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阿法替尼再立功,有望联合KRAS靶向药治疗胰腺癌、肺癌、肠癌

|2023年07月03日| 浏览:3704

如果恶性肿瘤是众病之王,那么胰腺癌就是众癌之王。胰腺导管癌(PDAC)是胰腺癌的主要亚型,占所有胰腺癌的90%,这种恶性肿瘤的五年生存率仅为11%。90%的胰腺导管癌存在KRAS基因突变,但是针对KRAS基因的靶向药一直进展缓慢。

最近针对KRAS基因G12C位点出现了几款靶向药,分别是Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849),但是这两款靶向药只针对KRAS基因的G12位点,但是只有2%的胰腺导管癌存在KRAS基因的G12C位点突变,KRAS基因的G12D(占比40%)和G12V(占比32%)在胰腺癌里最为常见。胰腺癌患者期待新的药物治疗策略。

MRTX1133,新的KRAS基因靶向药和用药思路

既然胰腺癌多数是KRAS基因的G12D突变,所以研究者就通过筛选找到了一种药物,他们将这款药给予了个MRTX1133的代号。在肺癌、胰腺癌、结直肠癌的体外试验都显示出一定的治疗潜力。在移植有胰腺导管癌的小鼠模型,MRTX1133在66名试验动物身上展现出肿瘤消退。

尽管有了新的发现,但是之前的临床数据还是让治疗前景不明朗。有研究发现,在KRAS基因G12C位点的获批靶向药中,整体的有效时间很短。如果通过EGFR靶向药联合使用,就可以逆转KRAS基因G12C的靶向药耐药。有一点让我们不好理解的是EGFR基因在KRAS基因的上游,下游的基因突变成了肿瘤的驱动基因,那么通过药物把上游阻断的意义何在呢?

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KRAS基因突变的信号通路

咱们一起看看上面的图示,KRAS基因在EGFR下游,BRAF基因在KRAS基因的下游,MEK基因在BRAF基因的下游。所以黑色素瘤的BRAF基因V600E突变,我们就通过使用针对BRAF基因的达拉非尼,联合针对MEK的曲美替尼一起阻断治疗,也就是在下游堵住那个发生突变的基因。之前我们曾经见过有针对KRAS基因的突变也使用这两种药物的,也就是既然KRAS基因突变了,那么就在下游两个关卡同时设堵,阻断肿瘤增殖的信号的传递。

但是如果KRAS基因突变了,使用KRAS基因的靶向药物治疗时,同时在KRAS基因的上游使用EGFR的靶向药阻断又有什么意义?还真别说,这个办法管用

阿法替尼联合MRTX1133治疗胰腺癌的奇效

在之前有个试验揭示了可能的原因,就是如果KARS基因被抑制了,那么上游的EGFR基因就会上调,这样来驱动KRAS和其他关键基因恢复。这个像是通过上游更多的放水来补偿下游的信号被阻断。

这一项发布在《癌症研究》的文献使用KRAS基因的靶向药MRTX1133,联合抗ERBB家族的靶向药阿法替尼来治疗胰腺癌(EGFR和HER2都是ERBB家族的基因),当然目前是将人胰腺癌细胞移植到老鼠里开展的研究。

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组合药物治疗让试验小鼠的胰腺肿瘤缩小

如上面的图所示,通过组合药物治疗小鼠里的肿瘤缩小的程度最大。MRTX1133和阿法替尼组合减少了活的癌细胞的数量,这种联合比KRAS基因下游不同的药物组合似乎更加有效果。

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组合治疗改善试验动物的生存期

如上面的图所示,通过统计活体小鼠模型的生存时间,也可以发现MRTX1133和阿法替尼让小鼠活的更长,而单药MRTX1133和阿法替尼是无法达到这样的效果的。阿法替尼和对照啥也不用的情况其实是差不多的。但是一旦将MRTX1133和阿法替尼联合起来,效果就明显了。这两个药物的协同作用非常明显,预期也会很快开展人体的临床试验。

讨论和启示

我们希望这篇文章可以给到大家一些启发,首先是那些正在使用KRAS基因靶向药的患者(不管是肺癌还是肠癌),其实可以考虑将阿法替尼联合起来,以延缓或逆转靶向药的耐药问题。相比EGFR的蛋白大分子药物需要静脉输注,阿法替尼可以很方便地使用,而且考虑可以适度减低剂量避免不良反应。

对胰腺癌病友来说,如果说之前我们不推荐大家做基因检测,现在这篇文章至少改变了我们的一些观念,我们建议大家做个小基因套餐,先把KRAS基因是什么位点搞清楚,然后去找KRAS基因的靶向药,不管有没有批准的药物大家先去尽量找找,通过和阿法替尼组合来作为一个治疗的选择。当然这个决定只能自己下,因为这种组合治疗在国外还没开展人体的临床试验,所以医生是不会给您这么开处方的,当然他们手里也没有MRTX1133。目前胰腺癌患者的办法就是化疗、再化疗,然后……

很多时候,癌度深刻理解肿瘤病人和家属,很多时候患者等不到药物完整获批纳入医保,他们确实没有更好的办法!如需参考更详细信息大家可以搜索下载本文的参考文献。

参考文献:

Kevin Christian Montecillo. Gulay et al, Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Research (2023).

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