患者的东方肿瘤合作组表现状态为0或1。患者随机分配（1：1），按既往化疗、绝经状况和地区分层，接受医生选择的标准护理内分泌治疗长达10年，同时接受或不接受阿贝西利（150 mg口服，每天两次），持续2年（治疗期）。 “高危”定义为腋窝淋巴结有4个或以上阳性，或1 – 3个腋窝淋巴结阳性且3级疾病或肿瘤大小为5cm或更大的患者（队列1）。一小部分患者以额外的风险特征入组，即腋窝淋巴结1-3个阳性，Ki-67至少为20%（队列2）。 在2017年7月17日至2019年8月12日期间，5637名患者被随机分配（5601名[99.4%]为女性，36名[0.6%]为男性）。2808例患者被分配接受阿贝西利联合内分泌治疗，2829例患者被分配接受单独内分泌治疗。 结果显示，中位随访42个月（IQR 37-47），两组均未达到中位IDFS，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低IDFS事件风险达33.6%（HR 0.664 ，95% CI 0.578 – 0.762，标称p< 0.0001）。 阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利联合内分泌治疗组估计的 4 年IDFS率为 85.8%（95% CI 84.2–87.3），而单独内分泌治疗组为 79.4% （77.5–81.1），绝对差异为 6.4%，而 2 年时的差异为 2.8%（92.7% [91.6–93.6] vs89.9% [88.7–91.0]），3 年差异为 4.8%（89·2% [87.9–90.3]vs84.4% [83.0–85.8]）。大多数IDFS事件（835例中的589例[71%]）是远处转移性疾病。 观察到阿贝西利联合内分泌治疗组的2808例患者中的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的2829例患者中的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659，95%CI 0.567–0.767；标称p<0.0001）。阿贝西利联合内分泌治疗组估计的4年DRFS率为88.4%（95%CI 86.9–89.7），而单独内分泌治疗组为82.5%（80.7-84.1），绝对差异为5.9%，而2年时的差异为2.5%（94.0% [93.1–94.9]vs91.6% [90.4%–92.5]），3年差异为4.1%（90·8% [89.7–91.9] […]

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，显著延长总生存也是晚期乳腺癌治疗的主要目标之一。 而CDK4/6抑制剂（瑞博西利、阿贝西利和哌柏西利）的应用，改善了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，但当前关于HR+/HER2-乳腺癌患者总生存的数据仍然较少。 近日，国际四大医学期刊之首《新英格兰医学杂志》在线发表MONALEESA-2研究最终分析结果，报告了瑞博西利＋来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总生存。该研究为CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了重要依据，也使得此类患者离“无化疗”时代更近一步。 Part 1 中位OS延长超1年！ MONALEESA-2是一项Ⅲ期临床试验，在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者中，评估了瑞博西利+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。该研究于2014年1月24日～2015年3月24日从全球29个国家223家医院入组激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者668例，按1∶1的比例随机分为两组：瑞博西利组（334例）口服瑞博西利＋来曲唑、安慰剂组（334例）口服安慰剂＋来曲唑。其中瑞博西利组接受瑞博西利（每天600mg，每日口服一次，连续21天，随后7天休息，28天为完整周期），两组患者均接受来曲唑（连续服用，每天2.5 mg）。通过分层对数秩检验对总生存进行评定，并于400例死亡发生后根据生存曲线进行汇总，采用分层检验策略对无进展生存和总生存进行分析，以确保研究结果的有效性。 截至最终分析的数据截止日期，瑞博西利组334例患者中的30例（9.0%）和安慰剂组334例患者中的17例（5.1%）仍在接受治疗。在所有患者中，中位随访时间为80个月。瑞博西利组试验治疗的中位暴露持续时间为20.2个月（四分位距，7.4-45.1），比首次PFS分析时延长了7个月。安慰剂的中位暴露持续时间为14.1个月（四分位距，7.1-28.9）。 对总生存期的最终分析是在400例死亡发生后进行的：瑞博西利组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）。瑞博西利组334例患者中有8例在治疗期间死亡（2例死于乳腺癌，2例死于呼吸衰竭，1例死于肺炎，3例死于其他原因），安慰剂组则为330例患者中有3例（2例死于乳腺癌，1例死于硬膜下血肿）。 结果显示可观察到显著的总生存期获益：瑞博西利组的中位总生存期为63.9个月（95% CI 52.4-71.0），安慰剂组为51.4个月（95% CI 47.2-59.7），中位总生存延长超过12个月！死亡风险减少24%（HR= 0.76；95% CI 0.63-0.93；双侧P = 0.008）。 K-M估计的瑞博西利组60个月的总生存率为52.3%（95%CI：46.5～57.7），安慰剂组则为43.9%（95% CI：38.3～49.4）；两组的72个月总生存率分别是44.2%（95%CI：38.5～49.8）和32.0%（95%CI：26.8～37.3）。 同时，按患者和疾病特征、地理区域、既往治疗和转移部位定义的探索性患者亚组，进行了总生存期分析。分析表明，除了拉丁美洲地区，无论其他影响因素如何，瑞博西利组都优于安慰剂组。 在中止试验方案的患者中，瑞博西利组304例患者中有267例（87.8%），而安慰剂组317例患者中有286例（90.2%）接受了后续的抗肿瘤治疗。其中单独内分泌治疗是最常见的后续抗肿瘤治疗，瑞博西利组32.9%的患者和安慰剂组29.0%的患者接受了内分泌治疗。在随后的任何治疗线中，ribociclib组（66/304例患者[21.7%]）使用CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）的患者少于安慰剂组（109/317例患者[34.4%]）。在对后续CDK4/6抑制剂治疗进行校正后，安慰剂组的中位总生存估计为50.5个月（95%CI：45.0～55.4），而在主要分析中为51.4个月（95%CI：47.2～59.7）（HR=0.73；95%CI：0.58～0.92）。 在意向治疗人群中，621例患者中有179例（28.8%）接受单药或联合化疗作为第一种后续治疗方案（瑞博西利组中有85例[28.0%]，安慰剂组中有94例[29.7%]）。瑞博西利组至第一次后续化疗的中位时间为50.6个月，安慰剂组为38.9个月（接受第一次化疗HR=0.74；95%CI：0.61～0.91）。瑞博西利组的中位无化疗生存期为39.9个月，安慰剂组的中位无化疗生存期为30.1个月（接受第一次后续化疗或死亡的风险比为0.74；95%CI：0.62～0.89）。 在安全性方面，两组不良事件发生与先前报道的结果一致。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少，瑞博西利组和安慰剂组的发生率分别为63.8%和1.2%。在瑞博西利组和安慰剂组中，特别值得关注的3/4级不良事件包括肝毒性反应（分别为14.4%和4.8%）和Q-T间期延长（分别为4.5%和2.1%）。瑞博西利组2例患者（0.6%）和安慰剂组0例患者发生了3级间质性肺病或非感染性肺炎。瑞博西利组未发生与间质性肺病或肺炎相关的4级不良事件或死亡。 Part 2 关于瑞博西利 瑞博西利是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。 Part 3 总结 MONALEESA-2的研究结果表明，与来曲唑单独作为一线治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者相比，加用瑞博西利显著延长了患者的总生存，中位总生存延长超过12个月！死亡风险比安慰剂组降低24%。且瑞博西利带来的总体生存获益大约治疗20个月开始显现，随着随访时间的延长，生存率继续增加。 MONALEESA-2研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌女性提供了较长的中位总生存期（63.9个月），这是在乳腺癌临床研究领域中，迄今为止获得的最长的OS数据，支持将瑞博西利作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。 MONALEESA-2研究还给我们带来了另一个启示：对于这类患者的治疗，化疗可能还可以再向后线推移——因为该研究第一次观察到了40个月的无化疗间隔，这大大提高了患者的生活质量，具有跨时代意义。

近年来，CDK4/6抑制剂正在成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局，然而科学家们对于早期乳腺癌的探索之路也从未停歇。 但是，从结果来看，目前只有礼来的阿贝西利的MonarchE研究取得阳性结果，而辉瑞的哌柏西利的PALLAS和PENELOPE-B研究结果均为阴性，诺华的瑞博西利的NATALEE研究结果目前暂未公布，刚刚上市的恒瑞的达尔西利也还未涉足早期乳腺癌。面对众多CDK4/6抑制剂，患者该如何选择？哌柏西利进军早期乳腺癌究竟又为何失利？ 2022年1月7日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表了PALLAS研究的二次分析报告，探讨了哌柏西利停药的预测因素，以及哌柏西利的剂量是否与最终临床结局有关。 PALLAS研究爆阴 停药率不背这个锅！ PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。 结果显示：在5,743例患者分析人群（其中内分泌治疗＋哌柏西利组2840例）中，1,199例(42.2%)在2年前停用哌柏西利，大多数（772例，27.2%）因不良反应停药，最常见的是中性粒细胞减少症和疲乏。两组间ET停药无差异。 哌柏西利治疗的前3个月因非方案定义的原因而停药的患者比例更高，并且随着时间推移而下降。 哌柏西利治疗持续时间的延长与iDFS改善之间无显著相关性 在加权符合方案分析中，与未接受哌柏西利的患者相比，在接受哌柏西利的患者中未观察到iDFS改善（风险比0.89；95%CI，0.72-1.11）。 综合来看，尽管哌柏西利停药率高，但是结果分析表明两组的无浸润癌生存率无显著差异，且与哌柏西利的剂量无关联。不过，停药率说明了早期乳腺癌术后辅助治疗引入新药的困难和挑战，以及需要采取干预措施降低药物毒性、改善医患沟通和支持，有助于提高新药治疗的持久性，并最大程度提高发现药物获益的机会。 阿贝西利成功进军早期乳腺癌 成为首个获批的CDK4/6i！ 2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。 在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。 如预期，Ki-67高表达预示患者预后较差。然而，无论Ki-67指数如何，阿贝西利的疗效是一致的。安全性与既往分析结果一致。 参考文献 https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01918?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

如何延长HR+/HER2-乳腺癌患者的总生存期，是近年来科学家们一直在探讨的问题。对于如何加强这类患者的内分泌辅助治疗，临床上越来越倾向做 “加法” 。主要就是延长内分泌治疗时间或者联合CDK4/6抑制剂。那么究竟该如何做这个加法？在临床实践中究竟该怎么选择？也有不少临床试验在进行探索。今天，我们就来一起看一看HR+乳腺癌的强化辅助治疗该怎么选~ 联合CDK4/6i MonarchE是一项开放性的III期研究，研究纳入HR+、HER2-、高风险EBC患者5637例。1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 2020年9月，monarchE研究的中期分析结果在2020 ESMO会议和JCO杂志上同步揭晓。结果显示，与单独应用ET相比，阿贝西利+ET治疗IDF在统计学上有显著改善(p=.0096，HR：0.747，95%CI：0.598，0.932)，IDF事件的风险降低了25.3%。2年IDF率分别为92.2%和88.7%；DRFS也有类似的改善(HR：0.717，95%CI：0.559，0.920)，2年DRFS率分别为93.6%和90.3%。 2021年SABCS大会公布了monarchE研究主要终点IDFS的最终分析结果。数据显示，中位随访时间为19.1个月，该研究预期主要终点事件例数为395例，IDFS有统计学和临床意义的获益，降低了28.7％的复发风险（HR，0.713；95％CI，0.583-0.871 ；P = 0.00009）。治疗2年后组间差异为3.0%（阿贝西利组为92.3%，对照组为89.3%）。 此外，在Ki-67高表达人群中，阿贝西利联合辅助内分泌治疗可降低30.9％的复发风险（HR，0.691；95％CI，0.519-0.920；P = 0.011），IDFS具有统计学意义和临床意义。治疗2年后组间差异为4.5％（阿贝西利组为91.6％，对照组为87.1％）。 总的来说，无论Ki67是否高表达，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者均能获益，ki67高表达患者获益更加显著。 目前，阿贝西利已进入国内市场，与芳香化酶抑制剂联合用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。 延长内分泌治疗 LEAD（GIM4）研究是一项多中心非盲随机对照三期临床试验，共纳入绝经后女性2056例按1∶1随机分为两组：对照组（1030例）每天口服来曲唑2.5毫克连续2～3年；延长组（1026例）每天口服来曲唑2.5毫克连续5年。 结果显示，中位随访11.7年后，对照组1030例与延长组1026例意向治疗患者相比： 浸润病变或死亡发生率：25.4%vs20.7% 12年无浸润病变生存率：62%vs67%（95%置信区间：57～66、62～71；风险比：0.78，95%置信区间：0.65～0.93；P=0.0064） 总死亡发生率：14.3%vs11.3% 12年总生存率：84%vs88%（95%置信区间：82～87、86～90；风险比：0.77，95%置信区间：0.60～0.98，P=0.036） 不良反应方面，对照组与延长组无明显差异。 可以看出在2-3年TAM基础上延长5年AI获益是不显著的。 2021年8月《新英格兰医学杂志》在线发表了ABCSG16研究结果。ABCSG16/SALSA（NCT00295620）是一项多中心、前瞻、非盲、随机对照III期临床研究。该研究共纳入3484名术后接受过5年的辅助内分泌治疗的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，包括I期、II期和III期的患者。所有患者被随机1:1分配至两组，分别继续应用2年或5年的阿那曲唑（剂量为每日1 mg）进行辅助治疗。 结果显示：中位随访时间118.0个月时，两个治疗组的8 年无病生存率相似（2年组为73.6%，5年组为73.9%），疾病复发或死亡的风险比为0.99（95%置信区间[CI]，0.85-1.15；P = 0.90）；两个治疗组间的8年总生存率也无明显差异（2年组为87.5%，5年组为87.3%），全因死亡的风险比为1.02(95%CI，0.83-1.25)。亚组分析未表明任何特定亚组存在差异。 可以看出，即便延长随访时间也难以得出有差异的结果。 不仅如此，延长5年AI对比延长2年AI骨折的发生风险显著提高，2年组患者的5年临床骨折率更低，两组分别为4.7%为6.3%，骨折风险降低35%（HR 1.35，95%CI：1.00～1.84）。 总结 由此看来，延长内分泌治疗时间在激素受体阳性乳腺癌绝经后女性中获益并不明显；而在高风险激素受体阳性乳腺癌女性中使用阿贝西利联合内分泌治疗可以获得不错的生存获益。但是在实际临床上，究竟该如何选择，还是要看患者自身情况，比如患者是否绝经、激素受体和Ki67的表达情况、初始的内分泌治疗方案等等，这些将直接影响临床决策。  

要点提示 Lancet Oncol：CDK4/6抑制剂联合氟维司群应作为HR+HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。 Clinical Cancer Research：“N+L”围手术期双免联合治疗在局部复发性头颈部鳞状细胞癌患者中展现可观获益。 新药：CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤获FDA优先审评资格。 新药：IL-15激动剂临床研究达到主要研究终点，治疗膀胱癌。 01 Lancet Oncol：CDK4/6抑制剂联合氟维司群应作为HR+HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。 近日，一项探究CDK4/6抑制剂与氟维司群联用或氟维司群单药治疗疗效的探索性分析在The Lancet Oncology发表。结果显示，在氟维司群中添加CDK4/6抑制剂在所有汇总患者和大多数临床病理学亚组中展现了一致的总生存期（OS）获益。 期刊官网截图 在这项探索性分析中，研究者汇总了CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗乳腺癌的3项III期随机试验的患者数据。所有分析的患者年龄至少为18岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1，患有激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，并接受至少一剂CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗。 在3项汇总试验中，1960例患者中的1296例（66%）患者随机分配至CDK4/6抑制剂联合氟维司群组，652例（33%）患者随机分配至安慰剂联合氟维司群组，12例患者未接受治疗。结果显示，在所有接受治疗的患者（n=1948）中，预估的OS HR为0.77（95%CI，0.68-0.88），估计的中位OS差异为7.1个月，表明CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效更佳。 在接受CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群作为一线全身内分泌治疗的患者中（两项试验；n=396），预估的OS HR为0.74（95%CI，0.52-1.07），无法计算预估的中位OS差异；在接受CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群作为二线或后期全身内分泌治疗的患者中（3项试验；n=1552），预估的OS HR为0.77（95%CI，0.67-0.89），预估的中位OS差异为7.0个月，表明CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效更佳。 02 Clinical Cancer Research：“N+L”围手术期双免联合治疗在局部复发性头颈部鳞状细胞癌患者中展现可观获益。 手术通常是局部复发性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者控制疾病的最佳机会。一项研究围手术期双免联合治疗方案（抗PD-1单抗纳武利尤单抗和抗+抗KIR单抗Lirilumab，N+L）对无病生存期（DFS）改善作用的研究在Clinical Cancer Research发表。结果显示，（新）辅助N+L治疗的耐受性良好，且在高危、既往接受过治疗的患者中表现出良好的DFS和较好的2年OS。 期刊官网截图 在这项II期研究中，28例患者（中位年龄66岁；86%为吸烟者；原发部位：9例口腔、9例口咽和10例喉/下咽；96%既往接受过放疗）在术前7-21天接受N（240 mg）+L（240 mg），随后接受6个周期的辅助N+L治疗。主要研究终点为患者的1年DFS，次要研究终点为安全性、术前影像学缓解和OS。 结果显示，中位随访22.8个月时，1年DFS：55.2%（95%CI，34.8-71.7），1年OS：85.7%（95%CI，66.3-94.4）。达到病理缓解者的2年DFS和OS分别为64%和80%。大于等于3级不良事件发生率为11%。 03 新药：CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤获FDA优先审评资格 近日，传奇生物与杨森（Janssen）合作开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法cilta-cel获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的优先审评资格。cilta-cel疗法已经在治疗多发性骨髓瘤的临床试验中表现出可观的抗癌活性，有望在11月底获批上市。 04 新药：IL-15激动剂临床研究达到主要研究终点，治疗膀胱癌！ 2021年10月19日，ImmunityBio公司宣布IL-15激动剂复合体N-803与卡介苗（BCG）联合治疗对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的II/III期临床试验达到了主要研究终点。57%的患者DFS达到12个月。 此前，美国FDA曾于2019年12月授予N-803突破性疗法认定。   参考文献： [1].Gao JJ,et al.Lancet Oncol.2021 Oct 14:S1470-2045（21）00472-1.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00472-1/fulltext. [2].https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/10/18/1078-0432.CCR-21-2635. [3].https://mp.weixin.qq.com/s/359nGSk253OT0O0oRUCh1w. [4].https://mp.weixin.qq.com/s/Mj562LX6H0xHCWqNE9W35A.  

文章来源：汝爱一生   HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂哌柏西利，阿贝西利和瑞波西利用于治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌。   截至2021年初，辉瑞的哌柏西利作为国内上市的唯一一款CDK4/6抑制剂，以高昂的价格近乎“垄断”了中国市场。直到今年1月5日，礼来的阿贝西利正式在中国获批，成为国内第二款CDK4/6抑制剂，打破了CDK4/6抑制剂在中国市场的僵局，哌柏西利也不再是“一枝独秀”，患者自此拥有了更多的用药选择。  那么对于之前用过哌柏西利的患者来说，还能不能再使用阿贝西利呢？ 2021年3月24日，美国《国家综合癌症网络杂志》在线发表了一项关于探索阿贝西利治疗晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者的临床疗效的研究报告。 #哌柏西利进展后，阿贝西利仍然有效！# 截至2019年5月1日，共87例激素受体阳性晚期乳腺癌哌柏西利耐药后的患者继续接受阿贝西利治疗，研究者们对其临床特征、结局、毒性、生物学预测标志物进行了回顾性分析。   经历了CDK4/6抑制剂（哌柏西利）治疗的患者再使用阿贝西利治疗的耐受性良好，仅有9.2%的患者因为毒性反应而非疾病进展中断了阿贝西利的治疗。大多数哌柏西利耐药的患者（71.3%）接受阿贝西利治疗前间隔了至少1个非CDK4/6抑制剂方案。然后再接受阿贝西利＋抗雌激素药物，其中氟维司群占47.1%，芳香酶抑制剂占27.6%，其余患者接受阿贝西利单药治疗（19.5%）。结果显示：中位无进展生存5.3个月，中位总生存17.2个月，这与MONARCH-1研究阿贝西利单药治疗难治型激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的结果相似。对于阿贝西利治疗期间疾病快速进展的患者，RB1、ERBB2、CCNE1基因突变发生率显著较高。 可以看出，一部分激素受体阳性的晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者仍然可以从阿贝西利治疗中获益，期待更大规模的样本研究对CDK4/6抑制剂治疗交叉耐药的分子学预测标志物，并更好地分析哌柏西利耐药患者阿贝西利有效的分子特征。  #阿贝西利造福中国晚期HR阳性乳腺癌患者# 贝西利在中国获批是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。   在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。   同时，阿贝西利单药治疗中国晚期HR阳性乳腺癌患者也有一定的肿瘤缓解率。2021年1月25日，《靶向肿瘤学》发表了一项I3Y-CR-JPBR研究报告，探讨了阿贝西利单药治疗对中国晚期癌症患者的疗效及安全性。 共有25例癌症晚期患者（其中乳腺癌21例、肺癌3例、口腔鳞状细胞癌1例）按1∶1随机分为两组，每12小时口服阿贝西利150毫克（12例）或200毫克（13例）。   结果显示，未见完全缓解，其中2例乳腺癌患者（8%）获得部分缓解，150毫克和200毫克各1例；缓解＋稳定患者17例，其中乳腺癌16例。疾病控制率为68.0%，其中乳腺癌控制率为76.2%。大多数治疗相关不良事件严重程度为1或2级，发生率最高的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（32%）和血小板减少（24%）。   该研究证明了阿贝西利单药治疗中国癌症患者的疗效及安全性，有待进一步扩充样本研究进行考证。 相信未来会有更多CDK4/6抑制剂全面改变HR阳性乳腺癌的临床治疗格局，也期待更多的相关数据公布，惠及更多的乳腺癌患者。   参考资料 PMID:33761455 DOI: 10.6004/jnccn.2020.7662  

癌症之所以可怕，其实不光在于它是一种“绝症”，更在于它治疗过程并不能被大家所接受。 无论是手术、放疗、化疗，甚至是近些年来带来突破性疗效的靶向治疗和免疫治疗，往往都会给癌症患者们带来不小的副作用。而其中最典型的“双刃剑”，莫过于化疗和它给患者带来的的副作用了。 化疗，应该是所有癌症治疗中最让人熟知，同时可能也是最让人忌惮的方式了。作为目前癌症治疗最基本的治疗方式，它的副作用同样让人不能释怀：脱发、呕吐、便秘、腹泻等等，哪一个都不好受。有的癌友甚至会因为害怕化疗难受，放弃了治疗。 但事实上，随着我们对于癌症化疗药物及副作用处理方案的不断探索，如今的化疗早已“脱胎换骨”。更先进的化疗药物不断诞生，在提高疗效的同时大幅降低副作用；同时针对化疗不同的副作用，我们都已有了一套完善的应对措施：例如冰帽解决脱发问题，止吐药物解决恶心呕吐问题，以及其他相应的支持治疗。 在化疗的副作用中，唯有一个是横在所有患者面前的“拦路虎”，也是让接受化疗的患者们身体虚弱的“罪魁祸首”之一：骨髓抑制。 幸运的是，就在今年2月，美国FDA批准了一款癌症治疗“神药”： CDK4/6抑制剂trilaciclib。这款药物并不能直接杀灭癌细胞，但却能大幅减轻化疗中骨髓抑制的副作用，让患者最大程度免受化疗副作用的影响。   这样一款重磅药物的诞生，丝毫不逊色于任何一款治疗药物的上市。毕竟任何一款药物的第一使命，就是不给患者带来伤害，然后才是帮助患者恢复健康。更何况减轻患者化疗骨髓抑制副作用，给患者带来的收益远远超乎我们的想象。   trilaciclib是如何帮助患者们减轻化疗中骨髓抑制的副作用呢？我们可以先从化疗是怎样带来骨髓抑制副作用的原因说起。   1 化疗带来的骨髓抑制 是造成患者“身体虚弱”的元凶之一   我们都知道，骨髓是身体重要的造血器官，能够制造出血液中的红细胞、白细胞和血小板等。这些成分有着非常重要的功能，红细胞输送血液中的氧气，白细胞抵抗感染，血小板防止人体出血等等。当患者发生骨髓抑制后，血流中的这些成分将会减少，其功能也会受到抑制。   化疗是引起骨髓抑制的常见问题。大多数的化疗药物都具有毒副反应，当这些药物进入血液之后，在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对正常的血细胞造成一定程度的影响。很不幸，血液中的红细胞、白细胞和血小板的生存周期较短，是最容易出现的骨髓抑制现象。   面对很多骨髓抑制副作用较为严重的化疗药物（例如紫杉醇、伊立替康等药物），不少患者会出现中度、甚至是重度的骨髓抑制副作用，往往会影响患者既定的治疗疗程，从而导致疗效不佳。   而骨髓抑制导致的血象下降给患者们带来最直观的感受，就是“身体日益虚弱”，“免疫力逐渐低下”，其实这也是骨髓造血系统受到损伤的标志之一。   骨髓抑制可以说是化疗所有副作用中最让患者及医生们头疼的一个“顽固份子”了。究竟如何解决它，我们刚刚提到的“神药”，也就是CDK4/6抑制剂trilaciclib在治疗上另辟蹊径，可以帮助患者大幅减轻的骨髓抑制副作用。   2 降低化疗伤害！ CDK4/6抑制剂trilaciclib另辟治疗蹊径   2020年2月，美国食品药品监督管理局批准（FDA）trilaciclib注射液上市，用于降低成人患者在广泛期小细胞肺癌的含铂/依托泊苷的方案或含拓扑替康的方案之前应用化疗诱导的骨髓抑制的发生率。   就像上文中提到的，作为一项开创性的药物，trilaciclib是第一个可以帮助患者减轻化疗骨髓抑制副作用的药物。   作为一款CDK4/6抑制剂，trilaciclib是怎样达到这个神奇的功效的？这个它的作用机制密不可分。   事实上，CDK4/6原本是一个非常重要的抗癌靶点。通过抑制这两个酶可有效阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，进而将细胞分裂控制在G1阶段。简单说来，就是将癌细胞控制在“幼年期”阶段，不让它有成长作恶的机会。   而巧合的是，由于人体的骨髓造血干细胞们在快速分裂这个特点上与肿瘤细胞类似，CDK4/6抑制剂同样可以作用在我们的骨髓造血干细胞上。在化疗前预防性的使用trilaciclib，可以将骨髓细胞短暂阻滞在细胞周期的G1期，显著减少化疗药对骨髓细胞的杀伤，从而保护骨髓细胞和免疫系统功能。换句话说，把造血干细胞们短暂控制在了“幼年期”，反而让它们免受化疗的伤害。   trilaciclib到底能起到多大的保护作用？在3项独立的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究中，123例广泛期SCLC患者在化疗前接受了Triaciclib治疗，119例SCLC患者仅接受了化疗治疗。 其中，使用Triaciclib治疗的患者们出现的骨髓抑制副作用明显更为轻微。临床中，未使用Triaciclib治疗的患者中有77.1%均出现了3-4级骨髓抑制的不良反应，而使用Triaciclib治疗的患者仅有44.3%出现了同等骨髓抑制反应。患者出现中重度骨髓抑制的副作用的概率下降了近三分之一。 除了骨髓抑制的副作用明显降低外，另一项数据同样值得我们关注：在未使用Triaciclib治疗的患者中，31%的患者因为中重度骨髓抑制副作用不得不至少降低一次化疗剂量，而在Triaciclib治疗的患者中，仅有9.2%的患者需要降低化疗剂量。Triaciclib的使用，同样大大提高了治疗的有效性。 治疗药物毫无疑问是抗癌过程中的重点，但对于副作用的控制，对患者在治疗过程中的保驾护航同样必不可少。希望Triaciclib能在未来成为患者们化疗时常规的保护药物，帮助患者们免受化疗副作用的摧残。  

文章来源：新浪医药   近日，江苏恒瑞开发的CDK4/6抑制剂SHR-6390被CDE纳入拟优先审评品种公示名单，有望成为首个CDK4/6抑制剂领域的国产1类新药；而全球首个上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib，在刚刚过去的2020年斩获了年销＞50亿美元的辉煌战绩。那么，CDK4/6在CDK家族乃至整个细胞周期中到底有多重要？CDK4/6抑制剂经历了怎样的发展历程？现已上市的CDK4/6抑制剂都有哪些？请看本稿件。   一 CDK4/6在细胞周期中的位置 正常细胞周期，包括DNA合成前期G1、合成期S、合成后期G2和有丝分裂期M，在阻止细胞进行异常复制方面主要有3个检查点，分别是G1/S检查点、G2/M检查点和有丝分裂中-后期检查点。   G1/S检查点又称起始点或者限制点，细胞内外的各种信号在此整合，决定细胞开始第一轮增殖、分化、死亡或者退出细胞周期进入G0期。细胞周期蛋白与CDK的相互作用控制着G1/S检查点。当肿瘤细胞周期控制异常、生长因子表达异常或生长因子受体异常时，会刺激细胞产生高水平的细胞周期蛋白D。细胞周期蛋白D与CDK4/6的相互作用导致Rb(抑癌基因)过度磷酸化，介导细胞通过G1/S检查点并顺利进入S期，从而促进了细胞的增殖。在一些肿瘤组织中，细胞周期蛋白D表达水平显著升高，G1/S检查点机制被破坏，从而促进了肿瘤细胞的增殖。CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4/6的活性，阻断细胞从G1期到S期的进程，降低肿瘤细胞系的细胞增殖，抑制细胞异常复制。   CDK4与CDK6有71%的氨基酸同源，都能与cyclinD的3种亚型结合(cyclinD1;cyclinD2;cyclinD3)。在促有丝分裂信号的诱导下，cyclinD与CDK4/6结合形成复合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，导致转录因子E2F从Rb-E2F复合物解离，激活基因转录，使细胞从G1期进入S期。cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的持续激活可诱导肿瘤的发生，在乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中均观察到了CDK4、CDK6的扩增。另，有研究发现，CDK4/6抑制剂还可以通过阻断CDK4/LKB1相互作用，选择性抑制LKB1缺失或突变型肺癌细胞，提示其抗肿瘤活性的发挥并不仅仅局限于Rb信号通路；再，有研究发现CDK4/6抑制剂还可以与CDK4/6以外的几种蛋白和脂质激酶相互作用。 图1.1  CDK4/6参与的细胞周期 图源：European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531   二 CDK4/6抑制剂的发现与开发 CDKs的研究可追溯到上世纪70年代，1985年证实了CDKs属于蛋白激酶，1992年发现了第一代CDK抑制剂flavopirdol，1998年鉴定了CDK的晶体结构；2001年，发现者获诺贝尔生理或医学奖，以表彰他们在认识CDK和cyclin蛋白上所做出的卓越贡献；后临床试验相继进入到研究阶段。 图2.1  CDK4/6抑制剂发现与开发的历史图源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.0012015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）获批上市（批准用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性进展期乳腺癌的一线、二线治疗），之后，瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西尼（abemaciclib）相继获批上市（批准用于激素受体阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的一线和后线治疗）；2021年曲拉西尼（trilaciclib）也获FDA批准上市。 图2.2  选择性CDK4/6抑制剂的代表性化学结构图源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001 三 已上市的CDK4/6抑制剂 哌柏西利（palbociclib） 开发公司为辉瑞，经Onyx公司的许可，对CDK4/6抑制剂palbociclib进行开发。在美国，2015年2月加速批准用于一线晚期乳腺癌；2016年2月批准与氟维司群联合使用，用于治疗内分泌治疗后疾病进展的女性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌；2017年3月扩展到与芳香酶抑制剂联合使用；2019年4月，FDA批准了该药物用于治疗男性患者的HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。2016年11月该品种在欧盟获批，2017年12月该品种在日本获批。此外，其他类型的乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。技术方面，部分新剂型已经相继开发并与美国、欧盟上市。 瑞博西尼（ribociclib） 开发公司为诺华，与Astex Pharmaceuticals共同合作研究开发。2017年3月瑞博西尼在美国获批上市，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的绝经后妇女的一线治疗；2017年5月FDA又批准了瑞博西尼片和来曲唑的药物组合；2018年7月再批准瑞博西尼联合芳香酶抑制剂用于一线治疗绝经前/围绝经期或绝经后妇女HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2017年8月该品种在欧盟获批。此外，其他类型的乳腺癌、畸胎瘤、神经内分泌肿瘤、子宫内膜癌、脂肪肉瘤、NSCLC、黑色素瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。 阿贝西尼（abemaciclib） 开发公司为礼来。2017年10月阿贝西尼在美国获批上市，适应症为单药或与氟维司群联用用于二线治疗HR阳性/HER2阴性的晚期转移性乳腺癌；2018年2月FDA又批准了该药与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌治疗的初始疗法，用于治疗HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性。2018年9月阿贝西尼在欧盟获批上市；2018年11月在日本获批上市。此外，其他类型的乳腺癌、套细胞淋巴瘤、MCL、脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃食管腺癌、胆管癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。 曲拉西尼（Trilaciclib） 开发公司为G1 Therapeutics（前为G-Zero Therapeutics）；2021年3月获美国FDA批准上市，是一款降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率的药物，是首款获批用于该适应症的CDK4/6抑制剂。此外，TNBC、尿路上皮癌、NSCLC等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。 四 小结   CDK4/6抑制剂的成功，与该激酶位于细胞周期中的位置和作用自然密不可分，可有效的控制G1期到S期的过程；同时，CDK4/6抑制剂的开发周期已经有十多年之久，较其他亚型抑制剂的开发时限要多很多；再者，4个抑制剂的上市，大大夯实了该靶点药物的基础，已初步解决了大部分的临床需求。故，在即将迎来国产新药推广上市的同时，如何能做出更好的差异性，将更加值得关注。   参考来源： 1.https://finance.sina.com.cn/realstock/company/sh600276/nc.shtml 2.European Journal of Medicinal […]

文章来源：汝爱一生   今年年初，礼来为我国乳腺癌患者们带来了开年惊喜。1月5日，礼来制药公司宣布其抗癌新药CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，与芳香化酶抑制剂联合用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。这次，小编为大家带来了阿贝西利与其他CDK4/6i的效价比。王者竞技，谁能一马当先，率先胜出？让我们一起来看看吧~  阿贝西利拯救晚期乳腺癌患者 此次阿贝西利的获批基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组：队列A（n = 306）为阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为阿贝西利联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。  CDK4/6抑制剂作用机理 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4 / 6)抑制剂作用于细胞周期并阻止G1至S期的进展。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰,该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。CDK4/6抑制剂治疗可防止Rb磷酸化，从而引起G1细胞周期停滞，阻止细胞分裂。 CDK4/6i同台竞技，谁与争锋？ 目前，临床上可使用三种CDK4/6抑制剂用于乳腺癌：哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利。 辉瑞的哌柏西利于2018年7月获NMPA批准在中国上市，作为first in class的CDK4/6抑制剂，哌柏西利凭借市场先发优势，2019年全球销售收入达49.61亿美元。自2020年医保谈判未成功后，哌柏西利主动出击，自降达54%！125mg单价从原来的 29800 元降至13667元。不过此次降价后，将取消援助赠策。 2021年1月5日，礼来的阿贝西利正式在中国获批，成为国内第二款CDK4/6抑制剂。近日，也公开了其价格：150mg：7750元/盒；100mg：5681.95元/盒；50mg：3342.33元/盒。 目前两款国内已上市的CDK4/6i价格对比如下： 这么计算下来，哌柏西利降价后在价格方面确实更有优势，不过关于阿贝西利后续是否还有援助赠药政策，目前暂未公开。 疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 结论：在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。  目前，在全球范围内，已上市四款CDK4/6i抑制剂，其中三种获批乳腺癌。在国内已有辉瑞的哌柏西利（商品名：爱博新）、礼来的阿贝西利（商品名：唯择）获批；其中，哌柏西利国内首仿已由齐鲁率先拿下，另该品种还有 6 家仿制药报上市。国内在研新药竞争也很猛烈，首当其冲的就是恒瑞的SHR6390片。  SHR6390拟纳入优先审批 4 月 21 日，CDE 官网显示，恒瑞的一款新型CDK4/6抑制剂SHR6390片上市申请被拟纳入优先审评，适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。  […]

文章来源：汝爱一生   CDK4/6抑制剂是乳腺癌治疗领域最热门的靶向药之一，开辟了乳腺癌治疗的新时代。但是CDK4/6抑制剂也难逃靶向药耐药的宿命，而明确CDK4/6抑制剂的耐药机制，将有助于设计新的治疗策略。 CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。CDK4/6抑制剂耐药机制大致可以分为两类，细胞周期特异性机制和细胞周期非特异性机制。细胞周期特异性机制包括参与细胞周期调控的多种因素，细胞周期非特异性机制则包括细胞周期上游的各种因子过表达，其中就涉及PI3K/mTOR通路的激活。 PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib Gedatolisib是一种高度有效的、可逆的双重抑制剂，靶向PI3K和mTOR。目前，Gedatolisib正在临床开发中，用于治疗ER + / HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。根据1b期研究宣布的早期结果，Gedatolisib加上palbociclib联合内分泌疗法对ER + / HER2晚期或转移性乳腺癌患者具有耐受性和初步疗效。这种新的治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌的策略通过将Gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合，实现部分/完全阻断内分泌治疗产生的抗性。  Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 这项多中心，非随机，开放标签的1b B2151009期临床试验（NCT02684032）旨在招募141名患者，预计完成日期为2022年6月。主要研究终点是观察患者在剂量扩大部分的ORR，次要终点包括肿瘤反应，反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。纳入研究的患者必须是女性且年满18岁，必须患有ER+/HER2-乳腺癌。 该研究由6组组成。在实验性来曲唑（Femara）队列中，患者每4周一个周期，每周接受Gedatolisib，180mg；Palbociclib（Ibrance）起始剂量为每天125 mg，每三周停一周；患者同样每天接受2.5mg的来曲唑治疗。在实验性氟维司群（Faslodex）队列中，患者接受了gedatolisib和palbociclib的相同组合，但在每28天中的第1、15和28天，患者同样也接受了500 mg氟维司群。其余四个组在剂量扩展阶段也是相同的组合。 在2021年1月11日初步1b期数据截止期，该实验中的6个剂量扩展组中的其中1组招募了103名患者。在这103例患者中，有88例患者可被评估缓解，客观缓解率（ORR）为60％，观察到的临床受益率（CBR）为75％，这被定义为至少24周内的客观反应或疾病稳定。  此外，在数据截止日期之后，有22名患者继续与其他研究药物合用gedatolisib。在这22例患者中，有17例接受了2年以上的研究治疗。 总体而言，gedatolisib的耐受性良好，大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级或2级。口腔炎和皮疹是与该药物相关的最常见的TRAE。有10％的患者停用Gedatolisib。 “我们正在进行的1b期乳腺癌试验中有关gedatolisib的初步数据使我们感到非常鼓舞。”Celcuity首席执行官兼联合创始人布莱恩·沙利文（Brian Sullivan）在新闻稿中说道，“由于需要一种可以解决内分泌治疗耐药性的治疗方案，因此其强劲的应答率和观察到的耐受性尤其令人信服。我们期待在2021年的未来医学会议上分享这项研究的其他数据。” 展望 展望 内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展，耐药成为亟待解决的问题。近年来，大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制，已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合的初步研究数据令人鼓舞，期待gedatolisib的后续研究成果。这种治疗通路或将成为解救乳腺癌内分泌治疗的新策略。   参考资料 https://www.targetedonc.com/view/sacituzumab-govitecan-granted-regular-fda-approval-for-mtnbc  

骨肉瘤靶向治疗的研究进展及发现~

第一个上市的CDK4/6抑制剂，用OS数据再次证明了自己

国内首个CDK4/6激酶抑制剂爱博新（哌柏西利）开出首日处方

​全球首个CDK4/6激酶抑制剂，中国10年来晚期乳腺癌唯一突破性创新疗法

关注卵巢癌新药

  靶向治疗的精髓，就是要找对靶点，狠狠出击。因为肿瘤是一个非常复杂而且充满异质性的疾病，因此针对某个单一靶点的靶向药耐药的问题一直存在。为了提高疗效，为了克服耐药，为了延长生存期，靶向不同靶点的多个靶向药的联合使用，是近年的一大抗癌新趋势，比如我们之前的文章《双靶向，连环杀：肿瘤消失3年》。 今天介绍一种“丧心病狂”的联合方案，用于雌激素受体ER阳性、HER2基因扩增阳性的乳腺癌患者的术前治疗。HER2扩增的患者，对应的靶向药是HER2的单抗，比如赫赛汀、帕妥珠单抗等，既然是丧心病狂的方案，那就两个药都包含上；ER阳性，对应的靶向药是内分泌治疗药物，这个方案里选择是顶配的氟维司群。此外，最近几年的基础研究和大规模临床试验均提示，在ER阳性的患者中，加上细胞周期调控相关的抑制剂，尤其是CDK4/6抑制剂，比如已经上市的帕博西林等，可以大幅度提高有效率和生存期。因此，这个组合方案里还加入了帕博西林——就这样，一个丧心病狂的三重靶向药联合，4药方案就出炉了：赫赛汀+帕妥珠单抗+氟维司群+帕博西林。权且不说，这个方案疗效如何，但是这个方案的价格实在是令人侧目，根据目前的市场价格估算，这个方案一个月估计要15-20万……太不把人民币当钱了…… 如此豪华的方案，疗效几何？35位局部晚期的ER阳性、HER2扩增阳性的患者接受了治疗，其中30位患者疗效可评估。治疗2周后，癌细胞的增殖指数Ki67，从平均31.9%下降到了4.3%，下降了7倍！ 治疗后，临床有效率为97%，其中50%的患者从影像学等临床手段上判断肿瘤完全消失，47%的患者大部分消失，另外3%的患者肿瘤稳定——也就是说，这个土豪方案的有效率为97%，疾病控制率为100%！手术后，对这批患者接受治疗后的肿瘤组织进行详尽的病理学检查，发现其中27%的患者，即使在显微镜下也无法找到活跃的癌细胞，病理学完全缓解率达到了27%。 4个药物，联合一起用的副作用主要表现是：中性粒细胞减少（帕博西林所导致）、腹泻、粘膜炎、肝酶升高、超敏反应等。上述副作用，最高是3级不良反应，未出现4级不良反应。毕竟4个药物都是靶向药，相对而言，副作用还是可控的。中性粒细胞减少，打升白针即可；而腹泻，主要靠易蒙停等止泻和调节菌群的药物来处理，一般都可以缓解——但是，一个月十几万的开支，谁来缓解！   参考文献： [1]Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.

  CDK4/6抑制剂，是近三五年里冉冉升起的抗癌“神药“，作用靶点是细胞周期调控蛋白。截止目前，欧美和港澳市场上，已经上市了3个CDK4/6抑制剂，疗效和副作用基本相当。这三个药物分别是：Palbociclib（中文名：帕博西林）、Ribociclib（中文名，暂定：莱博西林）、Abemaciclib（中文名：玻玛西尼）。 这类药物目前批‍准的适应症主要是用于晚期绝经后激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，与来曲唑或氟维司群，同时使用，可以让无疾病进展生存时间延长数倍：以帕博西林为例，一线使用的时候，无疾病进展生存时间是24.8个月PK原来的10.3个月；二线使用的时候，无疾病进展生存时间是9.2个月PK原来的3.8个月——均提高了2倍多。 此外，这类药物除了在乳腺癌中有良好的疗效，在肺癌、肉瘤、脑瘤等其他肿瘤中，也有初步的不俗的表现。 一项纳入了30名携带CDK蛋白扩增的晚期脂肪肉瘤患者的二期临床试验提示，接受帕博西林治疗的，疾病控制率为66%。 一项入组了17名套细胞淋巴瘤患者‍的一期临床试验，入组的全是其他治疗失败、无药可治的难治性患者，接受帕博西林治疗， 1个病人肿瘤完全消失、2个病人肿瘤明显减少，总的有效率达到了18%。 一项纳入了225名晚期难治性、至少对2种治疗方案失败的癌症患者的大型篮子试验，入组了47名乳腺癌患者、68名非小细胞肺癌患者、17名胶质瘤患者、26名恶性黑色素瘤患者、15名结直肠癌患者接受abemaciclib单药治疗，以及另外19名乳腺癌患者接受的是联合治疗（abemaciclib联合氟维司群）。常见的副作用包括：骨髓抑制、乏力、恶心、呕吐，绝大多数为轻微的。 药物的疗效，主要出现在乳腺癌、肺癌和恶性黑色素瘤中。47名乳腺癌患者，有效率为23%，疾病控制率为70%；其中，激素受体阳性的患者，有效率更高，最高可达36%；而临床获益率最高的患者，是激素受体阳性、HER2阴性的患者，临床获益率达到了64%；起效的患者，疗效平均维持的时间为13.4个月；而9位激素受体阴性的患者，无1例起效。 ‍ 对于非小细胞肺癌患者，一共入组了68名患者，疾病控制率为49%，绝大多数是疾病稳定，其中15名患者疾病稳定超过了半年，4名患者疾病稳定超过了1年。其中1名携带KRAS突变的非小细胞肺癌的患者，实现了部分缓解；一名携带CDKN2A基因缺失的患者，也达到了部分缓解。此外， 卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤以及恶性黑色瘤患者，也有不少取得了疾病稳定甚至部分缓解（1名恶性黑色素瘤、1名胶质母细胞瘤）。 ‍ 这类药物，除了作用范围广谱以外。今年的8月和今年的11月，分别有两篇重磅研究不约而同地指出：CDK4/6抑制剂可以促进抗癌T细胞的活化，可以抑制唱反调的调节性T细胞的活性，同时可以激活天然免疫反应，为PD-1抗体等免疫检查点抑制剂增敏。目前，国外已有五六项联合PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂用于晚期难治性癌症的临床试验，顺利启动。 但是国内目前还没有，所幸PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂单独的临床试验，咚咚都有~Abemaciclib联合来曲唑用于激素受体阳性HER阴性的乳腺癌，HER2阳性乳腺癌选择更多，初治或一线后的都有HER2抗体可用。PD-1抑制剂有国产有进口，食管癌、肺癌、膀胱癌都有机会入组免费用药。   参考文献： [1]Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):740-53 [2]CDK4/6 Inhibition Augments Anti-Tumor Immunity by Enhancing T Cell Activation. […]