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FDA授予CEACAM1/5抗体YB-200孤儿药称号,用于治疗肝细胞癌患者

FDA授予CEACAM1/5抗体YB-200孤儿药称号,用于治疗肝细胞癌患者

Ymmunobio是一家专注于癌症患者创新疗法开发的临床前生物技术公司,该公司在一份新闻稿中宣布其正在研究的CEACAM1/5抗体YB-200已被美国食品和药物管理局(FDA)授予孤儿药称号(ODD),该抗体用于治疗肝细胞癌(HCC)。 Ymmunobio公司创始人兼首席执行官Katrin Rupalla博士在一份新闻稿中说:“这是我们开发CEACAM抗体作为抗癌治疗方法的一个重要里程碑。”“我们很高兴继续研究CEACAM抗体治疗肝细胞癌。” YB-200:针对CEACAM1/5的抗体 CEACAM1和CEACAM5是癌胚抗原(CEA)家族的成员。CEACAM1在多种免疫细胞上表达,并作为细胞间的通信分子,与免疫细胞的激活、凋亡、增殖和分化有关。 在病理生理阶段,CEACAM1和5在包括乳腺癌、肺癌和胃肠道癌在内的各种恶性肿瘤中表达异常。这似乎与免疫细胞和肿瘤细胞之间的同质性CEACAM1和异质性CEACAM1相互作用介导的一种新的检查点封锁机制有关。 CEACAM1/5表达通常与不良预后相关。YB-200是一类新的CEACAM1抗体的一部分,它提供检查点抑制以及对免疫细胞的直接免疫激动作用。具体来说,YB-200是一种针对CEACAM 1/5的新型IgG1抗体,除了可能抑制肿瘤细胞上CEACAM1和CEACAM1和CEACAM 5的亲同和异亲检查点封锁外,它还显示出保留CEACAM1对白细胞的免疫兴奋功能。 临床前研究 一项研究YB-200在体内HCC模型中抗肿瘤活性及其对免疫细胞影响的临床前数据已在第37届SITC年会上中发表。 YB-200的抗肿瘤活性是用经过验证的反动生物公司的SubQperior®实验性同基因肝脏Hepa-1-6肿瘤模型进行评估的。将肿瘤细胞注入C57BL/6小鼠乳腺脂肪垫。注射肿瘤细胞后第5天,动物随机分为两组。中位肿瘤大小约为50 mm。 小鼠每两周腹腔注射同型对照或YB-200 10mg /kg,共3个周期。第20天处死动物,取肿瘤进行流式细胞术分析。使用反动生物All-in-one染色板进行免疫细胞分析 结果在耐受良好的剂量下,与同型对照相比,YB-200治疗后肿瘤生长减少约80%,达到预定的统计学意义阈值。流式细胞仪分析显示,与同型对照相比,YB-200导致肿瘤微环境中的b细胞增加了10倍。此外,观察到CD3+和CD4+T细胞有统计学意义的增加,而粒细胞减少。 在安全性方面,YB-200在临床试验中显示出血小板减少、贫血和3/4级血液学毒性。正在进行多项试验来评估YB-200在胃肠道癌症中的疗效和安全性。 参考文献: 1.Janicot M, Rupalla K, Schmidt A, et al1384 Novel, immune agonistic CEACAM1/5 antibody (YB-200) demonstrates anti-tumor efficacy and significantly increases B-cell response in syngeneic liver Hepa1-6 tumor microenvironmentJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:doi: 10.1136/jitc-2022-SITC2022.1384 2.FDA Grants Orphan […]

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GNS561被授予肝细胞癌孤儿药,新型自噬抑制剂能否为肝细胞癌治疗带来新希望?

GNS561被授予肝细胞癌孤儿药,新型自噬抑制剂能否为肝细胞癌治疗带来新希望?

根据Genoscience Pharma的一份公告,FDA已授予ezurpimtrostat(GNS561)孤儿药物称号(ODD),这是一种PPT-1抑制剂,用于治疗肝细胞癌(HCC)患者。值得一提的是该药物已在去年9月被FDA授予用于治疗胆管癌的孤儿药称号。 GNS561是一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂,具有源自PPT-1抑制的抗癌活性。通过与PPT-1相互作用抑制晚期自噬和扩大溶酶体的剂量依赖性积聚。在HCC和人类癌症细胞系的体内模型中,该药物作为单一药物和与检查点抑制剂联合使用显示出高度的向肝性和有效的抗肿瘤活性。这与当前研究数据一致,在检查点抑制剂中添加自噬抑制剂可能会提高疗效,从而阻断癌细胞增殖。 晚期肝细胞癌(HCC)患者的预后非常差,治疗的有效性主要受到称为癌症干细胞(CSC)的高度致瘤性癌细胞亚群的阻碍。由于CSC对化疗和放疗有抵抗力,并且可以再生肿瘤组织。因此,对大量肿瘤细胞和CSC有效的创新药物可能会改善癌症治疗。GNS561作为一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂,已在临床前研究中证明了其对整个肿瘤群体,以及HCC和肝脏mCRC细胞系中显示CSC特征的亚群也表现出显著的活性。因此,GNS561通过消灭肿瘤和CSC亚群为癌症治疗提供了巨大的希望。 关于1b期试验 当前GNS561已完成了1b期试验(NCT03316222),该研究探索了GNS561的两种给药方案。对于晚期肝细胞癌、胆管癌和伴有肝转移的胰腺癌或结直肠腺癌患者,每周3次口服一次(Q3W),每日2次(BID)连续口服。主要目标是确定GNS561 II期推荐剂量(RP2D)和后续试验的时间表。次要目标包括评估GNS561的安全性/耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。 试验招募了26名患者,由于早期停止治疗,6名患者无法完全评估。结果,共有20名患者被认为可充分评估抗肿瘤活性。 剂量递增 在300mg BID的剂量下,没有观察到DLT,但轻至中度恶心和呕吐的频繁发生难以控制,这使得不推荐以该剂量进行II期试验。此外,GNS561在300mg BID剂量下的高血浆暴露被认为超出了预期,可能会危及对更高剂量水平的探索。虽然最大耐受剂量(MTD)没有达到,但出于安全性考虑将300mg BID作为接近MTD的剂量。并探索200mg BID作为潜在推荐剂量。因此,另外3名患者以200mg BID的剂量水平入组。 安全性 在试验中,剂量递增范围为每3周50 mg至400 mg,每天两次200 mg至300 mg。在26名可评估安全性的患者中,没有发生剂量限制性毒性。不良反应(AE)包括1/2级胃肠道事件,主要是恶心和呕吐,分别发生在13名(50%)和14名(54%)患者中,11名(42%)患者出现腹泻。报告了7例腹泻、食欲下降、疲劳、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的3级AE。 PK分析 每日两次服用200 mg的GNS561,血浆和肝脏浓度与动物模型的活性剂量相似。肝脏最低浓度显著高于血浆,中位给药时间为28天,平均肝浆比为9559(范围,149-25759)。 PPT1表达 其中研究人员注意到,在使用GNS561治疗后,肝脏癌症组织中PPT1的表达降低。 抗肿瘤活性 在20例可评估抗肿瘤活性的患者中,未观察到客观缓解,5例稳定疾病,15例进展疾病。5例病情稳定的患者中,3例患者接受索拉非尼预处理治疗晚期HCC,并经历5-16个月的肿瘤稳定。其余2例患者曾接受过吉西他滨-顺铂(GEMCIS)化疗。1例患者在GEMCIS治疗12个月期间病情稳定,1例患者在GEMCIS治疗5个月期间部分缓解。根据RECIST1.1,最后一位患者病情稳定,肿瘤缩小了23%,被认为是“轻微反应”。 正在进行的研究 该药物目前正在ABE肝脏2b期试验(NCT05448677)中与抗PD-L1和抗血管生成剂联合作为一线治疗药物进行测试。研究人员计划招募多达196名患者。 “FDA孤儿药指定是基因科学和我们的产品ezurpimtrostat的一个重要里程碑。它认识到我们的治疗有可能改善肝癌患者的生活,”基因科学制药首席执行官Philippe Halfon,医学博士,博士在新闻稿中说。“我们最近启动了我们的2b期临床试验,使用ezurpimtrostat联合标准atezolizumab/bevacizumab治疗。我们期待在2024年分享中间结果。”

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第一个用于肝癌患者的新型可编程mRNA疗法,FDA授予OTX-2002孤儿药资格

第一个用于肝癌患者的新型可编程mRNA疗法,FDA授予OTX-2002孤儿药资格

2022年11月2日,Omega Therapeutics宣布FDA授予旗下OTX-2002孤儿药称号,OTX-2002是一类首个表观基因组控制药物,用于治疗肝细胞癌(HCC)患者。   OTX-2002是一种通过脂质纳米颗粒给予患者的mRNA治疗。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达,同时克服MYC的自动调节。MYC是调节细胞增殖、分化和凋亡的主要转录因子。此外,MYC在超过50%的人类癌症中发挥着重要作用。   目前,OTX-2002正在进行1/2期MYCHELANGELO I试验(NCT05497453)中作为单一药物和与TKI或PD-(L)1抑制剂联合使用的评估,该试验针对复发或难治性HCC和其他已知与MYC癌基因相关的实体肿瘤类型。   “目前对肝细胞癌的标准护理疗法产生容易产生耐药性。FDA批准OTX-2002孤儿药命名的决定强调了对治疗HCC的新疗法的需求,以及表观遗传规划改变治疗前景的潜力,”Omega Therapeutics总裁兼首席执行官Mahesh Karande在一份新闻稿中说。   最近,该公司宣布在试验中首例患者给药成功。在这项研究中,筛选转移性、晚期或复发性的成年实体瘤患者。在进展、复发后复发、对标准护理治疗变得难治性或产生不耐受的患者将纳入研究。患者还必须有0或1的ECOG表现状态,BCLC B期或C期,Child-Pugh A型HCC,不适应局部区域治疗,局部区域治疗难治性,或不适应根治性治疗方法,进展,复发,对至少一种先前全身治疗难治性或不耐受,并无可用的后续护理治疗标准,才能纳入试验。此外,慢性乙型肝炎患者需要接受乙型肝炎病毒(HBV)抗病毒治疗12周或以上。这些患者也必须在第一剂研究药物前HBV病毒载量低于500iu /mL。   入选的患者将在4个队列中的1个接受治疗,OTX-2002将每2周通过静脉输注80 – 120分钟进行治疗。试验的第一部分将包括OTX-2002单药治疗,第二部分将评估OTX-2002联合HCC患者的护理标准。   试验第1部分的设计是剂量增加和扩大,第2部分的设计是安全磨合和扩大。本研究调查的主要终点是确定治疗的最大耐受剂量、剂量限制毒性、治疗-紧急不良事件发生率、总有效率和反应持续时间。   Karande总结道:“我们期待继续与临床研究人员、患者和FDA合作,推进我们的MYCHELANGELO临床项目,并评估OTX-2002为肝癌患者社区带来新的治疗选择的潜力。” 关于MYC基因 原癌基因MYC家族成员是所有人类癌症中最常见的失调基因。MYC蛋白驱动细胞增殖的增加,促进肿瘤发生和进展的多个方面,从而控制癌症的所有特征。MYC驱动肿瘤细胞代谢重编程导致生物量积累和细胞增殖的能力是这些癌基因研究最多的功能。MYC还调节肿瘤进展,并且通常与化疗耐药和转移有关。MYC的大多数致癌功能归因于其作为转录因子的作用,MYC不仅可以促进细胞转化和癌症的发生,还可以促进迁移和转移。MYC的表达通过两种机制驱动迁移:1.full-length MYC引起E-cadherin的抑制并诱导EMT;2.MYC缺口驱动Cdc42的激活和筋膜蛋白的表达,促进丝状体的形成和集体侵袭。因此,针对MYC的疗法有可能成为肝癌的高效治疗方法。然而,现有的疗法缺少直接灭活MYC癌基因的能力,确定对MYC维持肿瘤状态至关重要的关键下游基因产物可以帮助我们间接靶向MYC。因此在源头上对MYC失调进行转录前作用是一类有希望的肿瘤治疗方法。 -END-

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