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免疫疗法耐药后怎么办?这种药物组合让92%的患者病情可控

免疫疗法耐药后怎么办?这种药物组合让92%的患者病情可控

目前,常见的恶性肿瘤治疗方式包括靶向治疗和免疫治疗。然而,许多肿瘤对靶向药物的敏感性并不高,例如肝细胞癌和肾癌等。因此,大多数患者主要的治疗方法是化疗联合免疫治疗。然而,这种治疗方式并不是一劳永逸的,很多患者最终还是会出现耐药问题。 对于耐药问题,目前我们可以采取的措施并不多。如果使用多靶点抗血管生成靶向药,其作用机制决定了有效时间不会太长。因此,我们期待出现新的治疗理念。今天,我们要介绍的是卡博替尼联合贝组替凡的组合治疗。该疗法在肾细胞癌患者中效果不错,结果发表于国际顶级医学杂志《柳叶刀肿瘤》。 研究结果刊登国际权威杂志柳叶刀肿瘤学 卡博替尼和贝组替凡是什么药? 之前我们曾经介绍过,临床试验并不是草率行事的行为。参与临床试验的患者可以免费获得药物治疗和检查,所以对药企而言,临床试验是一项巨大的支出。因此,药企需要仔细研究临床试验的理论基础和治疗潜力。 卡博替尼是一种常见的靶向药,它可以作用于VEGFR、MET和AXL等多个靶点,已经被批准用于晚期肾细胞癌的一线和二线治疗。过去的研究发现,VHL在肾细胞癌的发展中扮演着重要角色,该基因可以导致HIF-2α过度表达,而过度表达的HIF-2α会引发癌症进展。 此前的研究表明,HIF-2α抑制剂单独治疗肾细胞癌可以取得一定的疗效,对于许多治疗耐药的肾癌患者,治疗应答率可达25%。2021年,HIF-2α抑制剂贝组替凡获得了上市批准,可用于治疗肾细胞癌、血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。 基于先前的研究成果,科学家决定联合使用卡博替尼和贝组替凡来探究这两种药物组合对肾细胞癌的治疗效果。 免疫治疗耐药后的新选择 这项二期临床试验由Dana-Farber癌症研究所牵头,在美国的10家医院和癌症中心进行的。入组的患者分为两组,第一组是未经治疗的肾细胞癌患者,第二组是之前经过免疫治疗和最多两种全身治疗方案的患者。这次刊登的数据主要是针对免疫治疗耐药后的患者的疗效数据。 患者每天口服一次120毫克的贝组替凡,每天口服一次60毫克的卡博替尼,直至病情进展或出现不可接受的毒性。在两年多的时间里,共有52名患者参加了这项研究,中位随访时间为24.6个月。 入组患者的患者多数病灶缩小 在这52名患者中,其中16名患者的肿瘤病灶缩小,达到了临床缓解,治疗应答率为30.8%。其中一名患者肿瘤病灶完全消失,达到了完全缓解状态。另外15名患者肿瘤病灶有部分缩小,但未达到临床部分缓解状态。总体而言,疾病控制率达到了92%,且治疗的安全性可控。 讨论和启发 这项治疗研究为肾细胞癌患者带来了好消息,即在免疫治疗耐药后,可以通过卡博替尼联合贝组替凡来进一步治疗,并有可能再次使用免疫治疗(实现免疫治疗的再挑战)。 然而,对于其他类型的恶性肿瘤,目前不能确定该治疗组合是否能发挥作用,需要关注是否有类似的临床试验正在进行。此外,超级肿瘤抗原免疫细胞治疗(TILs)是一种替代的治疗方法,不用穿刺取得肿瘤组织,而是抽取外周血中的免疫细胞,接着对识别出的肿瘤免疫细胞进行体外扩增,并最终将其回输至患者体内发挥抗癌作用。TILs可治疗除肠癌和KRAS突变的实体瘤外的任何肿瘤,即使是之前使用过免疫治疗耐药后的患者也可以参与。 只要有新的治疗措施可以为之前的耐药治疗提供缓冲,就有可能实现免疫治疗的再挑战,这为治愈带来了希望。 . 参考文献: Toni K Choueiri et al, Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, single-arm, phase 2 study, The Lancet Oncology (2023).

玉米
一周药闻丨君实VV116与辉瑞Paxlovid开展头对头III期临床试验 全球首款PI3Kδ/CK1ε抑制剂撤回上市申请

一周药闻丨君实VV116与辉瑞Paxlovid开展头对头III期临床试验 全球首款PI3Kδ/CK1ε抑制剂撤回上市申请

药物研发 1、礼来宣布,其在研IL-13抑制剂lebrikizumab与外用皮质类固醇联用,在治疗中重度特应性皮炎患者的3期临床试验中达到所有主要和关键次要终点。70%接受治疗的患者疾病严重程度改善至少75%。Lebrikizumab组合疗法同时改善患者的瘙痒、睡眠质量和生活质量。   2、辉瑞与BioNTech公布了一项2/3期临床试验的阳性结果。该试验在5-11岁健康儿童中开展,正在评估Pfizer-BioNTech COVID-19 mRNA疫苗10μg加强针(第三针)的安全性、耐受性和免疫原性。数据显示,与接种2剂相比,接种一剂加强针(第三剂)后,针对SARS-CoV-2奥密克戎变异毒株和野生型毒株的中和滴度增加。这些数据强化了第三剂疫苗在该年龄组(5-11岁)儿童群体中维持高水平病毒防护方面的潜在功效。 3、艾伯维和Genmab联合宣布,靶向CD3和CD20的在研双特异性抗体epcoritamab,在1/2期临床试验的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者队列中获得积极顶线结果。根据独立审评委员会的评估,这一患者队列达到63.1%的客观缓解率。   4、安进公布了一项3期临床研究的初步结果。这是一项多中心、随机、双盲、比较性临床研究,在中度至重度斑块型银屑病成人患者中开展,评估了生物类似药ABP 654与Stelara的疗效和安全性。结果显示,该研究达到了主要疗效终点:ABP 654与Stelara之间没有临床意义的差异。此次初步评估分析了从基线至治疗第12周银屑病面积和严重程度指数的改善百分比。数据显示,ABP 654与Stelara之间PASI的改善百分比平均差异为0.14,数值在预先指定的界值内。 5、Windtree Therapeutics宣布,其潜在“first-in-class”疗法istaroxime,在治疗心源性休克患者的2期临床试验中获得积极结果,迅速提高患者的血压收缩压,这是治疗这类患者的关键临床目标。试验顶线结果显示,这一研究达到了主要终点,接受治疗后6个小时里,istaroxime组的收缩压与对照组相比获得显著改善。这一研究的详细结果将在5月21-24日举行的欧洲心脏病学会心力衰竭会议上公布。   6、Nektar和BMS联合宣布,基于对偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin联合PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗)治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项后期临床研究的预先计划分析结果。两家公司共同决定终止BEMPEG联合Opdivo的全球临床开发计划。这些研究和该项目正在进行的所有研究都将终止。   7、Arcturus医疗宣布,其mRNA候选疫苗ARCT-154 III期试验达到了预防病毒学证实的COVID-19的主要终点,但该疫苗在接受该系列疫苗的两剂疫苗的人群中预防有症状的COVID-19的功效仅为55%。   8、Orasis Pharmaceuticals宣布,其用于改善老花眼患者近视力的在研眼药水疗法CSF-1在两项3期临床试验中达到主要终点和关键性次要终点。在这两项3期临床试验中,老花眼患者每日接受两次CSF-1治疗。试验结果显示,CSF-1在试验第8天达到主要和关键次要终点。显著提高了视力表多读三行的患者比例。接受第一剂治疗后一小时内40%的患者多读三行,这一比例在接受第二剂治疗后达到50%。 9、阿斯利康表示,在一项后期暴露前预防试验中,与安慰剂相比,使用其长效抗体鸡尾酒疗法Evusheld(tixagevimab与cilgavimab)可将6个月后出现症状性COVID-19感染的风险降低83%。   10、赛诺菲公布了Rezurock治疗慢性移植物抗宿主病临床试验的汇总分析数据。结果显示,某些器官的临床缓解与患者报告结果具有临床意义的变化。汇总分析显示,器官缓解率为:皮肤35%,关节68%,口腔57%,眼睛41%,上消化道73%,下消化道87%,肺部23%;总体缓解率为77%。   11、Otonomy宣布,在研疗法OTO-413在治疗听力损失受试者的2a期临床试验中获得积极顶线结果。试验结果显示,一次鼓室内注射0.3 mg OTO-413,与安慰剂相比,在多个听力疗效终点显示出临床获益。这一试验支持此前在一项1/2期临床试验中观察到的疗效。40%接受OTO-413治疗的患者在三项噪声言语听力测试中至少一项获得具有临床意义的改善,对照组这一患者比例为20%;50%接受OTO-413治疗的患者整体印象变化量表指标获得具有临床意义的治改善,对照组这一数值为10%。 药物审批 FDA   1、斯丹赛生物宣布,美国FDA已授予GCC19CART快速通道资格。GCC19CART是一种靶向GCC的自体CAR-T治疗产品,为斯丹赛生物开发的用于治疗复发难治转移型结直肠癌的实体肿瘤疗法。 2、康诺亚宣布,其在研新药CMG901用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌已获美国FDA授予快速通道资格。CMG901是靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物,含Claudin 18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀E,其为首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的Claudin 18.2抗体偶联药物。   3、Zambon宣布,美国FDA已授予其在研疗法CMS I–neb突破性疗法认定,用于减少铜绿假单胞菌定植的非囊性纤维化支气管扩张症成人患者的肺恶化发生率。NCFB是一种慢性、进行性、不可逆性呼吸道疾病。 4、阿斯利康和第一三共联合宣布,双方联合开发的抗体偶联药物Enhertu的补充生物制品许可申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格,用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌患者,他们曾经接受过一种前期全身性治疗。   5、葛兰素史克宣布,美国FDA已受理daprodustat(达普司他)的新药申请,该药是一种口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,用于治疗由慢性肾脏病导致的肾性贫血。FDA已指定NDA审查的目标决议日期为2023年2月1日。 6、海思科宣布其BTK蛋白降解剂HSK29116美国临床试验申请获FDA许可。本次临床试验是评价该药在复发或难治性B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。HSK29116目前正在中国和澳大利亚开展临床剂量爬坡试验。   7、梯瓦与合作伙伴MedinCell宣布,美国FDA已针对TV-46000/mdc-IRM(利培酮缓释注射混悬剂,皮下注射用)治疗精神分裂症成人患者的新药申请发布了一封完整回应函。在公告中,梯瓦并没有披露FDA所指出的具体问题,但表示将与FDA合作解决这些问题。   8、Revance Therapeutics宣布,其注射用DaxibotulinumtoxinA治疗中度至重度眉间纹的生物制品许可申请已获得美国FDA受理,PDUFA目标日期设定为2022年9月8日。公开资料显示,这是一款长效神经调节物,可用于医美适应症及多项潜在的治疗适应症。   9、FDA 召开了针对PI3K抑制剂的肿瘤咨询委员会会议,以讨论PI3K抑制剂的毒性问题,以及是否需要随机对照试验来支持该类药物在血液恶性肿瘤领域的批准。目前其结果已经出炉,专家们以16票赞成、1票弃权的结果,压倒性的支持随机对照试验的必要性,PI3K抑制剂基于单臂试验获得加速批准的大门被关上。 NMPA   1、NMPA官网公示,李氏大药厂子公司兆科药业申报的抗肿瘤新药盐酸丙卡巴肼胶囊上市申请已获得批准。该产品此次获批的上市申请针对的适应症为:用于治疗晚期霍奇金淋巴瘤。 […]

半夏
17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

免疫检查点抑制剂(ICIs),如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂、程序化细胞死亡蛋白(PD-1)抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂等,临床可用于多种恶性肿瘤的治疗,如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案,以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU(1A类证据)、帕博利珠单抗(CPS≥ 1)(1A类证据)为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂(2B类证据)为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗(2A 类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(2B类证据)、帕博利珠单抗(2B类证据)、卡瑞利珠单抗(2B类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU(1A 类证据)为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗(1A类证据)、帕博利珠单抗(PD-L1 CPS≥10)(1A 类证据)为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(2A类证据)为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥50%)(1A 类证据)(PD-L1 TPS 1%~49%,2A类证据) 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据)   一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)(1A 类证据) 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗(1A 类证据) 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂(1A 类证据) 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类(1A 类证据)   一线治疗III级推荐 纳武利尤单抗联合依匹木单抗(限PD-L1≥1) 纳武利尤单抗联合依匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类 晚期非鳞NSCLC二线治疗 […]

半夏
【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:分子分型可指导肾细胞癌治疗方案选择;FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批治疗胆管癌

【肿瘤情报】《柳叶刀》子刊:分子分型可指导肾细胞癌治疗方案选择;FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批治疗胆管癌

要点提示 Lancet Oncol:肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 Lancet Haematol:前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗,EFS憾未提高 新药:国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验,用于局限期小细胞肺癌的治疗 新药:FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批,治疗成人胆管癌 01 Lancet Oncol:肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 不同亚型肾透明细胞癌由于肿瘤微环境和对药物敏感性的不同,其对于药物的反应也可能不同。近日,一项比较了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗和血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)在不同分子分型肿瘤(ccrcc1-ccrcc4)中的治疗效果和耐受性的研究在Lancet Oncology上发表,结果显示,在肾透明细胞癌一线治疗中,基于肿瘤分子分型而选择治疗方案(纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或VEGFR-TKI)是可行的。 这项II期随机、开放标签研究招募了初治肾透明细胞癌成人患者,且美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-2。ccrcc1和ccrcc4组随机分配(1:1)接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗(联合治疗),ccrcc2和ccrcc3组随机分配(1:1)接受VEGFR-TKI(舒尼替尼或帕唑帕尼)或联合治疗。主要终点是根据RECIST1.1.标准评估的客观缓解率(ORR)。 结果显示,ccrcc1组中,接受纳武利尤单抗的12名/42名、联合治疗的16名/41名患者出现客观缓解(OR 0.63;95%CI 0.25-1.56);ccrcc4组中,接受纳武利尤单抗的7名/16名、联合治疗的9名/18名患者出现客观缓解(OR 0.78;95%CI 0.20-3.01);ccrcc2组中,接受VEGFR-TKI的18名/36名、接受联合治疗的19名/37名患者出现客观缓解(OR 0.95;95%CI 0.38-2.37);ccrcc3组中,接受VEGFR-TKI的4名患者均未观察到客观缓解,接受联合治疗的1名/5名患者中有未观察到客观缓解。 纳武利尤单抗组有3%患者发生了严重治疗相关不良事件,联合治疗组有38%,VEGFR-TKI组有25%。共有3例死亡与治疗相关:联合治疗组1例,为暴发性肝炎;舒尼替尼2例,分别为心力衰竭和血栓性微血管病。 02 Lancet Haematol:前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗,无事件生存率并未提高 目前,成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案需要改进。近日,一项比较在前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的标准治疗方案中添加4剂利妥昔单抗治疗效果的研究在Lancet Haematology上发表,然而结果显示,与标准治疗相比,增加4剂利妥昔单抗并未显着提高无事件生存率(EFS)。根据研究者初步分析,有可能是因为4剂的剂量不足。 这项多中心3期随机对照试验招募了25-65岁患有新发BCR-ABL1阴性ALL,或19-65岁患有新发BCR-ABL1阳性的ALL患者。参与者被随机分配(1:1)接受标准诱导治疗或标准诱导治疗+4剂静脉注射利妥昔单抗(第3、10、17和24天375mg/m2)。主要终点是意向治疗人群的EFS,并对所有参与者进行了安全性评估。 研究者对577名患者进行分析(标准治疗组288人,标准治疗+利妥昔单抗组289人)。标准治疗组的3年EFS率为43.7%,标准治疗+利妥昔单抗组为51.4%(HR 0.85;95%CI 0.69-1.06;p=0.14)。 最常见的不良事件是感染和红细胞计数降低,两组之间的不良事件发生率无统计学差异。在第1和第2诱导期中,标准治疗导致了11例死亡(4%),标准治疗+利妥昔单抗导致了13例死亡(5%)。标准治疗组的3年非复发死亡率(NRM)为23.7%,而标准治疗+利妥昔单抗组为20·6%(HR 0.88;95%CI 0.62-1.26;p=0.49)。 03 新药:国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验,用于局限期小细胞肺癌的治疗 近日,复星医药发布公告称,其自主研发的抗PD-1人源化单克隆抗体斯鲁利单抗注射液已经获得国家药品监督管理局(NMPA)批准进行III期临床试验,该药物将联合化疗同步放疗用于未接受治疗的局限期小细胞肺癌的治疗。 此前,斯鲁利单抗已获NMPA附条件批准上市,适应证为经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤。此外,斯鲁利单抗用于广泛期小细胞肺癌的国际多中心III期临床研究中已达总生存期(OS)的主要终点,计划今年在中国及欧盟递交该适应证的上市注册申请。 04 新药:FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批,用于治疗成人胆管癌 今日, NMPA批准信达生物引进的FGFR抑制剂佩米替尼(pemigatinib)上市,适应证为FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌,且既往至少接受过一种系统性治疗。此前,佩米替尼已在美国、欧洲、日本、中国台湾和中国香港地区上市。 在针对中国晚期胆管癌患者的一项开放、单臂、多中心II期临床研究中,佩米替尼组的30例患者中有15例达到IRRC确认的疾病缓解,主要终点ORR达到50%。   参考文献: [1].Vona Y, et al. Lancet Oncol. 2022 April 4. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00128-0 https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00128-0/fulltext […]

半夏
“A+T”方案或可用于转移性肾细胞癌患者;低剂量放疗可逆转肿瘤免疫治疗无效丨肿瘤情报

“A+T”方案或可用于转移性肾细胞癌患者;低剂量放疗可逆转肿瘤免疫治疗无效丨肿瘤情报

要点提示 Cancer Discovery:低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 JAMA Oncology:“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS 新药:信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 新药:治疗肾细胞癌,RTK抑制剂递交新药申请 01 Cancer Discovery:低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 开发激活肿瘤的策略对于增加对免疫治疗的反应至关重要。在这里,研究者报道了小鼠肿瘤的低剂量放疗(LDRT)促进T细胞浸润,并能够以IFN依赖的方式对联合免疫治疗产生反应;治疗疗效依赖于动员获得性免疫和先天性免疫,并依赖于细胞毒性CD4+和CD8+ T细胞。 官网截图   LDRT主要诱导CD4 + 细胞,具有效应细胞毒性细胞耗尽的特征,亚群表达NKG2D并表现出增殖能力,以及表达NKG2D配体RAE1的活化树突状细胞的独特亚群。研究者将这些发现转化为对免疫沙漠肿瘤患者给予LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点抑制剂的I期临床试验。在应答患者中,联合治疗触发了T细胞浸润,主要是具有Th1特征的CD4 + 细胞,本研究数据支持LDRT联合免疫治疗有效治疗低T细胞浸润肿瘤。 02 JAMA Oncology:“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS IMmotion151试验(一项在未经治疗的晚期肾细胞癌受试者中比较阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼的研究)的重要性中期分析报告称,与接受受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼相比,接受PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂贝伐珠单抗的PD-L1阳性转移性肾细胞癌(mRCC)患者的无进展生存期(PFS)延长。   官网截图   IMmotion151是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验,在未经治疗的mRCC患者中比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与舒尼替尼的疗效和安全性。入组患者随机接受1200 mg静脉(IV)阿替利珠单抗每3周一次和15 mg/kg IV贝伐珠单抗每3周一次或50 mg口服舒尼替尼每日一次(给药4周,停药2周)。   在中期分析时达到了PFS的主要终点,尽管在最终分析时未观察到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的总生存(OS)改善。生物标志物为筛选可从抗PD-L1和抗VEGF联合治疗中获益mRCC患者提供了依据。 03 新药:信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 近日,国家药品监督管理局药品审评中心官网显示,信达生物信迪利单抗新适应证申报上市,联合贝伐珠单抗及化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。值得一提的是,这也是国产首款申报用于 EGFR 突变NSCLC的 PD-1 产品。 这项上市申请是基于Ⅲ期临床试验 ORIENT-31 研究的数据,ORIENT-31 研究是全球首个证实 PD-1免疫抑制剂联合抗 VEGF 血管生成药物及化疗相比当前标准治疗能够显著延长该部分群体PFS的前瞻性、双盲Ⅲ期研究,证实了化疗基础上联合信迪利单抗联合贝伐珠单抗的临床获益。 04 新药:治疗肾细胞癌,RTK抑制剂递交新药申请 近日,Allarity Therapeutics宣布已经向美国食品药品监督管理局(FDA)递交新药申请(NDA),寻求批准受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂dovitinib,用于三线治疗RCC。本次批准还支持其先前向FDA提交Dovitinib-DRP伴随诊断技术的上市前批准(PMA)。该技术能选择和治疗最有可能对dovitinib产生应答的RCC患者。 […]

半夏
特瑞普利单抗再斩一新适应证,奥希替尼+贝伐珠单抗未能为耐药患者带来获益丨肿瘤情报

特瑞普利单抗再斩一新适应证,奥希替尼+贝伐珠单抗未能为耐药患者带来获益丨肿瘤情报

要点提示 Annals of Oncology:奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败患者带来生存获益 NEJM:缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂Belzutifan治疗Von Hippel-Lindau(VHL)综合征相关肾细胞癌(RCC)效果喜人 新药:PI3Kδ抑制剂获批临床! 新药:特瑞普利单抗再斩一新适应证 01 Annals of Oncology:奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给EGFR-TKI治疗失败患者带来生存获益 虽然三代EGFR-TKI奥希替尼是于晚期EGFR敏感突变及T790M突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者标准一线治疗方案,但患者最终可能出现耐药。相关研究表明,肿瘤血管生成通路可能与EGFR-TKI耐药有关。 BOOSTER是一项开放标签随机Ⅱ期试验,比较了奥希替尼(80mg qd)联合贝伐珠单抗(15mg/kg q3w)与奥希替尼单药治疗既往接受EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR敏感突变(19del/L858R)合并T790M突变NSCLC患者的疗效与安全性。研究主要终点是研究者评估的PFS。次要终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和不良事件(AE)。 研究共纳入155名患者,78名患者分入奥希替尼联合贝伐珠单抗组,77名分入奥希替尼单药组。在经过中位时间33.8个月(IQR:26.5-37.6)的随访后,结果显示,奥希替尼联合贝伐珠单抗组患者中位PFS为15.4个月(95%CI 9.2-18.0),中位OS为24.0(95%CI 17.8-32.1)个月,ORR为55%;奥希替尼单药组中位PFS为12.3个月(95%CI 6.2-17.2),中位OS为24.3个月(95%CI 16.9-37.0),ORR为55%。 两组患者3级以上治疗相关不良反应发生率非别为47%和18%。同时,研究显示,吸烟史与患者PFS显著相关,吸烟者HR为0.52(95%CI 0.30-0.90);不吸烟者HR为1.47(95%CI 0.92-2.33)。 研究表明,奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗晚期EGFR敏感突变及T790M突变NSCLC患者,并未能给患者带来进一步生存获益。 02 NEJM:HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC效果喜人 VHL综合征是一种罕见遗传疾病,每36000人中就有一人患病,同时近70%的VHL患者会发展为RCC。一项发表于《新英格兰医学杂志》的开放标签、单臂Ⅱ期研究,探索了HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC的疗效和安全性。 该研究的主要终点是由独立中央放射学审查委员会通过RECIST1.1评估的客观缓解率[ORR,完全缓解(CR)或部分缓解(PR)]。研究结果显示,经治疗后,在纳入研究的61名VHL综合征相关RCC患者中,有30名(49%,95%CI 36%-62%)获得部分缓解,另有30名患者(49%)疾病稳定,ORR为49%。患者2年PFS率为95%。 最常见的AE是贫血(90%)和疲劳(66%),有7名患者停药,其中4名患者自愿停药,1名患者因治疗相关AE(头晕:1级)停药,1名患者因疾病进展停药,1名患者死亡(芬太尼急性毒性作用)。 研究表明,Belzutifan在VHL综合征相关RCC的治疗中展现出了抗肿瘤活性,且治疗相关不良反应可控。 03 新药:PI3Kδ抑制剂获批临床! 中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示,百济神州申报的富马酸BGB-10188胶囊获得两项临床试验默示许可,BGB-10188是百济神州自主研发的一款PI3Kδ抑制剂,拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶。PI3K信号通路在调节细胞生、代谢以及血管生成等过程中均扮演着重要角色。同时,多种癌种都存在PI3K信号通路失调的现象,PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。 04 新药:特瑞普利单抗再斩一新适应证 11月26日,根据中国国家药监局(NMPA)官网最新公示,君实生物研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗(拓益)新适应证上市申请已获得批准。此次获批的新适应证为:特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌(NPC)。 此次获批新适应证,主要基于JUPITER-02研究。该研究是由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的3期临床研究,特瑞普利单抗或安慰剂联合GP化疗(吉西他滨+顺铂)一线治疗复发/转移鼻咽癌的疗效与安全性。 结果显示,特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS显著改善,已观察到OS获益趋势,同时患者死亡风险降低了40%,并其具有较好的安全性。 参考文献: [1]A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as […]

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Science子刊:紫杉醇“捧杀”癌细胞!它真正的作用机制竟是这样的……丨肿瘤情报

Science子刊:紫杉醇“捧杀”癌细胞!它真正的作用机制竟是这样的……丨肿瘤情报

要点提示 Science Translational Medicine:紫杉醇其实是通过增强癌细胞染色体不稳定性来发挥抗癌作用! CA子刊:“N+I”联合治疗在包含脑转移群体的晚期肾细胞癌(aRCC)患者中展现可观疗效和安全性! 新药:特瑞普利单抗治疗食管癌获美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格! 新药:又一个国产第三代EGFR-TKI新药上市申请获受理! 01 Science Translational Medicine:紫杉醇其实是通过增强癌细胞染色体不稳定性来发挥抗癌作用! 紫杉醇是乳腺癌治疗的基石之一,但其细胞毒性机制尚不完全清楚。并非所有患者均可从治疗中获益,且目前没有能够预测患者对紫杉醇敏感性的生物标志物,临床医生很难确定紫杉醇对乳腺癌患者是否有效。近日,有研究发现,紫杉醇其实是通过强化癌细胞染色体的不稳定性来发挥抗癌作用,且基线染色体不稳定率可作为紫杉醇反应的预测生物标志物,其研究结果在《科学转化医学》发表。   期刊官网截图 为了探究紫杉醇真正的作用机制,研究者使用两种标准剂量方案对乳腺癌患者进行治疗。研究者发现,给药后患者体内的紫杉醇均处于较低浓度,并不足以达到体外细胞培养中可抑制有丝分裂的浓度,肿瘤细胞的有丝分裂也并未被抑制——这表明“抑制有丝分裂”可能不是紫杉醇抗癌的真正原理。 研究者进一步发现,在紫杉醇给药后,患者肿瘤细胞和体外培养的乳腺癌细胞的多极纺锤体均明显增多,相比双极分裂,多级分裂导致的染色体不稳定更容易导致子细胞死亡。染色体不稳定性是肿瘤细胞的普遍特征,绝大多数肿瘤都会存在染色体不稳定,但如果染色体高度不稳定会导致肿瘤细胞死亡。 随后研究者又通过其他手段增加/降低紫杉醇诱导产生的多级分裂,发现增加/降低多级分裂会相应地影响紫杉醇的细胞毒性,并且对37例病例的回顾性研究也显示,染色体不稳定性和紫杉醇敏感性之间存在一定的相关性,再次证实了前面的结论。 02 CA子刊:“N+I”联合治疗在包含脑转移群体的晚期肾细胞癌(aRCC)患者中展现可观疗效和安全性! 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(N+I)已经在初治的aRCC患者中证实了长期疗效和安全性,但大多数III期研究都排除了脑转移患者。正在进行的多队列IIIb/IV期CheckMate-920研究则探究了N+I使用纳武利尤单抗单药治疗方案在初治的、不排除脑转移群体的aRCC患者中的安全性和疗效。结果显示,N+I联合治疗后使用纳武利尤单抗单药治疗的方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,且无新的安全性信号。 期刊官网截图 在该研究中,初治的aRCC和无症状脑转移患者接受纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg治疗(每3周一次×4次),随后接受纳武利尤单抗480mg治疗(每4周一次)。主要终点是末次给药后100天内≥3级免疫相关不良事件(imAE)的发生率,次要终点是无进展生存期(PFS)和根据实体瘤疗效评价标准第1.1版评价的客观缓解率(ORR),探索性终点包括总生存期(OS)等。 结果显示,随访24.5个月期间并未发生5级imAE。最常见的3级和4级imAE为腹泻/结肠炎(n=2,7%)以及垂体炎、皮疹、肝炎和糖尿病(各n=1,4%)。ORR为32%(95%CI 14.9%-53.5%),中位缓解持续时间为24.0个月。8例达到缓解者中的4例仍未报告进展。7例(25%)出现颅内进展;中位PFS为9.0个月(95%CI 2.9-12.0个月),中位OS未达到(95%CI 14.1个月-无法估计)。 03 新药:特瑞普利单抗治疗食管癌获美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格! 近日,君实生物宣布,其自主研发的抗PD-1单抗特瑞普利单抗治疗食管癌适应证获得美国FDA授予的孤儿药资格。这是特瑞普利单抗获得的第四个孤儿药资格,此前特瑞普利单抗治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及软组织肉瘤已分别获得FDA孤儿药资格。 04 新药:又一个国产第三代EGFR-TKI新药上市申请获受理! 近日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)最新公示,奥赛康药业已递交1类新药ASK120067片的上市申请。公开资料显示,这是奥赛康药业研发的一款用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的第三代EGFR-TKI,由奥赛康药业与中国科学院上海药物研究所、广州健康院合作开发。目前已获批的第三代EGFR-TKI包括阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯医药的伏美替尼等。   参考文献: 1.Scribano CM, Wan J, et al. Sci Transl Med. 2021;13(610):eabd4811. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abd4811?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed 2.Emamekhoo H, et al with advanced renal cell carcinoma […]

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免疫治疗面面观之肾癌

免疫治疗面面观之肾癌

肾细胞癌(Renal cell carcinoma, RCC)简称肾癌,是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤,占肾脏恶性肿瘤的80-90%。 2018国家癌症中心最新数据显示2014年中国肾癌发病率为4.99/10万,新发病人7万人/年,男性发病率为6.09/10万,女性为3.84/10万。 1/3的肾癌患者首次就诊时已远处转移,即便手术根治术后仍有1/4的患者发生局部复发或远处转移。 晚期肾癌对放疗、化疗和激素等治疗方式均不敏感,治疗效果不理想。 随着靶向和免疫治疗的兴起,晚期肾癌治疗在过去20年取得相当大的进步,中位OS从13个月延长至30个月左右。   1 细胞因子和靶向治疗 1 细胞因子时代(2005年以前) 在靶向治疗出现之前临床上对于转移性肾癌常采用免疫治疗,即注射细胞因子干扰素α(IFN-α)和白细胞介素-2(IL-2),但它们毒性显著,总体反应率(ORR)也很一般(5%~31%),仅可延长3~8个月的OS。 2 靶向时代(2005-2017年) 基于TARGET研究,索拉非尼2005年获FDA批准,成为首个获批的肾癌靶向药物,2006年在国内上市。 Motzer开展的舒尼替尼对比干扰素的III期临床研究,ORR、中位PFS和OS均显著高于对照组,FDA于2006年批准舒尼替尼用于mRCC的一线治疗,2007年豁免临床试验在国内上市。 随后其他5种抗血管生成药物(帕唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼以及乐伐替尼)、2种mTOR抑制剂(替西罗莫司和依维莫司)相继被FDA批准。 晚期肾癌靶向一线治疗 晚期肾癌靶向二线治疗 目前靶向治疗有效率在30%左右,中位生存期在26-30个月。大部分靶向药物对中低危患者疗效显著,但在高危患者中的疗效并不明显。   2 免疫治疗(2015-至今) 1 免疫一线治疗 1.1 单药一线治疗 2017年报道了两项免疫单药一线治疗晚期RCC的研究:IMmotion-150研究和Keynote-427。 免疫单药一线疗效并不优于抗血管靶向药物的疗效,因此不推荐作为晚期肾癌的一线治疗选择。 免疫联合治疗在晚期肾癌一线治疗取得了许多突破性的结果,为临床医生提供了更多的选择。 1.2  双免疫联合治疗 Checkmate-214研究中O药联合IPI单抗(ipilimumab)对比舒尼替尼一线治疗,经过至少17.5个月的随访,在中高危患者中,O药+IPI单抗组对比舒尼替尼的18个月总生存率提高了15%(75% vs 60%,p<0.001),但在低危患者中并没有观察到生存获益。 2019年ASCO-GU更新了随访30个月的结果,中高危患者仍有显著的生存获益。 Checkmate-214打破了晚期肾癌一线治疗的靶向垄断格局,NCCN指南和EAU指南均将双免疫联合方案推荐为IMDC中高危患者的一线治疗首选。 对于中高危患者,O药联合Ipilimumab优于舒尼替尼; 对于低危人群,靶向药物更有优势。 1.3 免疫联合靶向 目前已公布三项PD1/PD-L1联合TKI用于RCC一线治疗的大型Ⅲ期临床研究,Immotion-151、JAVELIN Renal 101和KEYNOTE-426研究,都获得了突破性结果。 IMmotion151研究 2018年ASCO-GU会议公布了T药+贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究,主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性(IC≥1%)患者PFS及意向治疗人群(ITT)的OS。 结果显示:研究者评估的PD-L1+患者的PFS在联合治疗组显著优于舒尼替尼组(11.2个月vs7.7个月,HR 0.74,P=0.02),ORR分别为43%与35%。 中期分析显示在ITT人群中,中位OS无显著获益,还需要长期的随访以确定是否会有长期生存获益。  JAVELIN Renal 101研究 2018年欧洲ESMO会议公布了Avelumab联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期研究,主要研究终点是PD-L1阳性人群的PFS与OS。 […]

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肾功能不全的患者能用PD-1抑制剂吗?

肾功能不全的患者能用PD-1抑制剂吗?

基于多个Ⅲ期临床研究的结果,PD-1抑制剂已成功改写多个实体瘤的治疗标准。但在临床实践中,部分肿瘤患者合并肾功能不全,尤其是肾癌患者,而这类患者通常被排除在临床研究之外,可参考的用药数据很少。 那么这类患者是否能用PD-1抑制剂呢? 我们知道很多小分子药物是通过肾排泄和肝脏代谢的,若患者的肝肾功能不全,可能导致药物清除率下降,从而在体内继续毒性。 而PD-1抑制剂属于大分子药物,不通过肝肾排泄,药代动力学数据也表明肾功能不全并不影响PD-1抑制剂的清除率,所以理论上肾功能不全的患者是可以使用PD-1抑制剂的,但仍然需要临床数据来论证。 今天这篇文章将综合多篇文献的结果回答以下问题: 肾功能不全的患者能用PD-1抑制剂吗? 正在接受肾透析的患者能用PD-1抑制剂吗?   肾功能不全患者能用PD-1抑制剂吗? Bridgette A. Kanz等人就该问题开展了一个回顾性研究,研究结果发表在《Journalfor ImmunoTherapy of Cancer》杂志上,IF 8.676。 该研究纳入了27例基线器官功能不全的患者,其中17例患者为肾功能不全(该研究肾功能不全的定义为肌酐≥2 mg/dL或肾小球滤过率≤30ml /min),其中有3例患者正在做肾透析或腹膜透析。 接受PD-1抗体治疗后,27例患者中只有2例患者发生了3级免疫相关不良反应,1例是转移性RCC,基线检查为肾功能不全(肌酐3.3 mg/dL),用药后发生了3级免疫性肝炎,高剂量激素处理后缓解;另1例是NSCLC患者,基线检查为肾功能不全(肌酐4.6 mg/dL),用药后发生了3级免疫性肝炎和结肠炎,高剂量激素处理后缓解。 研究者评估了PD-1抑制剂对肾功能不全患者的影响,没有发现PD-1治疗导致的器官功能恶化。 虽然整体有30%的患者发生了器官功能恶化,但都与PD-1治疗无关:3例有基础肾功能损伤的患者出现了低级别的急性肾损伤,通过调整利尿剂剂量患者症状缓解,不需要皮质类固醇处理。 从有效性来看,27例基线器官功能不全的患者接受PD-1抑制剂治疗后,有1例患者达到CR,这例患者是一个合并肾功能不足的转移性黑色素瘤患者,且PS评分为3;4例患者达到PR,其中有3例基线肾功能不足,1例基线肝硬化;另外3例透析患者未从治疗中获益,但也未观察到免疫相关毒性。 作者结论:存在器官功能不足的患者接受PD-1治疗后,irAE的发生率与器官功能完好的患者是类似的。 正接受肾透析患者能用PD-1抑制剂吗? 肾细胞癌的发病率在透析患者中高于非透析患者,尤其是年轻男性,所以临床上可能碰到正在接受透析治疗的肾癌患者,目前PD-1抑制剂在肾癌中已经取得革命性进展,但很少纳入透析患者,那么这类患者能用PD-1抑制剂吗? 目前对这类患者使用PD-1抑制剂的文献多为病例报导,下表中罗列了来自不同研究文献的7个病例,均为RCC患者,研究者探索了这类肾癌患者使用PD-1抑制剂的安全性和有效性。 7例患者均为透明细胞癌,PD-1抑制剂的治疗线数均为二线或二线以上,接受治疗后,5例患者达到PR,1例患者SD,只有1例患者PD;所有患者均未发生2级以上免疫相关毒性。 研究者均认为,PD-1抑制剂用于肾透析患者相比无透析患者不会增加irAE发生率。 总结 1.  PD-1抑制剂属于大分子蛋白药物,不通过肾排泄及肝酶代谢; 2.  小样本研究提示基线肾功能不全的患者使用PD-1抑制剂后,irAE发生率未增加,器官功能也未进一步恶化。 3.  多个病例报导提示正在接受透析治疗的肾细胞癌患者使用PD-1抑制剂后,irAE发生率未增加。 参考文献   1.  Kanz et al. Safety and efficacy of anti-PD-1 inpatients with baseline cardiac, renal, or […]

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17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南

免疫检查点抑制剂(ICIs),如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂、程序化细胞死亡蛋白(PD-1)抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂等,临床可用于多种恶性肿瘤的治疗,如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案,以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌   帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU(1A类证据)、帕博利珠单抗(CPS≥ 1)(1A类证据)为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗(1A类证据)为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂(2B类证据)为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗(2A 类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(2B类证据)、帕博利珠单抗(2B类证据)、卡瑞利珠单抗(2B类证据)为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌     帕博利珠单抗+顺铂+5-FU(1A 类证据)为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗(1A类证据)、帕博利珠单抗(PD-L1 CPS≥10)(1A 类证据)为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗(2A类证据)为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗(1A类证据)为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC   Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐   帕博利珠单抗(限PD-L1 TPS≥50%)(1A 类证据)(PD-L1 TPS 1%~49%,2A类证据) 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据) 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类(1A 类证据)   一线治疗II级推荐   阿替利珠单抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)(1A 类证据) 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗(1A 类证据) 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂(1A 类证据) 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类(1A […]

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​顶尖期刊CELL发表“癌症之王”新治疗方向;叶定伟教授团队新研究成果发表,治疗晚期肾癌丨 肿瘤情报

​顶尖期刊CELL发表“癌症之王”新治疗方向;叶定伟教授团队新研究成果发表,治疗晚期肾癌丨 肿瘤情报

要点提示 Clinical Cancer Research:叶定伟教授团队发表免疫联合靶向治疗晚期肾细胞癌(RCC)研究结果 CELL:靶向Pin1或成为攻克胰腺导管腺癌新方法 新药:替雷利珠单抗新适应症上市申请获受理,一线治疗鼻咽癌 新药:特瑞普利单抗III期研究达到主要终点,一线治疗NSCLC 01 Clinical Cancer Research:叶定伟教授团队发表免疫联合靶向治疗晚期RCC研究结果 近日,美国癌症协会(AACR)的官方期刊Clinical Cancer Research在线发表了叶定伟教授团队领衔开展的多中心、开放、单臂II期研究(NCT03827837)。结果显示,卡瑞利珠单抗联合法米替尼在初治和经既往治疗的晚期或转移性RCC患者中均显示出强效、持久的抗肿瘤活性。   期刊官网截图   该研究中,38例晚期透明细胞肾癌患者接受卡瑞利珠单抗(200 mg静脉注射,每3周一次)和法米替尼(20 mg口服,每日一次)。主要终点为根据RECIST 1.1版评判的客观缓解率(ORR)。   结果显示, 总体患者ORR达到60.5% (23例;95%CI,43.4-76.0),其中初治患者的ORR为84.6%(95%CI,54.6-98.1),经治患者为48.0%(95%CI,27.8-68.7),18例(78.3%)患者的缓解仍在进行中。中位无进展生存期(PFS)为14.6个月(95%CI,6.2-未达到)。不良反应总体可控,未发生治疗相关死亡。 02 CELL:靶向Pin1或成为攻克胰腺导管腺癌新方法 胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌中最常见的类型,其治疗方法有限、患者预后差,因此常被称为“癌症之王”。脯氨酸异构酶Pin1在PDAC患者的癌细胞以及癌症相关成纤维细胞中都存在过量表达,且Pin1高表达与不良生存率相关。近日,哈佛医学院华人科学家卢坤平教授与周小珍教授等探寻了靶向抑制脯氨酸异构酶Pin1治疗PDAC的可能性。   期刊官网截图   结果显示,在KRAS和p53突变的胰腺癌小鼠中,仅用PD-1抑制剂与吉西他滨疗效有限,大部分小鼠在3个月内死亡;而将Pin1抑制剂与PD-1抑制剂、吉西他滨联合使用显著提高了小鼠生存率,70%的小鼠在治疗后存活至少6个月,且体内肿瘤消失。   研究者分析到,靶向Pin1可以同时阻断多条癌症信号通路,并且通过作用于癌症相关成纤维细胞改善肿瘤微环境的免疫抑制性。同时,靶向Pin1还可以诱导癌细胞表达PD-L1,以及吉西他滨的转运蛋白ENT1,从而提高PD-1抑制剂和吉西他滨的疗效。 03 新药:替雷利珠单抗新适应症上市申请获受理,一线治疗鼻咽癌 近日,国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗注射液新适应症上市申请获得CDE受理(受理号:CXSS2101021)。此次提交上市申请的新适应症据猜测为一线治疗复发或转移性鼻咽癌。   CDE官网截图   此前,百济神州曾宣布,替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗的III期临床试验(RATIONALE 309)在中期分析中达到主要终点。 04 新药:特瑞普利单抗III期研究达到主要终点,一线治疗NSCLC 近日,君实生物和Coherus宣布,特瑞普利单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的III期CHOICE-01研究中期结果积极。与单纯化疗相比,特瑞普利单抗联合化疗显著改善患者PFS(5.6个月vs. 8.3个月;HR,0.58;95% CI,0.44-0.77;P=0.0001)。   WCLC 官网截图   研究结果将于2021年9月13日在国际肺癌研究协会 (IASLC) 主办的 2021 […]

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​FDA批准“王炸组合”一线治疗晚期肾癌;JCO发表张力教授鼻咽癌研究丨肿瘤情报

​FDA批准“王炸组合”一线治疗晚期肾癌;JCO发表张力教授鼻咽癌研究丨肿瘤情报

要点提示 JCO:吉西他滨+顺铂应为晚期鼻咽癌一线标准治疗方案 Gut:不同锯齿状息肉的CRC风险有差异,这些亚型需密切内镜监测! CCR:哪些转移性乳腺癌患者来那替尼+卡培他滨治疗PFS获益最大?生物标志物来了 新药:一线治疗晚期肾细胞癌,FDA批准“王炸组合”疗法 01 JCO:吉西他滨+顺铂应为晚期鼻咽癌一线标准治疗方案 8月11日,中山大学肿瘤防治中心张力教授等开展的III期GEM20110714研究最终总生存(OS)分析在线发表于Journal of Clinical Oncology杂志。分析结果显示,对于未经治的晚期鼻咽癌患者,吉西他滨+顺铂(GP)方案相比氟尿嘧啶+顺铂(FP)方案可延长OS。GP方案应被视为此类患者的首选一线治疗选择。   官网截图   GEM20110714(NCT01528618)是首个针对复发性或转移性鼻咽癌(NPC)全身化疗的随机III期研究。从2012年2月至2015年10月,362例患者随机接受GP(第1天和第8天吉西他滨1 g/m2,每日一次;第1天顺铂80 mg/m2,每日一次;n=181)或FP(氟尿嘧啶4 g/m2,持续静脉输注96小时;第1天顺铂80 mg/m2,每日一次;n=181),每21天一次。   主要终点是无进展生存(PFS),之前已报道的数据显示,GP相比FP显著改善PFS(HR 0.55;95%CI 0.44-0.68;P<0.001);OS是次要终点。   研究结果显示,GP组和FP组的中位随访时间分别为69.5个月和69.7个月,期间GP组和FP组分别发生148例(81.8%)和166例(91.7%)死亡。OS的估计HR为0.72(95%CI 0.58-0.90;双侧P=0.004)。GP组的中位OS为22.1个月(95%CI 19.2-25.0个月),FP组为18.6个月(95%CI 15.4-21.7个月)。GP组和FP组的1年、3年和5年OS率分别为79.9% vs 71.8%、31.0% vs 20.4%和19.2% vs 7.8%。GP组和FP组分别有51.9%和55.2%的患者接受研究后治疗。 02 Gut:不同锯齿状息肉的CRC风险有差异,这些亚型需密切内镜监测! 近日,Gut杂志上的一项研究对不同锯齿状息肉(SP)亚型的结直肠癌(CRC)风险进行了探索,并发现无蒂锯齿状病变(SSL),特别是大的近端SSL或伴异型增生的SSL,与CRC风险增加相关,该结果支持对此类患者进行密切的内镜监测。另外,诊断未明确的近端SP也与CRC风险增加相关,应作为SSL进行管理。   官网截图   这项基于社区的病例对照研究包括317178例在2006-2016年期间接受首次结肠镜检查的受试者。在该人群中,研究人员确定了695例CRC病例和3475例无CRC对照者(根据年龄、性别和结肠镜检查年份,按5:1匹配)。两名病理学家审查了首次结肠镜检查确定的所有SP的组织切片,并将其重新分类为SSL、增生性息肉(HP)和传统锯齿状腺瘤。具有SSL临界特征但不足以做出明确诊断的SP归类为未明确的SP。使用多变量逻辑回归评估与CRC发生的相关性。   结果显示,与无息肉者相比,单纯SSL或合并同时性腺瘤者的CRC风险增加,调整后OR值(aOR)分别为2.9(95%CI 1.8-4.8)和4.4(95%CI 2.7-7.2)。SSL伴异型增生、大近端SSL和小近端SSL的aOR分别为10.3(95%CI 2.1-50.3)、12.8(95%CI 3.5-46.9)和1.9(95%CI 0.8-4.7)。未明确近端SP也使风险增加(aOR 5.8,95%CI 2.2-15.2)。女性SSL患者的风险(aOR 4.4;95%CI 2.3-8.2)高于男性(aOR 1.7;95%CI 0.8-3.8)。 03 […]

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速读社丨热景生物监事涉嫌短线交易​被立案 FDA拒绝批准罗沙司他上市

速读社丨热景生物监事涉嫌短线交易​被立案 FDA拒绝批准罗沙司他上市

政策简报 国家医保局发布医保待遇清单制度意见 10日,国家医保局发布《关于建立医疗保障待遇清单管理制度的意见》。意见指出,首先权力会持续上收,但会在保证基本规则的前提下给予地方一定的灵活性。其次,加深保障并提高保障层次,这将推动现有医疗服务和药品耗材市场的加速转型。(国家医保局) 产经观察 济民医疗:半年度净利1.05亿元 同比增28倍 12日,济民医疗发布2021年半年度报告,实现营业收入5.34亿元,同比增长55.64%;归属于上市公司股东的净利润1.05亿元,同比增长2823.67%;归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润6947.07万元,同比增长427.50%;基本每股收益0.32元。(企业公告) 鱼跃医疗发布2021半年报:营收35.93亿 净利润9.63亿 11日,鱼跃医疗发布2021半年报。2021年上半年鱼跃医疗实现营收收入35.93亿元,同比增长5%;毛利率50.48%;净利润9.63亿元。(企业公告) 蓝帆医疗:75亿支丁腈手套生产线已达到满产 公司近期有收到部分转移订单 12日,蓝帆医疗在互动平台表示,75亿支丁腈手套生产线已达到满产,100亿支丁腈手套生产线已部分建成投产,公司目前丁腈手套的产能利用率处在较高水平;随着国外疫情的反复,公司近期有收到部分转移订单。(财联社) Steven Galson加入英矽智能担任独立董事 11日,英矽智能宣布任命Steven Galson博士担任公司独立董事。Steven Galson曾任职于加州生物制药,担任高级研发主管十多年,期间领导了全球药政事务及药物安全,并于近期从该公司退休。(美通社) 卫光生物董事陈勇辞职 12日,卫光生物发布公告称,公司董事会于近日收到董事陈勇先生提交的辞职申请书。因其工作变动原因,申请辞去公司第二届董事会董事、战略委员会委员的职务,辞职后将不再担任公司任何职务。(企业公告) 热景生物监事涉嫌短线交易被立案 12日,热景生物公告显示,公司监事韩伟因涉嫌短线交易,在8月10日收到证监会下发的《立案告知书》,目前其涉嫌短线交易的具体数额还未认定,以证监会调查结果为准。(企业公告) 步长制药控股子公司上海合璞完成医疗器械经营许可证变更登记 12日,步长制药发布公告称,其控股子公司上海合璞于近日取得上海市金山区市场监督管理局换发的《医疗器械经营许可证》。(企业公告) 药闻医讯 君实生物特瑞普利单抗一线治疗鼻咽癌获FDA突破性疗法认定 12日,君实生物发布公告称,近日公司产品特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗获得美国FDA突破性疗法认定。(企业公告) 华北制药1类新药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液获批 12日,NMPA发布药品通知件待领取信息,通告显示,华北制药研发的1类新药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液获批,其作用机制及适应症是与人用狂犬病疫苗联用,用以补充人用狂犬病疫苗主动免疫过程中的抗体空白,可直接中和体内狂犬病毒,起到被动免疫作用,用于被狂犬或其它狂犬病毒易感动物咬伤、抓伤患者的被动免疫。(NMPA)   恒瑞医药:长效抗真菌药注射用HRS9432获批临床 12日,恒瑞医药发布公告称,其子公司福建盛迪医药于近日收到NMPA核准签发关于注射用HRS9432的《药物临床试验批准通知书》,将于近期开展临床试验。注射用HRS9432拟用于念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病的预防和治疗。(企业公告) 信达PCSK9单抗中国杂合子型家族性高胆固醇血症III期研究成功 12日,信达生物宣布其PCSK-9单抗体IBI-306治疗中国杂合子型家族性高胆固醇血症III期临床研究达到主要研究终点。(医药魔方) 天境生物公布重症COVID-19治疗药2/3期临床中期结果 11日,天境生物宣布,旗下plonmarlimab治疗重症新冠肺炎伴发的细胞因子释放综合征的2/3期研究取得良好的中期结果。Plonmarlimab是一款抗GM-CSF的中和抗体,能够高效中和GM-CSF,从炎症细胞因子网络通路的上游阻断免疫系统的过度激活,从而减轻新冠患者的肺部及其它器官损伤等严重并发症。(生物探索) 一线治疗晚期肾细胞癌 FDA批准Keytruda/Lenvima组合疗法 12日,默沙东和卫材宣布,FDA已批准抗PD-1疗法Keytruda与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima联用,一线治疗晚期肾细胞癌成人患者。(即刻药闻) FDA拒绝批准罗沙司他上市 11日,FibroGen宣布收到FDA关于罗沙司他用于治疗慢性肾性贫血新药申请的完整回复函。信中表示,FDA目前不会批准罗沙司他的NDA申请,并要求FibroGen在再次提交上市申请之前对罗沙司他进行额外的临床研究。(医药魔方) 百利药业申报首个ADC新药 10日,百利药业BL-B01D1的临床试验申请获得NMPA受理。根据百利药业官网信息,从研发代码来看,BL-B01D1应为ADC药物,具体靶点尚未公开。(NMPA) 奥赛康PPI新药即将获批 近日,奥赛康药业的注射用右兰索拉唑2.2类新药上市申请进入“在审批”状态。右兰索拉唑属于质子泵抑制剂,为兰索拉唑的R-异构体。(NMPA) 辽宁省69个耗材主动降价 11日,辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行PTA球囊导管等的通知》。《通知》称,辽宁省公共资源交易中心收到史赛克医疗器械、悦峰达医疗和费森尤斯医药用品投标的69个耗材产品在辽宁省主动降价的申请,同意上述产品挂网采购价格进行调整,全省所有医疗卫生机构于8月14日0时起执行新的挂网采购价格。(辽宁省药品和医用耗材集中采购网) 单髁膝关节假体获批上市 10日,NMPA经审查,批准了北京春立正达医疗器械生产的创新产品“单髁膝关节假体”注册。该产品适用于膝关节单侧髁置换,能够有效的治疗膝关节单侧间室疾病,并能够很好的恢复膝关节下肢力线。(NMPA) 凌科药业三靶点激酶抑制剂LNK01002一期临床完成首例患者给药 12日,凌科药业宣布其三靶点激酶抑制剂LNK01002临床I期研究在中国完成首例患者给药。LNK01002是凌科药业自主研发的一款创新三靶点激酶抑制剂,可以同时有效地靶向三个驱动激酶靶点,可潜在地用于治疗对于传统治疗方案无效或者耐药的病人群体。(美通社) 康宁杰瑞KN026治疗HER2阳性乳腺癌II期临床完成首例患者给药 12日,康宁杰瑞宣布公司自主研发的HER2双特异性抗体KN026新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的II期临床研究近日完成首例患者给药。(美通社) INDICAID™妥析™获得美国FDA紧急授权使用 11日,相达生物科技宣布其INDICAID™妥析™新冠病毒快速抗原检测试剂盒于2021年7月29日获得FDA的紧急使用授权,为大中华区首个快速抗原检测产品获得此授权。(美通社) […]

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​早期使用大剂量糖皮质激素治疗irAE,会导致预后更差?K药辅助治疗肾细胞癌获FDA优先审评丨肿瘤情报

​早期使用大剂量糖皮质激素治疗irAE,会导致预后更差?K药辅助治疗肾细胞癌获FDA优先审评丨肿瘤情报

每天1分钟,给你肿瘤圈内的专业“谈资”!(如需文献原文,可加小编微信yxj_oncology获取) 要点提示 CCR:内分泌耐药晚期乳腺癌,氟维司群+阿贝西利一/二线治疗均可改善生存 CCR:早期使用大剂量糖皮质激素管理irAE,患者生存更差 CCR:乳腺癌指数可独立预测浸润性小叶癌远处复发风险 新药:显著改善肾细胞癌患者DFS,帕博利珠单抗获FDA优先审评资格 01 CCR:内分泌耐药晚期乳腺癌,氟维司群+阿贝西利一/二线治疗均可改善生存 8月10日,Clinical Cancer Research杂志在线发表的MONARCH-2研究亚组分析结果显示,对于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,氟维司群+阿贝西利无论是一线还是二线治疗,均能观察到无进展生存(PFS)和总生存(OS)获益,与意向治疗(ITT)人群一致。 官网截图   在一线治疗人群中,与安慰剂组(n=133)相比,阿贝西利组(n=265)观察到了PFS(HR 0.57,95%CI 0.45-0.73)和OS(HR 0.85,95%CI 0.64-1.14)获益。其中,原发性内分泌治疗耐药(PFS:HR 0.40,95%CI 0.26-0.63;OS:HR 0.58,95%CI 0.35-0.97)和内脏转移(PFS:HR 0.54,95%CI 0.39-0.73;OS:HR 0.82,95%CI 0.58-1.20)患者的PFS和OS获益在数值上最大。   同样,在二线治疗中,与安慰剂组(n=86)相比,阿贝西利组(n=170)也观察到了PFS(HR 0.48,95% CI 0.36-0.64)和OS(HR 0.66,95% CI 0.46-0.94)获益。其中,原发性和继发性内分泌治疗耐药患者中均观察到PFS和OS在数值上的获益,而内脏转移患者的获益在数值上更为显著(PFS:HR 0.39,95%CI 0.27-0.57;OS:HR 0.51,95%CI  0.33-0.81)。   此外,在两个亚组中均观察到至第二次疾病进展时间、至化疗时间和无化疗生存期延长。 02 CCR:早期使用大剂量糖皮质激素管理irAE,患者生存更差 一项多中心回顾性分析发现,对于接受抗PD-1单药治疗的晚期黑色素瘤患者,在发生免疫相关不良反应(irAE)后,早期使用大剂量糖皮质激素(GCC)与较差的PFS和OS相关,提示在抗PD-1单药治疗期间应谨慎考虑早期使用GCC。研究结果于8月10日在线发表于Clinical Cancer Research杂志。   官网截图   本研究纳入来自5个独立队列的2009年至2019年间接受抗PD-1单药治疗的患者及其详细的GCC使用数据,中位随访时间为206周。irAE追踪从开始抗PD-1治疗至疾病进展、开始新的治疗或末次随访。   结果显示,在整个队列的947例患者中,509例(54%)发生irAE。在MGH队列[irAE(+),n=90]中,与发生irAE后未早期使用高剂量GCC相比,发生早发性irAE(抗PD-1治疗开始后8周内)后使用大剂量GCC(≥60 mg泼尼松当量qd)与irAE后PFS、OS较差独立相关(irAE后PFS:HR 5.37,95%CI 2.10-13.70,P<0.001;irAE后OS:HR 5.95,95%CI […]

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速读社丨75亿元融资上市失败后依图科技出售医疗业务 百奥泰PD-L1/CD47双抗申报临床

速读社丨75亿元融资上市失败后依图科技出售医疗业务 百奥泰PD-L1/CD47双抗申报临床

政策简报 国务院联防联控机制:发生聚集性疫情 定点医院48小时内整体腾空 10日,国务院联防联控机制发布《关于进一步加强新型冠状病毒肺炎救治定点医院院内感染预防与控制工作的通知》,要求本地发生聚集性疫情时,要于48小时内整体腾空定点医院,全部用于集中收治和隔离新冠肺炎确诊病例及无症状感染者。(国务院联防联控机制) FDA:INGENIO起搏器和心脏再同步治疗起搏器一级召回 近日,由于存在错误转换到安全模式的风险,FDA将波士顿科学公司正在召回Ingenio系列起搏器和心脏再同步治疗起搏器CRT-P界定为一级召回,包括型号Advantio DR EL、Ingenio DR EL 和 Vitalio DR EL的产品。(FDA) NMPA批准注册162个医疗器械产品 11日,NMPA官网发布关于批准注册162个医疗器械产品公告。其中,境内第三类医疗器械产品96个,进口第三类医疗器械产品29个,进口第二类医疗器械产品32个,港澳台医疗器械产品5个。(NMPA) NMPA:东海医疗器材一批次医疗器械正在召回 10日,NMPA发布公告,通报东海医疗器材对其部分违规产品进行主动召回情况。其公司生产的医用外科口罩批号20201002于2021年2月4日扬州市场监督管理局在宝应县西安丰镇中心卫生院对医用外科口罩进行抽查检测的质量问题压力差不合格,启动该次产品召回程序,召回级别为三级。(NMPA) 浙江省:严控中心城区床位 一批大医院老院区“瘦身” 近日,浙江省发改委、浙江省卫健委印发了《浙江省省级医疗资源配置“十四五”规划》。《规划》提出要引导杭州省级医疗资源内疏外扩,“十四五”期间杭州老城区龙头医疗机构老院区将减少床位,而新城区方面将会出现多家2000张床位以上的“超级大院区”。(浙江省发改委、浙江省卫健委) 国务院任命黄璐琦为国家中医药管理局副局长 9日,中央人民政府官网发布“国务院任免国家工作人员”通知,据人力资源和社会保障部消息,国务院任命黄璐琦为国家中医药管理局副局长。(中央人民政府官网) 三省公示中药配方颗粒质量标准 9日,广东省药检所发布关于川木香配方颗粒等30个广东省中药配方颗粒质量标准的公示,青海省药监局发布关于路路通配方颗粒等87种中药配方颗粒质量标准的公示;10日,山西省药监局发布关于山西省中药配方颗粒标准的公示,共涉及12个品种。据统计,本次一共发布了129个药物的标准。(新浪医药新闻) 四川省药监局:天府康草堂药业因生产劣药金银花被处罚 10日,四川省药监局官网发布一则行政处罚决定。天府康草堂药业因生产劣药金银花被没收尚未销售的药品金银花37kg并处以生产劣药金银花货值金额三倍即30万元的罚款。(四川省药监局) 湖北省卫健委:万名大学生乡村医生配备项目来了 近日,湖北省卫健委发布了《万名大学生乡村医生配备项目2021年定向培养实施方案》的解读,计划用3至5年时间,实现全省每个村卫生室配备至少1名大学生村医的目标。定向培养乡村医生大学生毕业后,按照协议安排到所辖县域村卫生室工作,并办理免试注册乡村医生手续。符合条件的经考录纳入乡镇卫生院事业编制管理,享受政策规定相应待遇。(湖北省卫健委) 产经观察 河南省上半年交易数据出炉:交易药品15823个 交易金额284.92亿元 10日,河南省公示了今年上半年省平台交易相关数据。据河南省公共资源交易中心统计,上半年共有3498家医药机构、2357家生产企业、436家经营企业通过平台交易,交易药品15823个,交易金额284.92亿元。(河南省公共资源交易中心) 华东医药H1营收171.79亿 医美业务增46.25% 10日,华东医药发布半年报。报告期内实现营业收入171.79亿元,归属于上市公司股东的净利润13.00亿元;归属于上市公司股东的扣非净利润11.94亿元;医美业务方面继续保持恢复性增长趋势,报告期内实现整体营业收入5.65亿元,同比增长46.25%。(企业公告)   蓝鸟生物bluebird基因疗法III期临床试验被FDA叫停 投资者纷纷抛售 10日,蓝鸟生物公布了2021Q2财报,其中提到FDA暂停了其基因疗法elivaldogene autotemcel 用于脑肾上腺脑白质营养不良的III期临床试验。临床试验暂停让投资者纷纷抛售,bluebird的股价在8月9日的交易中下跌超过 25%,收盘价至18.16美元/股。(企业公告) 上半年药品销售排名公布 4个药跌出Top10 9日,河南省医药采购服务中心发布《关于公示2021上半年全省药品网上交易情况的通知》。对比2020与2021年上半年河南省网上交易金额前10名的药品可见,共有4个跌出销售Top10,分别是正大天晴的安罗替尼、阿斯利康的布地奈德悬混液、陕西步长的脑心通胶囊、沈阳三生的重组人血小板生成素注射液。(河南省医药采购服务中心)   济民可信宣布参投康乐卫士 与业内投资机构共同出资10.15亿元 近日,济民可信宣布参与康乐卫士Pre-IPO轮融资,与业内投资机构共同出资10.15亿元。(赛柏蓝)    75亿元融资上市失败后依图科技出售医疗业务 据报道,依图科技已将其医疗业务出售给同业公司深睿医疗,具体金额未透露。此举或显示出,冲击上市失败的依图正面临紧张的现金流压力。(36氪) T-knife Therapeutics完成1.1亿美元融资 推进T细胞受体TCR-T细胞疗法临床开发 近日,T-knife […]

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实体肿瘤脑转后,神药PD-1到底入不入脑?

实体肿瘤脑转后,神药PD-1到底入不入脑?

恶性实体肿瘤如果发生了脑部转移,则往往预示着预后比较差。脑部出现转移灶对患者的生活质量、生存期有很大影响。因此出现脑转移的患者需要及时采取治疗措施。 对于存在驱动基因突变的脑转移患者,使用入脑效果好的靶向药物可以获得较好效果。 但是这类患者比例比较少,不是所有的患者都能有靶向药物可以吃,也不是所有的靶向药物都能入脑。为此神药PD-1成为大家关注的对象,这种免疫检查点抑制剂适合多种实体瘤,如它可以通过血脑屏障进入脑部,那么可能会让很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子药物,这种药物能通过血脑屏障吗? 今天,癌度为大家编译一篇最新的文献,对多种实体肿瘤使用PD-1的入脑情况进行总结。 为什么PD-1入脑会成为一个问题? 免疫检查点抑制剂,主要是通过靶向PD-1,PD-L1和CTLA-4来松开肿瘤对免疫T细胞的抑制作用,激发免疫细胞的抗肿瘤活性。目前在多种实体肿瘤都展示了很好的疗效,如果患者有效则可能会有非常持久的反应,有时达到临床完全缓解(所有可见病灶消失)。 脑与人体其他器官不同,由于血脑屏障的存在。传统的化疗药物难以透过血脑屏障,或者是即便是能通过一些,也不能达到有效的治疗浓度。这也是全身性化疗疗法的局限之处。 图1 肿瘤的分支进化模型使得癌细胞容易向脑转移的方向进化 非小细胞肺癌总体脑转移风险是20%,乳腺癌是5%,肾细胞癌和黑色素瘤出现脑转移的概率是7%。尽管基因分析表明转移到脑部的病灶与原发灶有共同的基因变异,但通常会表达50%的新突变,涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信号通路。 与化疗药物的作用机制不同,免疫治疗通过恢复针对癌症的免疫反应而起作用。由于很多临床试验不允许新诊断或有症状的脑转患者入组,PD-1对于多种实体瘤脑转移是否有效?这看起来仍是一个不能很好回答的问题。一切应该以具体的临床试验数据为准。 非小细胞肺癌脑转用PD-1有效吗? 大约有10%的肺癌会出现脑转移,对于非小细胞肺腺癌患者,如果肿瘤病灶大于2厘米,以及存在EGFR、ALK、ROS1基因变异。 由于脑转移患者会涉及到用一些激素药物,这些是影响到免疫治疗药物的疗效。为此多数临床试验是排除脑转移患者。在比较大的临床试验中进行的亚组分析表明,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(K药)和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗展示出部分疗效。 一项前瞻性临床试验,评估了出现脑转移非小细胞肺癌使用K药的疗效。患者不需要类固醇治疗,脑转移灶没有症状,大小在5到20毫米之间。结果表明PD-L1阳性表达(≥1%)的37名患者治疗应答率为29.7%,2年总生存率为34%。但PD-L1表达为阴性的5个患者没有一个有效的。 另外两项在意大利开展的临床研究表明,另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗(O药)二线治疗鳞状非小细胞肺癌时,脑转移病灶的治疗应答率为19%。中位无进展生存时间为4.9个月,中位总生存期为5.8个月。对于非鳞状非小细胞肺癌,O药的脑转移病灶治疗有效率为17%,40%的患者实现了病情的控制。 另外一项研究评估了出现了症状的脑转移患者用PD-1的情况,甚至包含需要用类固醇激素治疗的病人。发现总体脑病灶的治疗应答率为20.6%,但使用固醇类激素的患者预后较差。 为此,不需要固醇类激素的脑转移患者往往可受益于PD-1,PD-L1表达对疗效的影响还不明确。此外PD-1与化疗、抗血管生成靶向药物的联合可能会增加疗效,关于这部分临床试验正在开展。 图2 目前评估实体瘤脑转移灶免疫治疗活性的临床试验 肾细胞癌脑转移后不要单用PD-1 肾细胞癌包含透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌。透明肾细胞癌有10%会出现脑转移,预后往往是比较差的。 目前有的研究数据表明,如果脑转移病灶从未接受过治疗,使用PD-1的治疗有效率比较低。不建议将PD-1作为肾细胞癌脑转移的唯一治疗措施,而是将其与放疗等结合。 黑色素瘤脑转移使用PD-1效果明确 大约有7-9%的黑色素瘤患者会出现脑转移。如果是晚期的黑色素瘤,则发生脑转移的概率高达40-50%,严重影响患者的预后。在免疫治疗和靶向治疗出现之前,出现脑转移的黑色素瘤中位生存期仅为4个月。 如果存在BRAF基因突变,则患者可以使用针对BRAF和MEK基因的靶向药物,这些药物在脑转移里显示出了疗效。 伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂,治疗无症状和有症状的脑转黑色素瘤,可以达到24%和10%的脑转灶的治疗应答率。如果将伊匹木单抗和化疗药物福美汀联合,则无症状和先前接受过治疗的脑转黑色素瘤患者的治疗应答率达到40%。 帕博利珠单抗(K药)对于未经治疗的黑色素瘤脑转移灶表现出活性,18个患者中的4个表现出脑转移的治疗应答,另外4名患者病情稳定。长期随访数据表明治疗应答率为26%。 纳武利尤单抗(O药)单独或与伊匹木单抗(Y药)联合时都展示出对黑色素瘤脑转移灶的活性。无症状或未经治疗的患者使用O+Y用药组合治疗应答率为46%,单独用O药的治疗应答率为20%,如果是出现症状或脑膜转移的患者单独使用O药物,则脑病灶治疗应答率为6%。CheckMate 204的II期临床试验评估了94个无症状且未经治疗的患者,使用O药加Y药的用药组合,脑转移灶的客观应答率为56%(完全缓解率为26%,部分缓解率为30%)。很显然,联合PD-1和CTLA-4的这两种药物可以获得更好的脑转移灶的控制率。 图3 脑转移黑色素瘤免疫治疗的疗效数据 此外,如果可以将免疫治疗药物与放疗结合,则患者可以获得更好的治疗效果。患者的总生存期获得了改善。 其他恶性肿瘤脑转移用PD-1的情况 目前为止,除去非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤之外,暂无其他恶性肿瘤脑转移后用PD-1的疗效数据。但这一情况将会被迅速改变。 多达50%的HER2阳性乳腺癌、25-40%的三阴乳腺癌会出现脑转移。对于三阴乳腺癌,正在研究将PD-L1抑制剂与立体定向放疗相互结合。 放疗会通过多种机制增加针对肿瘤的免疫反应,癌细胞凋亡、抗原呈递、DNA损伤、巨噬细胞活性增强等。但也有报道发现头颈部肿瘤,将免疫治疗与立体定向放疗结合未能显示改善预后。与同时进行治疗相比,序贯治疗(先进行放疗,再次进行免疫治疗)可能是更好的治疗策略。 图4 免疫检查点抑制剂与放疗技术的联合临床试验 总结与启示 尽管免疫检查点抑制剂对部分脑转移的实体瘤展现出活性,但局部放射治疗仍为中心。对于不需要全身性类固醇治疗的患者,免疫治疗可能是一个不错的办法。 软脑膜转移患者有较差的生存期,鞘内化疗和放射治疗是目前的治疗选择,但疗效不高。但对于脑膜转移患者使用免疫治疗的研究数据还不多,但未来这一问题将会得到回答。 此外CART,溶瘤病毒和其他机制的免疫治疗药物也正在积极开展试验,有望为患者提供更多的治疗抉择。   参考文献 Vincenzo Di Nunno, et al., Clinical efficacy of immune checkpoint […]

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FDA批准PD-1用于霍奇金淋巴瘤

FDA批准PD-1用于霍奇金淋巴瘤

作为首个获批治疗血液肿瘤的免疫疗法,Opdivo目前已批准适用于4种不同类型的肿瘤,分别为恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌以及霍奇金淋巴瘤。

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