ADC

免疫治疗在过去几年彻底改变了癌症治疗的格局，而抗体偶联药物（ADC）则是近几年肿瘤治疗领域的新秀。最近免疫治疗和ADC的联用（K药+enfortumab vedotin）更是在前列腺癌中取得了惊人的成绩。   那如果直接把免疫治疗的PD-L1抗体做成ADC呢？ 在今年辉瑞肿瘤创新日活动上，就出现了一个靶向PD-L1的ADC药物SGN-PDL1V[1]。初步的临床数据中，24位接受治疗的头颈鳞癌患者有1人完全缓解，11人部分缓解，研究者评估的客观缓解率达到50%。 ADC药物的靶点多种多样，有的只存在于少数几种肿瘤中，比如HER2；有的则在多种肿瘤中广泛存在，比如TROP-2。不过有一个最为著名的泛癌种靶点，似乎却经常被人们忽视，那就是PD-L1。 自免疫治疗大获成功以来，PD-L1的大名不说家喻户晓，也可以算人尽皆知了。在许多肿瘤中，都会由癌细胞自己或者肿瘤里浸润的巨噬细胞表达PD-L1，以此抑制T细胞功能，逃避人体的免疫监视。 目前阿替利珠单抗（T药）、度伐利尤单抗等PD-L1抗体，虽然在临床上取得的成绩稍逊于PD-1抗体，但也在肿瘤免疫治疗中占据了一席之地，广泛用于肺癌、黑色素瘤等许多癌症的治疗。但似乎很少有人会把PD-L1和ADC联系起来。 辉瑞的研究人员在对市售的几种PD-L1抗体分析后发现这是有原因的，它们与PD-L1结合后全都无法被细胞内化。作为一个免疫治疗药物，PD-L1抗体只要与PD-L1结合，阻碍其结合PD-1，就能产生免疫治疗的作用。但作为ADC，PD-L1抗体必须要被靶细胞内化进入溶酶体，才能将搭载的细胞毒性药物释放出来，产生ADC的治疗作用。 为此，研究人员专门生成了一个可以快速被靶细胞内化的新的PD-L1抗体，在其上搭载了ADC中常用的细胞毒性药物MMAE，得到了首个靶向PD-L1的ADC药物SGN-PDL1V。 SGN-PDL1V结构 在2022年10月，SGN-PDL1V的首个I期临床试验开始，涉及非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌等多个癌种。近日的辉瑞肿瘤创新日活动上，其中24位头颈鳞癌患者的初步数据得到公布。 这24名患者都接受过多线先前治疗。在SGN-PDL1V治疗后，经第三方确认的客观缓解率21%。而根据研究者评估，共计有1名患者完全缓解，11名患者部分缓解，客观缓解率达到50%。至数据截止时，有6名患者仍在继续接受治疗。 SGN-PDL1V的疗效 辉瑞公司表示，更多的研究数据，包括其它癌种的数据，将会在今年第二季度的医学会议上公布，PD-L1 ADC能否集免疫治疗和ADC两家之长，成为肿瘤治疗领域的下一个突破？我们也将持续关注。 参考文献： [1]. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-oncology-hosts-innovation-day-highlighting-fully  

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？ 一句话总结：抗体偶联药物（简称为ADC类药物）已经成为继免疫治疗之后，最具希望的新兴癌症治疗手段，同样具备彻底治愈癌症的潜力。 “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 ADC类药物的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 随着DS-8201的惊艳亮相，这款机制全新、具备「治愈」潜力的药物给研究者们带来的启发是巨大的： 既然DS-8201的疗效如此优异，那么在它的基础上，我们再开发它的第二代药物，甚至是第三代药物，又会有怎样的表现？ 而我们今天要给大家介绍的ADC类抗癌药物BL-B01D1，就是这样一款ADC类药物。与针对HER2靶点的DS-8201不同，BL-B01D1选择了HER2的另外两个孪生兄弟——EGFR和HER3。 BL-B01D1是首创的，同时针对EGFR和HER3两个靶点的双特异性抗体ADC药物。一项精准的抗癌武器，同时有了两个瞄准的目标，势必让它对癌细胞的杀伤范围更广阔，也可能带来更加优异的抗癌效果。 我们先从癌细胞的致命弱点——HER突变家族说起。 HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。针对EGFR突变，目前已有从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过两年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1突变。而HER2突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，它在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，具备非常强大的抗癌潜力。其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说绝大多数肺癌患者都可能受益于这款药物。 而我们上文中提到的EGFR靶点和HER3靶点，正是ADC类药物BL-B01D1所瞄准的靶点。广谱抗癌，是BL-B01D1最大的特点，因此理论上来说，它能带给我们更广泛，同时也更优异的疗效。 临床试验初显曙光，BL-B01D1能否带来更多抗癌希望 作为首创的双靶点ADC类药物，BL-B01D1也受到了不少关注。在这个月月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，它的数据进行了初步公布： 本次BL-B01D1更新结果的是一项I期临床研究。虽然仅是I期临床试验，但这项临床在中国共有12个中心参与，共纳入了195位实体瘤患者，包括EGFR突变和EGFR野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌等。 临床覆盖的人群广泛，也体现了BL-B01D1更广泛、更高效的抗癌特点。 临床设计将患者分为了不同的用药剂量组别。研究结果显示，各瘤种的总有效率（ORR）为45.3%，中位随访时间为4.1个月，后续仍会持续更新随访结果。 最重要的是：在本次临床研究中，EGFR突变的非小细胞肺癌患者约90%都接受过三代EGFR靶向药物的治疗，且在靶向药物失败后还接受了含铂类化疗。 用通俗的话来说，这部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者已经是「无药可用」的末线患者了。而BL-B01D1的临床结果显示：它可以很好的解决EGFR突变患者的耐药问题，针对这类「无药可用」的患者，它可以实现63.2%的客观缓解率。   此外，对于EGFR野生型患者，BL-B01D1可实现的的客观缓解率达44.9%，其中90%患者都是接受了PD-1加化疗失败后的病人。也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   EGFR靶向药物耐药一直是困扰肺癌患者最大的难题。而BL-B01D1展现的治疗潜力，无疑为这个难题的破解打开了一扇充满希望的大门。   突破历史，破解EGFR耐药难题！相信BL-B01D1这个重磅的ADC类抗癌药一定能造福更多肺癌患者，甚至其他类型的癌症患者。同时我们也希望ADC类药物能继续在癌症治疗中“狂飙”，真正达到攻克癌症的目的。   从目前的临床药物情况来看，我相信这一天并不遥远了。  

最近，新兴抗癌药ADC（抗体偶联类药物）药物真可谓“杀疯了”。 前有「神仙抗癌药」DS-8201近期终于上市，圆了中国患者苦等四年的“神药”梦。 后有新的ADC类药物接棒，U3-1042作为8201的“同门师兄弟”，同样在临床试验中取得了非凡成绩，更重要的是它可能对绝大多数肺癌患者都有效，更让我们添了一份期待。 详情参考：《横扫抗癌圈的「神仙抗癌药2.0」来了! 几乎所有肺癌患者均可受益, U3-1402能否延续前辈的神奇疗效》 最近，又有「神仙抗癌药」DS-8201的好消息传来： DS-8201的研发企业阿斯利康和第一三共宣布： 其抗体偶联药物（ADC）Enhertu（即DS-8201）的最新临床DESTINY-PanTumor02的2期临床数据已经取得了积极进展！ 该试验达成预定疗效终点——客观缓解率（ORR），且DS-8201在经大量前期治疗、带有HER2表达的实体瘤患者中，展现出了持续缓解的能力。 这段简短的通告完美的展示了DS-8201的两个重要特性：一个是对几乎“无药可用”的患者效果依然优异；另一个是针对HER2突变的肿瘤有着强大的抑制作用。  癌症患者“救命稻草”  在DS-8201一战成名的DESTINY-Breast01临床研究中，平均入组的HER2阳性乳腺癌患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%的奇迹。 不仅有效率高，有效时间也很长，DS-8201治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 针对HER2突变肿瘤的强大抑制能力  目前，在全球范围内，“神仙抗癌药”DS-8201已经在不同地区获批上市了7种适应症：HER2突变型非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌 、HER2阳性胃癌、胃癌、乳腺癌、HER2阳性乳腺癌，几乎已经涵盖了大部分中国高发的癌症类型。 而这一次的临床试验，DS-8201更是彻底，直接向HER2突变的实体瘤发起了挑战： 此次所公布的临床试验DESTINY-PanTumor02是一项全球性、多中心的开放标签2期临床试验，共有268例患者入组。 这些患者均为HER2表达阳性，涵盖胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和一些罕见肿瘤患者。试验的主要终点是经研究者评估确认的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学。 数据显示，DS-8201达成了客观缓解率和缓解持续时间这两项疗效终点。 这就意味着，如临床试验继续顺利推进，DS-8201很有可能成为第二个“带条件的广谱抗癌药”（第一个为PD-1抑制剂获批针对MSI-H或dMMR的实体瘤）。 这对带有HER2突变的实体瘤患者们来说无疑是个巨大的好消息。 突破历史，迈入“治愈”的大门，我相信DS-8201这个“神仙抗癌药”的名头一定会随着它的临床进展，而惠及更多中国患者。 也希望能有更多类似这样的“神仙抗癌药”不断出现，为更多癌症患者带来希望。 关于DS-8201的更多信息，可以参考：《苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神》  

近几年来，ADC药物如雨后春笋一样冒了出来，T-DM1、DS-8201、戈沙妥珠单抗等ADC药物攻克一个又一个癌种，为癌症患者们不断带来新的希望。 最近，根据国家药监局上公布的信息，又有一种ADC药物即将在国内开展首次临床试验，正在招募患者，涉及胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多个癌种，它就是阿斯利康的AZD8205。 AZD8205 作为一种ADC药物，AZD8205也是由抗体和抗体上搭载的细胞毒性药物两部分组成的。它的抗体部分靶向的是B7-H4分子。这个靶点大家可能觉得看起来似乎有些熟悉，没错，它同家族的大哥B7-H1就是大名鼎鼎的PD-L1。 与PD-L1类似，B7-H4也是一个免疫抑制分子。研究表明，B7-H4不但可以让抗原特异性T细胞失能，还会抑制先天免疫细胞，双重抑制免疫[1]。 在正常组织中，B7-H4广泛存在于心、肝、肾、胰等许多组织中，但蛋白表达量都很低。而在肿瘤中，卵巢癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等许多肿瘤则会依靠B7-H4维持免疫抑制微环境，大量表达B7-H4分子。这就使得B7-H4成为一个很好的抗癌靶点。 不同肿瘤中B7-H4的表达水平 在靶向B7-H4的抗体之上，AZD8205通过可裂解接头搭载了新型拓扑异构酶1抑制剂AZD’0132，不但可以直接杀伤B7-H4阳性的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，还可通过旁观者效应杀死周围B7-H4成阴性的癌细胞。 在小鼠的三阴性乳腺癌模型中，AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率，36%达到了完全缓解[2]。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中，AZD8205还表现出了更强的抗肿瘤活性。 AZD8205可杀死B7-H4阳性细胞和周围癌细胞 2022年，AZD8205的首个临床研究计划在ASCO年会上公布，研究采用单臂设计，不设对照组，所有患者都将接受AZD8205治疗。 目前，国内的患者招募计划已经开始，首批招募的癌种包括胆管癌、浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌，如有需要的患者可以扫描文末的二维码和咚咚联系。 参考文献： [1]. Wang J Y, Wang W P. B7-H4, a promising target for immunotherapy[J]. Cellular Immunology, 2020, 347: 104008. [2]. Kinneer K, Wortmann P, Cooper Z A, et al. Design and preclinical evaluation of a novel B7-H4–directed antibody–drug conjugate, AZD8205, alone and in […]

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。   参考文章：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？   一句话总结：这款划时代的抗癌药DS-8201是一种全新的抗癌药物疗法，叫做抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 简单来说，它的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 光说理论当然不够，这款「神仙抗癌药」的实战抗癌疗效也很惊艳：它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”，临床试验中也可以让6线治疗后，几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。（具体数据参考上文链接） “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 创造这款划时代药物的公司叫做「第一三共」，是一家来自日本的药企，堪称ADC抗癌药物领域的老大哥。 所谓“一招鲜，吃遍天”，在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药后，他们采用了完全相同的作用机制（临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子，本文就不做详述了）打造了一款全新的药物——U3-1402。 U3-1402和DS-8021这对“同门师兄弟”到底有些什么相似共通的特点，我们给大家一一讲解： HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变，我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 大家可能不熟悉的是，EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1（ErbB1）突变。 而HER2（ErbB2）突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中，约15%~20%的患者存在HER2突变，在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 也就是说，虽然DS-8201疗效拔群，但它更多帮助到的是乳腺癌患者，能惠及的肺癌患者相对较少。这也是很多肺癌患者“望药兴叹”的原因。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」U3-1402所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说几乎所有肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外，HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。因此，U3-1402可能会成为肺癌患者一个最重要的广谱抗癌药！ 高效、低毒，最重要的还是广谱，U3-1402完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力！ 抗癌亲兄弟，上阵父子兵，U3-1402的惊艳疗效 最近两天，这个备受关注的ADC药物U3-1402，在日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上公布了相关临床数据。 其中针对非小细胞肺癌的临床数据引来了不少关注：临床数据展现优异，让大家对这款新药寄予了巨大希望。   本次JSMO会议中，更新结果的是一项开放标签、全球多中心的一期临床试验。虽然仅是一期临床试验，但这项临床在亚洲、欧洲和北美共入组了264名患者，数据相对更接近真实的效果。   临床设计将患者分为了4组： 1 队列1为既往接受过一种及以上的EGFR靶向药物和一种及以上铂类化疗的，局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者； 2 队列2纳入了既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的不具备EGFR激活突变的鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者； 3 队列3纳入EGFR激活突变非小细胞肺癌患者，1:1分配分别接受5.6mg/kg HER3 ADC治疗（3a）和剂量递增HER3 ADC治疗（3b）； 4 队列4包括除混合小细胞之外的任意组织学类型的非小细胞肺癌患者。   这4个分组，几乎囊括了所有类型的非小细胞肺癌患者，也完美契合了约83%的非小细胞肺癌患者都存在HER3表达的现状。   临床试验设计 本次公布的临床数据是队列3的数据，也是该队列的临床数据首次披露。 该队列共102为EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与，中位随访23个月。 值得一提的是，在这个队列中，平均入组患者为4线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而U3-1402彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）78.4%的奇迹。客观缓解率（ORR）为40.2%，其中包括了1例完全缓解（CR）、40例部分缓解（PR）、39例疾病稳定（SD）。 不仅有效率高，有效时间也很长，U3-1402治疗的中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，最新中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存（OS）为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言，也算得上史无前例的数据。 在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中，疗效结果是一致的。   PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者，U3-1402同样表现不俗 除了U3-1402本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”，在既往公布的临床数据中，这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点：针对EGFR耐药患者，它同样有着不俗的疗效。 […]

终于来了！ 就在上周，一款具备里程碑意义，在江湖中有着「神仙抗癌药」名头的ADC类抗癌药物——DS-8201终于在中国获批上市了！ 对癌症患者们而言，这可能是继PD-1免疫治疗上市后最重要的一个消息。 DS-8201的获批上市，在某种程度上意味着我们的癌症治疗可能迈入了一个全新的领域：ADC（抗体偶联药物）的时代。 2023年2月24日，国家药品监管局（NMPA）在其官方网站宣布：由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物DS-8201 (英文商品名Enhertu、中文商品名优赫得)已获得上市许可，获批适应症为HER2阳性乳腺癌。 而这仅仅只是一个开端，相信在未来，肺癌、胃癌等多个中国高发的癌症种类都将陆续获批，受益于DS-8021这款神奇的药物，癌症患者也将迎来革命性的疗效突破，有望迈入“治愈”的大门。 到底DS-8201如何当的起如此赞誉？我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 01 用药两个月 濒危患者「起死回生」？ 2019年，Twitter上有一张“爆红”的癌症治疗病例在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。 在抗肿瘤治疗中，患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于病危的终末期了。这位患者的医生想尽了办法，都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后，奇迹发生了！ 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态，而时隔两个月再次进行PET-CT检查，让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失，这场奇迹的主角，ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名，在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 很多读者可能不理解，DS-8201属于的ADC类抗癌药物到底是什么意思？ 事实上，ADC药物的全名叫做抗体偶联药物。它的抗癌原理就像是生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。 它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。而DS-8201，正是其中最闪亮的一个。 单个病例并不能说明问题，随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 02 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩：DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，本次更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： ● 客观缓解率（ORR）为61.4%； ● 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； ● 疾病控制率（DCR）为97.3%； ●中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； ● 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%，初步的中位生存期为24.6个月。     作为普通读者，这些数据可能有些陌生，但在乳腺癌治疗领域，DS-8201的这项数据完全可以用「史无前例」来形容： 此次临床中，DS-8201的平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%的奇迹。 不仅有效率高，有效时间也很长，DS-8201治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 随着针对乳腺癌的临床研究，它的优异数据日趋完善。在癌症治疗最顶级的会议——2022年美国ASCO年会上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士汇报了DS-8201的最新临床数据，让所有参会的顶级专家就在现场出现了「掌声雷动，经久不息」的状态，这在抗癌药物的历史上几乎是绝无仅有的。   03 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试，那么它在肺癌患者中的疗效，进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后，研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者（HER2表达阳性）进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下：91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中，DS-8201能取得如此优异成绩，也是实属令人惊喜的。相信DS-8201有了乳腺癌在中国适应症的获批，肺癌适应症也就在不远的未来了 04 在其它领域仍有斩获 目前，在全球范围内，“神仙抗癌药”DS-8201已经在不同地区获批上市了7种适应症：HER2突变型非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌 […]

随着生物医药技术的进步，近年来越来越多的抗癌靶点被发掘出来。与此同时，针对同一个抗癌靶点，不同作用机制的抗癌药物也如雨后春笋般涌现。 比如HER2扩增是乳腺癌、胃癌、肠癌等多种实体瘤中常见的致癌变异，针对这个明星靶点： 既有小分子酪氨酸激酶抑制剂（关闭致癌蛋白的发动机）； 也有单克隆抗体直接阻断致癌蛋白和癌细胞之间罪恶连接； 还有以该靶点为导航后面挂着数量庞大化疗药的抗体偶联药物（ADC）； 以及靶向攻击这个致癌蛋白的CAR-T…… 一时间，携带这类靶点的病友，有了众多的选择，那么到底哪一种作用机制的抗癌药，疗效更好、安全性更可控呢？ 一般而言，小分子酪氨酸激酶抑制剂都是口服化合物，使用方便、副作用较小但是容易耐药； 大分子单抗，一般需要静脉注射，同时多数时候需要联合化疗一起使用，疗效方能发挥最大化； ADC药物同时兼具单抗和化疗药物的优点，副作用从理论上将更小，从而是近年来研发的热点； CAR-T细胞回输，操作比较复杂，有可能导致严重的不良反应，但是一旦起效，在部分病人身体内疗效维持的时间可以非常持久，甚至让少数患者达到临床治愈，因此也吸引了众多企业界和学术界的关注。   除了HER2这个明星靶点，另一个在消化道肿瘤和胸部肿瘤中常见的抗癌靶点——Claudin18.2，近期也迎来了多种作用机制的抗癌药物井喷式的临床试验数据。   本文重点介绍一下这个新起的抗癌明星靶点及其多种机制的抗癌药物，以此作为一个实际的案例，来说明不同作用机制抗癌药物的异同和取舍。   01 首先是针对Claudin18.2的CAR-T，这是一种免疫细胞治疗；需要取足够的患者的外周血，分离产生T淋巴细胞，然后体外进行基因改造，使这些T细胞获得能够特异性识别高表达Claudin18.2这种致癌蛋白的肿瘤组织的能力；此后，患者经过1-2轮的清髓化疗，把自身骨髓内的淋巴细胞清除掉，然后再将在体外经过基因改造和功能活化的T细胞，静脉输液的方式回输给病人。 靶向Claudin18.2的CAR-T，目前研发最成熟的是一款国产的产品，其详细的抗癌数据，咚咚已经做过专门的报道，参考文章：「永不失效」的抗癌药：CAR-T细胞可在人体存活超10年 简而言之，这款CAR-T治疗晚期难治性消化道肿瘤有效率为48.6%，其中那些接受了治疗剂量的晚期胃癌患者，客观有效率高达61.1%（其中部分患者甚至是PD-1抗体治疗失败后的难治性患者）；而整体的非血液学3-4级不良反应发生率大约在10%上下，主要是腹痛、溃疡、出血和胰腺炎等。 02 除了CAR-T，靶向Claudin18.2最明星的产品，当然是技术路线最成熟，相对而言最容易研发的单抗。 靶向Claudin18.2的单抗，其实六七年前就已经闪亮登场，造成过学术圈的轰动（参考：ASCO2016 l 新药IMAB362：胃癌生存期延长近1倍），这个明星药物，在过去的6年多里，经历了被天价收购、多个II期临床试验探索最佳人群和剂量，最终于近期迎来了第一个决定性的、全面胜利的III期临床试验（临床试验名字也取得很吉利：SPOTLIGHT）。 这项3期随机对照临床试验入组了565例Claudin18.2高表达的初治的晚期胃癌、食管胃结合部癌，1:1随机分组，一组接受标准的双药化疗，一组接受靶向药IMAB362（现在已经有正式的大名，zolbetuximab）联合化疗治疗，结果显示： 靶向药的加入，显著延长了患者的无疾病进展生存期（10.61 vs 8.67月）和总生存期（18.23 vs 15.54月），3年生存率从9%翻了一倍多到21%。 客观有效率方面，两组是相似的，分别是60.7%和62.1%（这是一线治疗的数据，且主要是化疗的加成）。不良反应方面，大约有13%的病人由于无法耐受该靶向药的副作用而提前停药。 03 除了CAR-T和单抗，这个靶点也有很多公司正在研发ADC。 不久前召开的美国临床肿瘤协会消化道肿瘤年会上，就公布了一款ADC药物的早期临床试验数据。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长是这款新药的首要研究者，一共入组了27例其他治疗失败的晚期难治性胃癌和胰腺癌患者，其中胃癌13例，胰腺癌14例。其中8例患者是Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者，接受ADC药物治疗后，客观有效率高达75%，3级不良反应发生率11%，无4-5级严重副作用。目前来看这款ADC药物的数据激动人心，期待更进一步的大规模验证。 综上所述，针对致癌突变或致癌蛋白驱动的晚期实体瘤患者，针对致癌靶点，可以研发多种多样的抗癌药物，其抗癌活性、不良反应各有千秋，未来将给广大病友带来更多的治疗选择和生存希望。  

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。其中，人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）由于在乳腺癌细胞的广泛高表达，为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。全球首个Trop2 ADC戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy，SG）作为实体肿瘤治疗“新星”也备受关注。 2月3日，吉利德宣布，FDA已批准SG用于治疗HR+/HER2-的不可切除或转移性乳腺癌，这些患者曾接受过内分泌疗法与额外至少2线系统性治疗。继三阴性乳腺癌和尿路上皮癌，SG获批适应症再+1~ 然而，这个结果可以说是“理所当然”到让小编“毫无波澜”。皆因此次获批的基石——III期TROPiCS-02研究，在上一年的连放大招，实在是让人印（更）象（到）深（头）刻（秃）…… 今天我们就来一起看看本次获批研究数据有多强悍，以及还有哪些TROP2 ADC值得我们关注吧~ 1 闪耀ASCO： 进展死亡风险降34%！ HR+/HER2-是最常见的转移性乳腺癌（MBC）亚型。序贯内分泌治疗（ET）联合靶向药物是转移性HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗，国际指南推荐HR+/HER2-乳腺癌一线使用ET联合CDK4/6抑制剂，但对于ET + CDK4/6抑制剂治疗进展后的最佳方案尚未明确，晚期HR+/HER2-后线治疗仍存在巨大缺口。 TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究，543例患者按1：1的比例随机分组，接受SG（第1、8天静脉注射，10mg/kg，周期为21天）或医生选择治疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2- MBC患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。 主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性、耐受性等。 在2022年ASCO会议上公布的PFS结果显示，SG较TPC显著延长PFS，两组中位PFS为5.5 vs 4.0个月（HR=0.66，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍（21% vs 7%）。 2 乘胜ESMO： 生存延长3.2个月！ 而在2022年ESMO大会上公布的OS的第二次期中分析显示，相比于TPC（11.2个月），SG组的中位OS为14.4个月（HR=0.79，P=0.02）。这意味着SG将生存期提高了3.2个月，而死亡风险相对降低了21%！ SG在大多数亚组的OS改善基本一致，包括接受过3个或以上晚期化疗方案，以及接受晚期内分泌治疗至少6个月的患者。 与TPC相比，SG组的ORR、CBR以及DOR均更高：两组的ORR 分别为21% 和14%（OR=1.63；P=0.035），CBR分别为34%和22%（OR=1.8；P=0.003），中位DOR分别为8.1个月和5.6个月。 与TPC相比，SG对生活质量也有显著改善。两组的总体健康状况/生活质量至恶化的中位时间分别为4.3个月和3个月（HR=0.75；P=0.006），疲劳至恶化的中位时间分别为2.2个月和1.4个月（HR=0.73；P=0.002）。 在安全性方面，与过去数据一致。此外，导致停药的治疗紧急不良事件普遍较低， SG组和TPC组的发生率分别为6%和4%。 目前在HR+/HER2-MBC治疗领域，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案已逐渐成为一、二线治疗的重要选择，但是CDK4/6抑制剂治疗后仍会面临疾病进展。 总体而言，CDK4/6抑制剂治疗进展后的策略目前有几类选择：包括针对靶点的治疗；ADC药物；化疗；CDK4/6抑制剂再挑战。然而，最佳治疗策略的顺序尚不明确。TROPiCS-02研究数据强力地支持SG作为经治HR +/HER2- MBC患者的新疗法。 3 TROP2靶向ADC： 前浪抢滩，后浪已至… SG通过ASCENT研究开创了ADC药物治疗三阴性乳腺癌的先河，TROPiCS-02拓宽了其在乳腺癌的应用前景，但作为TROP2靶向ADC的First-in-Class，其宿命就是要面对后浪的冲击。 “神药后裔”：第一三共Dato-DXd Dato-DXd（datopotamab deruxtecan,DS-1062）是一款TROP2靶向在研ADC，是第一三共（Daiichi Sankyo）肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一，也是阿斯利康（AstraZeneca）ADC科学平台中最先进的项目。 在2022年SABCS大会上，其已显露优秀的单兵和协同作战能力： 在Dato-DXd治疗标准治疗无效或治疗后复发或无标准治疗可用的晚期实体瘤患者的TROPION-PanTumor01首次人体I期试验中，Dato-DXd在TNBC患者队列中达成32%的ORR，包含1位患者CR，13位PR和18位SD。总体患者的中位DoR为16.8个月。此外，在包含其他肿瘤类型总体患者队列中，中位PFS和OS分别为4.4个月和13.5个月。 而在探索Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab，I药）一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA试验中，带来了高达73.6%的ORR。在其中53位可评估患者中，有4位完全缓解（CR），35位部分缓解（PR）；且无论患者PD-L1表达如何，82%的患者获得缓解。 国产首款：科伦博泰 SKB264 科伦博泰在2022年SABCS上公布了其拥有自主知识产权的TROP2-ADC SKB264（MK-2870），用于局部晚期或转移性TNBC的II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。此前，CDE已授予SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性TNBC突破性疗法认定。 最新结果显示，入组的59例经治局部晚期或转移性TNBC患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次。经过中位随访12.8个月，在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%，其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2%，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。研究数据表明，在经过多线治疗的转移性TNBC患者中，SKB264治疗展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。 小 爱 说 […]

偶联药物是近年来发展的热门领域。随着抗体偶联药物（ADC）的成功，新型偶联药物类型不断涌现，如 PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）等。   近年来，多肽偶联药物（PDC）逐渐兴起。PDC 由多肽、细胞毒性药物和连接子三部分构成，其中用于 PDC 的多肽分子一般可分为细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs），CPPs 能跨越细胞膜转运药物，CTPs能特异性地与靶细胞上的受体结合。   由于将抗体换成了多肽，与 ADC 相比，PDC 具有较小的分子量，所以 PDC 药物有更好的血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，且不会引起免疫原性反应。      PDC药物全球获批进展      目前，全球已有两款 PDC 药物批准上市，分为诺华的 Lutathera 和 Oncopeptides 的 Pepaxto (melphalan flufenamide)。   Oncopeptides–诺华   Lutathera 由诺华子公司 Advanced Accelerator Applications S.A 开发，2018 年 1 月被 FDA 批准治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），成为第一款肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物。   据公司财报，Lutathera 上市后销售额逐年攀升，2021 年达到 4.75 亿美元。   Pepaxto(melphalan flufenamide)–Oncopeptides   […]

继PD-1抑制剂之后，癌症患者们苦苦期待了八年，一种革命性的全新抗癌药终于来了——ADC（抗体偶联）类药物。 随着临床数据的不断出炉，这类药物不断被冠以抗癌的“魔法子弹”，“神仙抗癌药”的称呼。在癌症医学领域，研究者们将其视为继化疗、靶向和免疫时代后，癌症治疗即将迈入的另一个全新阶段。 这类抗癌药到底有什么魔力，当得起如此的赞誉？口说无凭，我们先从一个病例说起： 1 一针逆转病情 ADC类药物创造“传奇” 这是一位癌症患者的PET-CT影像，图中高亮的红色部分就是活跃的癌细胞。这位患者尝试了化疗、靶向和免疫治疗等几乎所有的抗癌手段，病情仍然在进展。医生已经建议他接受姑息治疗，在生命的最后阶段减轻痛苦。 但他没有认命，机缘巧合下找到了一种叫做DS-1062的ADC类抗癌药物临床试验。无路可走的情况下，他决定冒险一搏。 用药仅仅几周，奇迹发生了：这位患者迅速从濒临死亡的状态恢复正常，这让他的主治医生感到不可思议！而影像检查的结果更是让这位医生惊掉下巴： 仅仅几周，癌症病灶大幅退缩，从来没有哪个癌症药物能有如此神奇疗效，而这一切仅是注射了一次药物DS-1062而已。 ADC类药物就这样火出了圈，让癌症临床医生们对其临床疗效倍感期待。 2 精准的“生物导弹” 临床数据惊艳亮眼 通俗来说，ADC类药物的抗癌原理就像是一枚精准的生物导弹，通过它的“雷达系统”可以精准锁定癌细胞，并通过它搭载的高效细胞毒药物达成定点爆破癌细胞的目标，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 而我们刚刚说到的DS-1062，就是ADC类药物中一个出类拔萃，正在开展临床试验的重磅药物。（好消息是ADC类药物的临床试验已经登陆中国了，国内患者已经有机会用上这款划时代的“救命药”了，具体临床情况可以后文中查看） DS-1062的打击目标是肿瘤细胞中广泛表达的Trop-2靶点。因此它在众多癌种中都有不俗的表现。一句话总结就是：数据惊艳，大幅优于其他抗癌药物！ 举几个例子： 2021年6月ASCO大会上，强强联合的两大顶尖药公布了DS-1062治疗晚期或转移性非小细胞肺癌更新数据和转移性三阴性乳腺癌的I期试验TROPION-PanTumor01数据。 截至2021年1月8日，DS-1062在非小细胞肺癌患者中的客观缓解率已经达到了24%，实现了一个非常不错的数据。而它们的中位无进展生存期整体达到6.9个月，这样的临床数据可以说在其他抗癌药物中“一骑绝尘”。 而更重要的是，DS-1062在21例疗效可评估的三阴性乳腺癌患者中的客观缓解率达到为43%，其中有5例达到确证的完全缓解，所有患者疾病控制率达到95%，这个数据远远超过标准化疗方案的数倍。如果DS-1062用于一线/二线治疗，这个数据想必会更高，更令人惊叹。 在联合治疗方面，不久前召开的ESMO乳腺癌大会上伦敦女王大学的研究者们公布了DS-1062与PD-L1抑制剂Durvalumab联合一线治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的初步试验结果。 这一研究一共纳入了29名患者，中位随访3.9个月后，27人已完成2次疗效评估，被纳入疗效分析。在所有27名患者中，高达18位患者的疗效均被评估为部分缓解，甚至有2人出现完全缓解的治疗效果。治疗客观缓解率达到了惊人的74%。 无论是单药治疗，还是联合免疫治疗，DS-1062都展现出了非常惊艳的疗效。在DS-1062开展临床试验的国外，还有几个癌症迅速消退的案例火了，让这款“神仙抗癌药”的热度更上一层楼： 一位是一个肺癌脑转移的4线治疗患者，他脑中的肿瘤在治疗后近乎消失，仅有很小的残留；而另一位是肺肉瘤样癌的3线治疗患者，他胸腔内的肿瘤也在治疗后大幅缩小。 3 临床试验终于来到国内 这些患者可以尝试 如今，ADC类药物用于癌症治疗的趋势已经势不可挡。在国外已经开启不少ADC类药物临床过后，这类“神仙抗癌药”的临床试验终于来到中国了！ 就在前不久，DS-1062的临床试验在中国开启！作为一项I/II 期、多中心、开放性、多队列研究的临床试验，此次药物DS-1062正在公开招募晚期非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌、尿路上皮癌以及其他实体瘤患者。 经过努力，我们也了解到了这项临床试验的具体沟通信息。感兴趣的患者可以在文末扫码添加招募助手号咨询具体情况。 除了本次开启的“神仙抗癌药”DS-1062以外，我们仍在陆续发掘更多关于ADC类药物的临床试验招募，帮助我们的患者们免费用上这类划时代的抗癌药，欢迎大家添加我们的招募助手多多咨询。 PS.如果你正在寻找新药临床项目，欢迎扫码添加微信咨询，帮你少走冤枉路，不花冤枉钱，也欢迎转发给身边其他病友～  

随着恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine, T-DM1）和戈沙妥珠单抗在国内的接连获批，Trastuzumab deruxtecan（T-DXd, DS-8201）的审核稳步推进，抗体偶联药物（ADC）全面造福我国乳腺癌患者的“未来已来”。 ADC实现了对肿瘤的“精确制导”，被称为“魔法子弹”（Magic Bullet），改变了HER2阳性以及三阴乳腺癌的治疗格局。虽疗效喜人，但不良反应是任何药物不可避免的“另一面”。处理不当不仅拖治疗进度的“后腿”，还会影响患者的预后和生活质量。作为“头号观察者”的患者，了解不良反应才能及时反馈就医，甚至“扭转战局”。 近日，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织专家共同制定了中国乳腺癌ADC安全性管理专家共识，列出了针对需特别关注的以及常见的一般不良反应或不良事件的管理共识，为我们提供了宝贵指引~ 常见不良反应大盘点 1 中性粒细胞减少 ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少，以戈沙妥珠单抗最为明显。戈沙妥珠单抗治疗期间患者可能发生重度甚至危及生命的中性粒细胞减少。任何级别、≥3级中性粒细胞减少至首次发生的中位时间分别为19和17天，持续中位时间分别为8.5和8天。 处理：中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗，高危患者应进行抗真菌预防。 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）为治疗中性粒细胞减少的常规用药。接受戈沙妥珠单抗的患者可考虑G-CSF作为二级预防治疗。 2 贫血 化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后。 处理：对于贫血患者，应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险，以选择恰当的对症支持治疗，必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。 3 心脏不良反应 心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。T-DM1和T-DXd研究报道的心脏不良反应发生率不高。T-DXd报告了2例（0.9%）无症状性LVEF降低，无心衰事件；T-DM1相关的LVEF降低发生率＜2%，有严重心衰事件，无死亡患者。 处理：LVEF降低是曲妥珠单抗的一个已知风险，分别列在T-DM1说明书的黑框警告以及T-DXd说明书的警告和注意事项中。开始治疗前应进行常规心脏功能检查，并在治疗期间每3个月复查LVEF。LVEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予治疗。 LVEF降低与预后不良有关，LVEF降低的最佳管理模式为跨专业多学科合作。 4 肝胆系统不良反应 Meta分析显示，T-DM1治疗与谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高风险增加有关。T-DM1说明书黑框警告提示，接受T-DM1治疗的患者中出现过肝不良反应、肝功能衰竭及死亡患者。 处理：在开始T-DM1治疗以及每次给药之前应监测肝功能，并警惕患者是否存在门脉高压的临床症状和（或）CT是否显示肝硬化样病变。 对于早期与晚期乳腺癌患者，T-DM1剂量调整方案有所不同；早期或晚期乳腺癌患者若出现任何级别的肝脏结节再生性增生，均应终止T-DM1治疗。晚期乳腺癌患者若出现药物诱导肝损伤，在排除了其他病因的情况下，应永久性终止治疗。 5 消化道不良反应 靶向治疗独立诱导一系列胃肠道不良反应，当与传统化疗药物合用时，可增强后者诱导的不良反应。 恶心、呕吐和腹泻等消化系统不良反应在戈沙妥珠单抗治疗的患者中较为常见和严重。戈沙妥珠单抗相关的任何等级腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.0和8.0天，≥3级腹泻分别为15和6天。T-DXd和T-DM1也有胃肠道不良反应报告，严重程度相对较轻。 处理：戈沙妥珠单抗说明书黑框警告提示严重腹泻的可能性，应监测并根据需要给予液体和电解质。开始治疗前推荐预先使用止吐剂。若无禁忌证，可以使用阿托品对任何严重程度的早发型腹泻进行预处理和控制。在出现迟发型腹泻时，应评估感染原因，若未发现其他诱因，立即使用洛哌丁胺，首次使用剂量为4mg，以后每次腹泻发作使用2mg，每天最多使用剂量为16mg。腹泻缓解12h后停用洛哌丁胺。对于腹泻不缓解的患者，如前述洛哌丁胺4mg+2mg，每2h给予1次；24h若无好转，改用奥曲肽100～150mg，3次/d。重度腹泻应考虑住院。 6 神经系统不良反应 周围神经病变并不都是可逆的，常见的症状包括麻木（感觉迟钝）和感觉异常，还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失。有研究显示，周围神经病变症状多在第3周期出现。 维迪西妥单抗在乳腺癌、尿路上皮癌和胃癌研究中均报告了高发生率的神经不良反应，以感觉迟钝最为突出（在乳腺癌和尿路上皮癌中所有级别约为60%）。戈沙妥珠单抗相关的神经不良反应均为1～2级。 处理：目前尚缺乏有效的药物来预防或治疗化疗引起的神经病变，度洛西汀为唯一有循证依据用于痛性周围神经病变的药物，但疗效有限。基于临床经验，地塞米松预处理可能有助于减少神经病变的发生。 ADC治疗引起的周围神经病变处理可参考化疗引起的周围神经病变管理指南，对于无法耐受的神经病变和（或）功能损害，可考虑剂量延迟、减量、转换方案或终止ADC治疗。 7 肌肉骨骼不良反应 T-DM1和戈沙妥组单抗均报告了不同类别与程度的骨骼肌肉疼痛、关节痛等，目前报告均为1～2级，无需特殊处理。若出现罕见的重症情况，可进行剂量调整和对症支持治疗。 8 输液反应 输液反应常表现为潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等。T-DM1输液相关反应发生率为1.4%～1.6%，T-DXd为2.6%。 处理：应密切关注患者是否发生输液反应，尤其在第1次输注时。T-DM1和T-DXd首次输注时长应＞90min；若耐受良好，后续输注时长可＞30 min。戈沙妥珠单抗首次输注时长应＞3h；若耐受良好，后续可保持在1～2h。戈沙妥珠单抗输注期间以及结束后至少30min应观察患者症状或体征。若出现输液反应，应减缓输液速度或暂停输液；若出现重度甚至危及生命的输液反应，应永久性停止治疗。已知对ADC任一药物成分发生过严重输液相关反应或超敏反应的患者，不应使用此药。 戈沙妥珠单抗每次输注前可预先使用退热药物、H1和H2受体阻断剂，有输液反应既往史的患者可使用糖皮质激素。另外，可采取两联（如地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂或NK1受体拮抗剂）或三联（在两联基础上，第3种药物可根据指征来选择）预处理方案。 小结 大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和（或）其代谢物介导的，常见不良反应也和我们在常规化疗所见重合较多。 但作为“部件”较多、技术较新的ADC，它也具有独特甚至机制未明、不熟悉的话往往会被它们打个措手不及甚至致死的不良反应，需要我们给予特殊关注。 作者 | 翳安医学部 来源 […]

 近些年来，对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet），随着抗体技术与化学连接的发展，也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么？ ADC即抗体偶联药物，顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通过偶联技术将三者进行组合。   抗体：抗体是子弹的制导系统，抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介，目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件：与靶点具有较高亲和力；较长的半衰期；最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导，另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导，达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子：连接子是抗体与毒素连接的桥梁，既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞，又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类，可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞，即旁观者效应（bystander effect）；后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合，让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势，分别在ADC中有着不同的应用。 毒素：毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物，根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外，一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发，如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用，ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景，各国药企都在加速ADC的研发。截至目前，全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg （Gemtuzumab Ozogamicin） Mylotarg由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC，后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率，存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束，在之后长达7年的时间里，各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现，在降低药物剂量的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris （brentuximab vedotin） Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla （Adptrastuzumab emtansine） Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa （Inotuzumab Ozogamicin） Besponsa由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti （Moxetumomab pasudotox） Lumoxiti由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy （Polatuzumab Vedotin） Polivy由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev （Enfortumab Vedotin） Padcev由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu （Trastuzumab Deruxtecan） Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy （Sacituzumab Govitecan） Trodelvy由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体，其通过水解连接子（pH 敏感连接子）CL2A 与拓扑异构酶 […]

抗体偶联药物（ADC类药物）作为继PD-1抑制剂后，癌症治疗最大的一项突破进展，被患者们称为“神仙抗癌药”。 如今，这类药物的国内首批临床招募终于开启了！这类患者均可免费参与，详情可见后文招募信息。 1 “神仙抗癌药” 创造前所未有临床奇迹 大家还记得下面这张图片吗？ 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，仅仅两个月患者就实现了从病危到完全缓解的惊天逆转。实现这个奇迹的正是针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 最近还有一张疗效对比图火了： 同样是肺癌患者，同样是疾病终末期，国外的一位晚期肺癌患者参加了ADC类药物DS-1062（Dato-DXd）的临床试验。 当药物注入他的体内后，原本疯狂生长的癌细胞迅速停止了生长并且快速死亡。上文中的CT影像拍摄时间仅间隔几周，在一针药物注射后病灶即出现了如此大幅的消退。 两位患者的背后，还有着更多患者大幅缓解，甚至治愈的例子。这两种创造奇迹的药物都属于抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 毫不客气的说，ADC类药物是继PD-1抑制剂以后最大的一项突破进展，又被称为“神仙抗癌药”。 它的抗癌原理就像是一枚精准的生物导弹，可以精准锁定癌细胞，并高效达成定点爆破癌细胞的目标，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 对于这类“划时代”的抗癌药物，读者们除了感叹其疗效惊人以外，最关心的就是：“神仙抗癌药”我们何时能用上？ 2 ADC类药物 国内首批临床招募正式开启！ 今天，经过前期反复跟踪，我们终于可以自豪的宣布，ADC类药物的临床试验登陆中国了！国内患者终于有机会用上这款划时代的“救命药”了。 这一次登录临床的ADC药物，正是上文中创造肺癌治疗奇迹的DS-1062。它的打击目标是肿瘤细胞中广泛表达的Trop-2靶点。因此它在众多癌种中都有不俗表现。 目前国内正在开展一项Dato-DXd（DS-1062a）的I/II 期、多中心、开放性、多队列研究，公开招募晚期非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌、尿路上皮癌以及其他实体瘤患者。（详情扫码添加文末的助手号咨询） 它山之石，可以攻玉。我们先看看DS-1062的既往临床数据创造了抗癌药物史上的一个大成功： 2021年6月ASCO大会上，强强联合的两大顶尖药公布了DS-1062治疗晚期或转移性非小细胞肺癌更新数据和转移性三阴性乳腺癌的I期试验TROPION-PanTumor01数据。 截至2021年1月8日，DS-1062在NSCLC患者中的ORR为24%，已经实现了一个非常不错的数据。而它们的中位无进展生存期整体达到6.9个月，总体安全性可管理，3级及以上治疗相关不良事件发生率不超过35%。     更重要的是，DS-1062在21例疗效可评估的三阴性乳腺癌患者中的客观缓解率达到为43%，其中有5例达到确证的完全缓解，所有患者疾病控制率达到95%，这个数据远远超过标准化疗方案的数倍。如果DS-1062用于一线/二线治疗，这个数据想必会更高，更令人惊叹。   而在联合治疗方面，不久前召开的ESMO乳腺癌大会上伦敦女王大学的Peter Schmid公布了DS-1062与PD-L1抑制剂Durvalumab联合一线治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的初步试验结果。 这一研究一共纳入了29名患者，中位随访3.9个月后，27人已完成2次疗效评估，被纳入疗效分析。在所有27名患者中，高达18位患者的疗效均被评估为部分缓解，甚至有2人出现完全缓解的治疗效果。治疗客观缓解率达到了惊人的74%。     DS-1062在其他癌种上的表现也相当惊艳： 法国Gustave Roussy研究所的D.Planchard教授在其社交媒体上公布了两个令他印象深刻的病例，引起了医学界的热议： ● 第一位是一个肺癌脑转移的4线治疗患者，他脑中的肿瘤在治疗后近乎消失，仅有很小的残留；   ● 第二位是一个肺肉瘤样癌的3线治疗患者，他胸腔内的肿瘤也在治疗后大幅缩小。 最后，基于如此令人惊叹的疗效，我们要再次重申：DS-1062药物的临床试验已正式开启招募，包含晚期非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌、尿路上皮癌以及其他实体瘤，欢迎感兴趣的患者扫码添加助手号咨询。 更值得关注的是，除了本次开启的“神仙抗癌药”DS-1062以外，我们仍在陆续发掘更多关于ADC类药物的临床试验招募，帮助我们的患者们免费用上这类划时代的抗癌药，感兴趣的咚友都可以咨询。 当然，我们也期待有ADC类药物临床招募条件的相关单位或医院联系我们，共同帮助适合ADC药物的患者入组，帮助更多癌症患友！ 国内患者应用DS-1062疗效如何？能否再创造新的生命奇迹？我们拭目以待！  

说起肿瘤的治疗进展，前几年的关键词叫做“免疫治疗”，一个又一个PD-1抑制剂风起云涌。而近两年的关键词叫做“ADC”，DS-8201、戈沙妥珠单抗等“ADC神药”相继问世，隐隐要开启一个癌症治疗的“ADC时代”。 而今年的ESMO年会上，出现了一款集两家之长的药物——DS-7300。它作为一个ADC药物，靶向的靶点却是一个免疫信号分子——与PD-L1同族的B7-H3。 更关键的是，DS-7300的疗效十分出众，尤其是对于肺癌中最为棘手的小细胞肺癌，9位参与研究的患者有6人已被确认为部分缓解，还有一位部分缓解待确认，疾病控制率达到了77.8%[1]。 小细胞肺癌占全部肺癌10%~15%左右，恶性度高，进展迅速，而且治疗选择十分有限。自上世纪80年代末EP方案诞生以来，30多年没有新疗法问世。免疫治疗在小细胞肺癌中的表现也不算好，K药和O药的小细胞肺癌适应症在去年相继被FDA撤回，仅剩下度伐利尤单抗和T药维持颜面。 免疫治疗在小细胞肺癌中疗不佳，一个可能的原因是小细胞肺癌中PD-L1的表达率不高。研究显示，小细胞肺癌中只有7.3%的病例能检测到PD-L1蛋白，但有64.9%能检测到与PD-L1同族的B7-H3分子[2]。 与PD-L1类似，B7-H3也是一个免疫抑制分子，在包括小细胞肺癌在内的很多实体瘤中都有过表达，并与预后不良相关。B7-H3能否成为攻克小细胞肺癌的突破口呢？ 多种实体瘤中都存在B7-H3的过表达 DS-7300就是一个靶向B7-H3的ADC药物。本次ESMO年会上公布了DS-7300的一项多癌种研究的结果，其中也包括小细胞肺癌。 这一研究一共纳入了127位接受过多线治疗的晚期实体瘤患者，中位年龄67岁，男性占了110人。他们中位接受过5线先前治疗，算是十分难治的患者。到数据截止时，共有91位患者完成了疗效评估，30人缓解，缓解率33%。 最引人注意的就是研究中纳入的9位小细胞肺癌患者，有6人已被确认为部分缓解，还有1人部分缓解待确认，疾病控制率达到了77.8%。目前，已确认部分缓解的6位小细胞肺癌患者，中位缓解持续时间为4.4个月。 研究数据 此外，研究中的5位非小细胞肺癌患者有2人部分缓解，2人疾病稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为40%和80%；42位去势抵抗前列腺癌患者16人部分缓解，15人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为38%和73.8%。 安全性上，98%的患者都在治疗中出现了不良反应，最常见的不良反应包括恶心、输液相关反应和呕吐。 目前，DS-7300治疗小细胞肺癌更进一步的研究已经开始，期待这一药物能为小细胞肺癌患者带来更多选择。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/ds-7300-b7-h3-dxd-antibody-drug-conjugate-adc-shows-durable-antitumor-activity-in-advanced-solid-tumors-extended-follow-up-of-a-phase-i-ii-study [2]. Expression and clinical significance of PD-L1, B7-H3, B7-H4 and TILs in human small cell lung Cancer (SCLC)  

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。其中，人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）由于在乳腺癌细胞的广泛高表达，为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。全球首个Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy，SG）作为实体肿瘤治疗“新星”也备受关注。 2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。SG接连报喜，其中TROPiCS-02的研究结果更是入选LBA（Late Breaking Abstract，重磅研究摘要）！今天我们就来一探究竟~ 01 关于TROPiCS-02 TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究，543例患者按1：1的比例随机分组，接受SG（第1、8天静脉注射，10mg/kg，周期为21天）或医生选择治疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。 主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性、耐受性等。 2022年6月5日， ASCO会议上公布的PFS结果显示，SG较TPC显著延长PFS，两组中位PFS为5.5 vs 4.0个月（HR=0.66，95%CI 0.53-0.83，P=.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍（21% vs 7%）。 02 PFS延长3.2个月！ 内分泌耐药后线有力竞争！ 在本次ESMO大会上公布的OS的第二次期中分析显示，相比于TPC（11.2个月），SG组的中位OS为14.4个月（HR=0.79；95%CI，0.65-0.96；P = .02）。这意味着SG将生存期提高了3.2个月，而死亡风险相对降低了21%！ SG在大多数亚组的OS改善基本一致，包括接受过3个或以上晚期化疗方案，以及接受晚期内分泌治疗至少6个月的患者。 与TPC相比，SG组的ORR、CBR以及DOR均更高：两组的ORR 分别为21% 和14%（OR=1.63；95%CI，1.03-2.56；P = .035），CBR分别为34%和22%（OR，1.8；95% CI，1.23-2.63；P = .003），中位DOR分别为8.1个月（95%CI，6.7-9.1）和5.6个月（95%CI，3.8-7.9）。 与TPC相比，SG对生活质量也有显著改善。两组的总体健康状况/生活质量至恶化的中位时间分别为4.3个月和3个月（HR=0.75；95% CI，0.61-0.92；P = .006），疲劳至恶化的中位时间分别为2.2个月和1.4个月（HR=0.73；95% CI，0.60-0.89；P = .002）。 在安全性方面，与过去数据一致。此外，导致停药的治疗紧急不良事件普遍较低， SG组和TPC组的发生率分别为6%和4%。 目前在HR+/HER2-MBC治疗领域，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案已逐渐成为一、二线治疗的重要选择，但是CDK4/6抑制剂治疗后仍会面临疾病进展。总体而言，CDK4/6抑制剂治疗进展后的策略目前有几类选择：包括针对靶点的治疗；ADC药物；化疗；CDK4/6抑制剂再挑战。然而，最佳治疗策略的顺序尚不明确。 SG此次在OS方面表现出较TPC具有统计学意义和临床意义的改善，并且在安全性可控的情况下显著改善了ORR和QoL，强力地支持SG作为经治HR +/HER2- MBC患者的新疗法。 03 SG入局HER2低表达？ 正面对上“神药”DS-8201！ 此次大会还公布了III期TROPiCS-02研究中SG对不同HER2免疫组化（IHC）状态的HR+/HER2- MBC的有效性事后亚组分析结果。 HER2低表达是HER2-乳腺癌的一种新定义亚型，定义为IHC1+或IHC2+/原位杂交（ISH）-，占总体乳腺癌患者的比例超过50%。由于今年在DESTINY-Breast04研究中，DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）对HER2低表达晚期乳腺癌的突破性疗效，以及其覆盖患者之广，“HER2低表达”概念炙手可热。 在TROPiCS-02的该亚组分析中，ITT人群中52%（N=283，SG组149，TPC组134）为HER2低表达，40%（N=217，SG组101，TPC组116）为HER2 IHC0，另外8%（N=43，SG组22，TPC组21）因未检出IHC状态而被排除在分析之外。 在疗效方面，与TPC相比，HER2低表达患者接受SG治疗的中位PFS更优 […]

最近几年，有一类抗癌药风头正劲，甚至有取代PD-1免疫治疗，成为下一代抗癌明星的架势；这类抗癌药，就是抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。 这类一头是能精准靶向癌细胞的单抗、一头是火力生猛的剧毒化疗药物的“抗癌魔弹”，咚咚过往做过多次科普和报道，欢迎复习： ○ 新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药,正在突破众多癌症“禁区”！ ○  2020 WCLC: 全新疗法大放异彩, 高效低毒的抗体偶联药物成肺癌患者新选择   简单盘点最近几年最好的ADC类药物： 横扫千军的DS-8201：不管HER2是高表达还是低表达，不管HER2是扩增还是突变，不管是乳腺癌还是其他癌种，只要这个肿瘤和HER2信号通路异常活化沾边，那么DS-8201这个药物就有不俗的疗效； 尿路上皮癌中异军突起的Enfortumab Vedotin：在化疗不耐受、PD-1不敏感的难治性病人中依然可以取得高达52%的肿瘤明显退缩率； 稳扎稳打的IMMU-132：这个已经进入临床试验多年，在各大癌种里都有初步不俗数据的ADC老将，终于在过去的一两年来逐步取得了国际多中心3期临床试验的阳性数据，并且正式获得了可以延长三阴性乳腺癌患者总生存期的可喜结果，顺利上市…… PD-1免疫治疗红火了十来年，几乎绝大多数癌种里所向披靡、节节胜利，而ADC对于绝大多数病友而言还属于新生事物，那么是否可以将这两者强强联合，取得更好的疗效呢？ 有这种想法是很自然的事，科学家们也早就在四五年前启动了临床试验，近期纷纷汇报结果。比如，近日JCO杂志就公布了Enfortumab Vedotin联合PD-1抗体K药治疗铂类化疗不耐受的晚期尿路上皮癌的2期临床试验数据。 这项多中心2期临床试验，入组的是那些由于肾功能不全等原因无法耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，接受的是PD-1抗体K药200mg，3周一次联合Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg一次（每个疗程打2次，第一天和第八天打，3周为1个疗程）治疗。 45名患者入组接受治疗，最常见的3-4级不良反应是脂肪酶升高、皮疹和乏力，其中1人（2.2%）由于治疗的副作用没有及时控制而去世，总体而言不良反应还在可控的范围内。   治疗的疗效方面：   几乎所有的病人都出现了不同程度的肿瘤退缩，肿瘤明显退缩的概率（客观有效率）为72.3%，其中15.6%的患者全身肿瘤完全消失。起效的病人，疗效维持的中位时间达到了25.6个月，超过了2年。这是一项鼓舞人心的临床试验，疗效数据远超历史对照。   无独有偶，早在3年前，在原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤这种难治性淋巴瘤患者中，就已经报道过ADC药物联合PD-1抗体的数据。不过，那时候用的是O药，ADC药物选择是淋巴瘤患者中有效的Brentuximab Vedotin。 30名难治性晚期纵膈原发弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受了O药联合Brentuximab Vedotin治疗，客观有效率高达73%，其中37%的患者癌细胞完全消失——其中11人后续接受了干细胞移植治疗，有望获得长期生存、临床治愈。 ADC药物相当于靶向药联合了局部释放的化疗，PD-1抗体是免疫治疗，ADC联合PD-1，本质上就是靶向+免疫+局部释放的化疗，三者有机整合，强强联合，看好这样的抗癌新思路。 参考文献： [1]. Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Previously Untreated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 30;101200JCO2201643. [2]. Nivolumab Combined […]

 近些年来，对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet），随着抗体技术与化学连接的发展，也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么？ ADC即抗体偶联药物，顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通过偶联技术将三者进行组合。   抗体：抗体是子弹的制导系统，抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介，目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件：与靶点具有较高亲和力；较长的半衰期；最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导，另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导，达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子：连接子是抗体与毒素连接的桥梁，既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞，又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类，可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞，即旁观者效应（bystander effect）；后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合，让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势，分别在ADC中有着不同的应用。 毒素：毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物，根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外，一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发，如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用，ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景，各国药企都在加速ADC的研发。截至目前，全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg （Gemtuzumab Ozogamicin） Mylotarg由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC，后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率，存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束，在之后长达7年的时间里，各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现，在降低药物剂量的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris （brentuximab vedotin） Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla （Adptrastuzumab emtansine） Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa （Inotuzumab Ozogamicin） Besponsa由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti （Moxetumomab pasudotox） Lumoxiti由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy （Polatuzumab Vedotin） Polivy由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev （Enfortumab Vedotin） Padcev由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu （Trastuzumab Deruxtecan） Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy （Sacituzumab Govitecan） Trodelvy由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体，其通过水解连接子（pH 敏感连接子）CL2A 与拓扑异构酶 […]

不久前，法国Gustave Roussy研究所的D.Planchard在推特上公布了两个令他印象深刻的病例： ● 第一位是一个肺癌脑转移的4线治疗患者，他脑中的肿瘤在治疗后近乎消失，仅有很小的残留； ● 第二位说一个肺肉瘤样癌的3线治疗患者，他胸腔内的肿瘤也在治疗后大幅缩小。   而且，这两位患者所用的都是同一种药物——Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）。这是什么“神药”？   脑转移病灶在治疗后近乎消失   Dato-DXd是一种ADC药物，与我们之前介绍过的戈沙妥珠单抗十分类似，都是靶向Trop-2分子，所携带的细胞毒性部分也都是拓扑异构酶1抑制剂。   Dato-DXd的前辈戈沙妥珠单抗可以说是颠覆了三阴性乳腺癌的治疗，一举把客观缓解率、无进展生存期和总生存期分别提高了6倍、2倍和近1倍，并已经在国内上市。而Dato-DXd也同样把三阴性乳腺癌作为首个要攻克的目标。   1 与PD-L1联用 一线治疗有效率74%   在不久前的ESMO乳腺癌大会上，伦敦女王大学的Peter Schmid公布了Dato-DXd与PD-L1抑制剂Durvalumab联合一线治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的初步试验结果[1]。   这一研究一共纳入了29名患者，中位随访3.9个月后，27人已完成2次疗效评估，被纳入疗效分析。27名患者中，2人（7%）完全缓解，18人（67%）部分缓解，客观缓解率74%。   研究中，93%的患者都出现了不同程度的治疗相关不良反应，但大多较为轻微，3级及以上治疗相关不良反应的发生率为28%，未观察到剂量限值毒性，但有4人因口腔炎临时减少了1次Dato-DXd的剂量，4人推迟了1次Dato-DXd剂量，4人推迟了1次Durvalumab剂量。试验中常见的不良反应包括口腔炎、恶心和脱发。   2 单药治疗 三线治疗有效率34%   在与PD-L1联合用于三阴性乳腺癌的一线治疗之前，Dato-DXd也进行了一个多癌种的TROPION-PanTumor01研究。其中三阴性乳腺癌部分的结果已经在去年的SABCS会议上公布[2]。   这一研究一共纳入了44名复发或转移性三阴性乳腺癌患者，中位年龄53岁，95%的患者都曾接受过至少2轮的先前治疗，44%的患者接受过免疫治疗，还有16%的患者接受过同为Trop-2靶向ADC药物的戈沙妥珠单抗治疗。   中位随访3.9个月后，15人部分缓解，17人病情稳定，8人疾病进展，客观缓解率34%，疾病控制率77%。   研究中，治疗相关不良反应发生率为95%，3级以上较为严重的不良反应发生率30%。常见的不良反应包括恶心、口腔炎、脱发、呕吐和疲劳，常见的严重不良反应包括口腔炎、疲劳和呕吐。9名患者因不良反应降低药物剂量，无人因不良反应终止治疗。     除了三阴性乳腺癌外，Dato-DXd在其它类型的乳腺癌和肺癌中的研究也在进行之中，文章开头的两位患者就是肺癌研究中入组的患者。希望Dato-DXd的这些研究都能顺利，让广大患者多一种“神药”可选。     参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-breast-cancer-congress/datopotamab-deruxtecan-dato-dxd-durvalumab-d-as-first-line-1l-treatment-for-unresectable-locally-advanced-metastatic-triple-negative-breast-cancer-a-mtnbc-initial-results-from-begonia-a-phase-ib-ii-study [2]. Krop I, Juric D, Shimizu T, et al. […]

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。“老熟人”HER2-ADC DS-8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd），以及TROP2-ADC 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在不久前闭幕的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上展示了骄人战绩。然而新靶点也不容小觑！我们今天就来看一看在ASCO 2022上崭露头角的HER3-ADC ，patritumab deruxtecan，又带来了哪些惊喜？ 乳癌新靶点HER3诞生 ADC型药物再展神威！ 本次ASCO大会上公布了HER3-DXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果，旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性。 研究分为剂量递增（3.2~8.0 mg/kg IV q3w）阶段和基于不同分子亚型的剂量探索阶段，并在特定亚型中进行剂量研究： HER3 高表达：4.8 mg/kg（n = 33）或 6.4 mg/kg（n = 31）; HER3 低表达：6.4 mg/kg（n = 21）; HR+/HER2- MBC/ HER3 高 TNBC：6.4 mg/kg （n = 31） 研究主要终点为安全性和疗效；次要终点包括确定疗效与 HER3 表达之间的关系。 截至 2021 年 8 月 16 日，研究中位持续时间为 31.9 个月，HER3-DXd 中位治疗持续时间为 5.9 个月 (范围，0.7-30.6)。该研究纳入182例患者，其中包括HER3高表达和低表达的HR+/HER2-乳腺癌（n=113）、HER3高表达TNBC（n=53）和HER2+乳腺癌（n=14）。目前，多数患者已经终止治疗。研究中，患者终止治疗的首要原因主要是疾病进展（73.1%），因AE和死亡终止的患者比例分别为8.2%和1.6%。 有效性数据显示，HR+/HER2-、HER3高表达TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）分别为30.1%、22.6%和42.9%，疾病控制率（DCR）为7.2%、5.9%和8.3%，治疗响应程度全部为PR。三个亚组中，mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月；mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。 安全性方面，130 名患者 […]

抗体偶联药物( antibody-drug conjugate，ADC)是一种将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用的药物。和传统的抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素，因此理论上其疗效更高。ADC从发展到现在已经经历了三个阶段的发展： 第一代ADC：初代ADC所用的抗体为鼠源抗体或者嵌合抗体，连接子不够稳定；因为采用非定点偶联，因此DAR值不可控制。以上特点导致其药效较差，毒性/副作用较强，免疫原性强，半衰期较短。 第二代ADC：第二代ADC药物在第一代的基础上进行改进，在抗体方面选择与抗原亲和力较好的抗体，减少与正常组织的交叉反应，并且进行人源化减少免疫原性。在小分子毒物方面选择效果更好的MMAE，MMAF等小分子毒物。Linker为可降解和不可降解两种linker。与上一代ADC药物相比，具有更高的靶向性，较高的药效，较低的免疫原性。但是还存在毒副作用较强，会出现耐药性，高DAR值导致药物被快速清除等问题。 第三代ADC：第三代ADC在第二代的基础上继续改进，利用小分子毒物与人源单克隆抗体进行定点偶联，DAR值更均一，并且有多种差异化的小分子毒物可以选择。与前两代ADC相比。稳定性和药代动力学大大提高，药物活性更高，毒性更低。 伴随着三代ADC药物发展，抗体偶联技术也经历的三代的发展，从第一代的非定点偶联，到第二代基因工程改造的定点偶联，再到第三代不依赖基因工程改造的定点偶联。本篇文章我们将要对三代偶联技术进行全面分析，并重点介绍不依赖基因工程改造的定点偶联技术。   1   第一代抗体偶联技术 将抗体的特异性与药物的毒性结合并创造出一种具有更高层次的靶向药物的概念可以追溯到1913年，当时Paul Ehrlich提议开发一种 “神奇的子弹”，用于选择性地靶向治疗肿瘤。尽管这一概念简单而新颖，但是第一个ADC直到2000年才被用于临床，FDA批准了Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg, Pfizer/Wyeth）用于治疗急性骨髓性白血病。2011年，Brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics)被批准用于治疗无细胞白血病。两年后，Trastuzumabemtansine (Kadcyla, Genentech/Roche) 被批准用于治疗晚期人类表皮生长因子2（HER2）阳性乳腺癌。 到目前为止，已经有14种ADC被批，包括Inotuzumab ozogamicin; Polatuzumabvedotin; Enfortumab vedotin; Trastuzumab deruxtecan;Sacituzumab govitecan; Belantamab mafodotin; Moxetumomabpasudotox；以及Loncastuximab tesirine等 在这些案例中，多数ADC药物都是通过使用第一代偶联技术抗体完成的。这些技术利用了还原的半胱氨酸残基（IgG1的4对链间二硫化物）或抗体表面暴露的赖氨酸残基（大约80个潜在的耦合点）。第一代抗体偶联方法利用N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）或马来酰亚胺介导的交联，将一个功能分子稳定地连接到赖氨酸的伯胺或半胱氨酸的硫醇基团。由于有大量的潜在反应位点，这些偶联方法必然导致ADC药物具有不同的药物-抗体比值(DAR)，因此产品的异质性较强。现在的研究证明，与均一性较强的定点偶联药物相比，这些异质性药物具有次优的治疗效果。 2 第二代抗体偶联技术 2.1 额外引入半胱氨酸 第一个系统性的证明定点偶联药物具有较好的疗效是来自于Genentech的Junutula及其同事，其利用了一种名为THIOMAB的定点偶联技术。该技术中主要是引入了一个额外的半光氨酸，在还原性条件下，引入的半胱氨酸及链间的二硫键被还原，在CuSO4的作用下氧化并再次形成二硫键，而药物最终通过马来酰亚胺化学反应偶联到额外引入的半胱氨酸上。与第一代偶联药物DAR值平均为３相比，THIOMAB的定点偶联技术ADC药物的DAR值为２。研究者利用该技术将MMAE和抗MUC16的抗体偶联，并在卵巢癌动物模型中取得了更好的疗效。更重要的是，该药物在提升疗效的同时具有更高的剂量耐受性并提高了药物在大鼠和猴血清中的稳定性。   THIOMAB™定点偶联平台 2.2 引入非天然氨基酸 由于ADC市场的增长及定点偶联技术的优势，越来越多的研究者致力于利用第二代抗体偶联技术开发ADC药物。一般来说，第二代抗体抗体偶联技术需要将一个含有反应性基团独特的位点特异性引入到抗体中，然后使用生物正交反应选择性地将一个功能分子与这个独特的基团进行选择性偶联。目前，遗传密码扩展、蛋白质标签和酶处理都被用于将独特的反应性基团定点引入蛋白质。在原核细胞和真核细胞中 ，将非经典氨基酸（ncAAs）引入蛋白质的策略，为定点偶联技术提供了 一个比较简便的方法。一种具有生物正交性的ncAA–对乙酰苯丙氨酸（pAcF）首先被用来探索定点偶联。研究者使用一个酰胺-tRNA合成对(aaRS)/tRNA，与宿主的内源性翻译机器正交，并将pAcF定点插入到曲妥珠单抗的琥珀密码子所代表的位置。利用该方法，研究者得到了含有双pAcF的曲妥珠单抗（每个重链上都含有一个）。然后将其与烷氧基胺衍生化的药物单甲基奥司他丁偶联并最终得到了DAR值为2的ADC药物，该药物展现了与一代ADC药物相同的疗效，而且其安全性有了一定程度的提高。   pAcF定点偶联 2.3 引入特定标签 虽然通过引入非天然氨基酸可以实现定点偶联，但是在生产中，非天然氨基酸很大程度的限制了抗体的表达。为了避免该问题，有研究者通过引入短肽，利用酶促反应进行定点偶联。基于醛标签的SMARTag短肽序列为CXPXR，该标签可以通过基因工程定点插入到抗体的特定位置。标签的中的半胱氨酸可以在甲酰甘氨酸生成酶（FGE）的作用下氧化为甲酰甘氨酸。Redwood Bioscience的科学家发现，含有甲酰甘氨酸位点的抗体可以利用生物正交反应进行定点偶联，肟连接和烷氧基胺和肼-Pictet-Spengler […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，约占肺癌的80%-85%。中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%，针对晚期EGFR突变NSCLC患者，一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者，目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案（联合或不联合贝伐珠单抗）是一线标准治疗，但二线治疗选择及疗效均非常有限。因此，如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。 新一代抗体药物偶联物（ADC），常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看，把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜，实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2，BCMA，EGFR，CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止，全球共上市的14款ADC，7款用于治疗实体瘤，涉及到的靶点有EGFR，HER-2，Nectin-4，TROP-2和TF。但目前尚无获批肺癌适应症的ADC。 乐普生物ADC靶向EGFR荣登国际期刊JAMA 5月5日，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了乐普生物MRG003的一项研究结果。本次发表的是一项由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头的1期非随机临床研究。研究显示：MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性，并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。 MRG003是乐普生物开发的一款处于临床试验阶段的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中，NSCLC队列入组的3例患者（包括EGFR突变和驱动基因突变阴性），既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余，疾病进展（PD），后续接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和均缩小50%以上，达部分缓解（PR），显示出令人鼓舞的治疗活性。 本次在《美国医学会杂志-肿瘤学》上发表的是在晚期实体瘤患者中开展的一项非随机、开放标签、单臂、1期多中心研究，试验分为1a期剂量递增和1b期剂量扩展两部分。接受标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者在未进行EGFR预筛选的情况下被纳入1a期队列。1b期队列招募的是EGFR阳性的难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者。 截止至2021年3月29日，共22名患者参加了1a期试验，39名患者参加了1b期试验。研究确定的推荐剂量为2.5 mg/kg。研究结果显示：在1a期研究中，1名患者实现了部分缓解，5名患者实现了疾病稳定；在1b期研究中，8名患者实现了确认的部分缓解，12名患者实现了疾病稳定，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）分别为40%、44%和0%，疾病控制率（DCR）分别为100%、89%和25%。 安全性方面，研究中89%的不良事件与MRG003治疗相关，大多数为1-2级。19名患者（31%) 报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件，包括低钠血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和发热性中性粒细胞减少。 ADC市场风起云涌，王者还得看DS8201 Trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。3月28日，阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函，告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd、又称DS8201）在我国香港获得正式批准，用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着，香港市场已基本完成包装过渡和转换，也意味着适用的中国患者更加便利可及。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = […]

在实体瘤新药开发中，NSCLC领域一直是新药开发必争之地，已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索，NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。 01 第二个递交上市申请的KRAS抑制剂   在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后，另一个同期开发的KRAS抑制剂，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果，该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。   但这次Adagrasib的审评周期为10个月，PDUFA日期为2022年12月14日，而不是之前所期望的6个月加速审评，尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较，Sotorasib于2020年12月递交NDA，获得实时审评（RTOR），并于2021年5月获批。    Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布，与adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报，2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元，下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。   两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效 02 PD-（L）1抑制剂进入辅助和新辅助 在NSCLC辅助治疗中，2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-（L）1药物，给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验，纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法（best supportive care）。结果显示，相比对照组，Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者（n=476）。与 BSC 组的 35.3 个月（相比，atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC […]

HER2基因扩增是乳腺癌、胃癌等实体瘤中最常见的致癌突变，针对该突变目前国内外已经有近10种靶向药上市，疗效显著。一个经典的案例是HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者，经过积极规范的靶向联合化疗等药物治疗后，中位总生存时间都可以达到5年左右。 不过，HER2基因扩增在肺癌、肠癌等其他实体瘤中却不常见。 在肺癌里，最常见的HER2基因变异反而是以20号外显子插入突变为代表的激酶区域的激活突变，这些HER2基因内部的致癌突变在肺癌中的阳性率大约在2%-3%之间，相比于EGFR突变、KRAS等高频突变，HER2基因突变在肺癌里是一个少见突变。 然而，考虑到全球每年近200万新增肺癌患者，每年新增的、携带HER2基因突变的肺癌患者，可以达到4-6万人，依然是一个不小的数目。 最近几年，全世界的著名药企都在研发针对HER2突变的靶向药：一开始，最有希望的药物是一个小分子靶向药波齐替尼，该药物在小规模2期临床试验中，给出了有效率超50%的亮眼成绩。 不过，扩大样本量后，最新公布的前瞻性临床试验数据令人有点小失望：90名HER2突变的、其他治疗失败的晚期肺癌患者，接受波齐替尼治疗，中位随访9个月，客观有效率仅为27.8%，疾病控制率为70%，中位无疾病进展生存期为5.5个月。 这样一个数据和一线化疗的数据相仿，用于治疗一群至少2种化疗方案失败以后的难治性患者，勉强可以算是差强人意，但的确不够惊艳。 紧接着，国产的吡咯替尼也公布了针对HER2突变晚期肺癌患者的临床试验数据：最开始的15例患者，用药后8位患者肿瘤明显缓解，3位患者肿瘤稳定——客观缓解率为53.3%，疾病控制率为73.3%。 随后上海肺科医院周彩存教授公布了前瞻性2期临床试验数据：周教授主持的2期临床试验，60名患者入组接受了吡咯替尼治疗，客观有效率为30%，中位无疾病进展生存时间为6.9个月，中位总生存期为14.4个月——这个数据比波齐替尼略好，不过进步的幅度并不显著。 以下是一个标准治疗失败后接受吡咯替尼、肿瘤明显退缩的典型病例： 既然单个靶向药，有效率扩大样本后，基本徘徊在25%-30%左右，中位无疾病进展生存时间徘徊在6个月上下，那么让靶向药和化疗联合，也是目前无奈但更现实的考虑。 其实，早就有人尝试过这样的思路，几周前《JCO》杂志就公布了双靶向药联合单药化疗用于晚期HER2突变非小细胞肺癌的2期临床试验数据：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇类药物，在晚期HER2基因扩增的乳腺癌中，已经是标准治疗方案；这一次，法国的Julien Mazieres教授用类似的方案治疗晚期HER2基因突变的肺癌，一共治疗了45名患者，30%合并脑转移，有效率为29%，疾病控制率为87%，中位无疾病进展生存期为6.8个月，有效的患者疗效维持的中位时间为11个月。 这个疗效数据比波齐替尼、吡咯替尼又略微提高了一点点，但是由于化疗的参与，不良反应也有所增加。 单个靶向药、靶向药联合化疗，疗效基本就是上面的数字了。接下来，要闪亮登场的是最近两三年最火的抗体偶联药物（ADC）了。这类药物一头是抗体，可以精准地找到癌细胞，另一头是数量不等的化疗药，可以在癌细胞附近局部释放，从而发挥减毒增效的优势。 针对HER2基因变异，最近几年国内外研发了多种ADC类药物。目前初步看来，风头正劲的就是DS-8201（国外已经上市，国内有类似药物已经上市）。 近日公布的DS-8201治疗晚期HER2突变肺癌患者的临床试验数据，令人振奋：91名患者接受治疗，中位随访13.1个月，客观有效率从既往的30%左右一跃达到了55%，控制率从70-80%提高到了92%以上，中位无疾病进展生存时间也从6个月上下延长到了8.2个月，中位总生存时间从1年左右延长到了17.8个月。 该药物除了常见的骨髓抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等），最需要注意的是间质性肺炎，较为严重的间质性肺炎发生率约为2%-3%。 参考文献： [1]. Combinationof Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703R2D2 Trial.J Clin Oncol. 2022Jan 24;JCO2101455. [2]. HER2exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to theirreversible […]

近年来，抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）因在乳腺癌、血液系统肿瘤、其他部分实体瘤中的出色表现，成为肿瘤治疗领域的新宠。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。 截至目前，全球已有 9 种 ADC 药物（吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维迪西妥单抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab govitecan）获批用于临床。其中，有 3 种 ADC 药物（维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）在我国已获得批准使用，1款用于乳腺癌。 因ADC药物是由抗体、连接子和毒素三部分偶联而成，理论上来说任何一个“零件”都可以替换偶联，在研发端体现出的优势就是可以持续通过“排列组合”，迭代新产品扩充研发管线。但在引发的药物副作用方面，由于ADC药物的设计和结构之复杂，使得ADC药物的毒性也会有所不同。了解不同ADC药物的不同副作用，对于更好地应用甚至判断其研发方向都十分重要。今天我们就来盘点一下ADC药物可能出现的副作用~ 01 血液学不良反应 血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重时可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可进行。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药避免血液不良反应。 血小板减少症 在全球人群中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为20%～38%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 2%～13%；亚洲人群这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率达 52.5%～69.8%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 29.8%～45.0%。 处理 ●  2级（早期患者）、3 级血小板减少症的患者需暂停 T-DM1 用药，直至恢复至 ≤ 1 级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者因 2～3 级血小板减少症 2 次推迟用药，则考虑药物减量。 ●  4级血小板减少症的患者处理与 3 级类似，但重新开始 T-DM1 用药时，剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg 调整至 3.0 mg/kg；3.0 mg/kg 调整至 2.4 mg/kg）。如果早期患者在用药为 2.4 […]

抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。 ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。 近年来，在血液系统肿瘤、部分实体瘤中表现出色的疗效，成为肿瘤治疗领域的新宠。然而，ADC的不良反应及管理也成为临床的重要命题。     目前获批的ADC类药物有哪些？    截至目前，全球已有 9 种 ADC 药物（吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维迪西妥单抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab govitecan）获批用于临床。 其中，有 3 种 ADC 药物（维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）在我国已获得批准使用。 ADC类药物不良反应有哪些？    由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等（表1）。   表1：不同ADC药物常见不良反应 6大常见不良反应如何处理？    ▎血液不良反应 血液不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。 因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。 在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药避免血液不良反应。 ▎输液反应（IRR）   IRR也是ADC类药物常见不良反应，临床处理原则同一般药物过敏反应处理。   ▎周围神经病变   不同ADC类药物均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%-62%），但以1 ～ 2级周围神经病变为主。   ▎肝毒性   美国 FDA 此前曾发布 gemtuzumab ozogamicin（GO）相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。在治疗期间应密切关注 VOD 的发生，一旦患者发生 VOD，应及时终止 GO 治疗。 […]

今日（1月4日），中国台湾食品药品监管部门已受理云顶新耀的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）的新药上市申请（NDA），用于治疗成年病人无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），之前已接受过两次系统治疗，且其中至少一次用于转移性疾病。此前，戈沙妥组单抗已被纳入优先审评通道。 二线治疗中国晚期TNBC患者ORR达38.8%! 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 EVER-132-001是一项单臂、多中心的Ⅱb期注册研究，在中国招募的80例患者中评估戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者的疗效。参与者在 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天以 10 mg/kg 的剂量静脉注射戈沙妥珠单抗。治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。 研究结果显示经独立审评委员会评估的总体缓解率（ORR）为38.8%（置信区间CI：95%）。此外，事实证明，该药剂的毒性特征与之前检查其使用的其他临床试验中报告的毒性特征相当。没有观察到新的安全信号。 “这些一线结果证实，戈沙妥珠单抗有可能帮助改变中国 mTNBC 患者的治疗前景，” Everest Medicines 肿瘤学首席医疗官时阳在一份新闻稿中表示；“这些数据，连同在全球 ASCENT 研究中看到的好处，支持其作为目前选择极其有限的患者的新型治疗方法的潜力。” FDA认定， 将TNBC的死亡风险降低了57％！ 在 2021 年 4 月，FDA 完全批准戈沙妥珠单抗用于先前接受过 2 种或多种全身治疗的不可切除局部晚期或 mTNBC 患者，其中至少 1 种用于可测量的疾病。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% […]

脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。随着乳腺癌患者生存期的延长，乳腺癌脑转移的发生率也相应提高。乳腺癌脑转移患者的病情进展迅速，预后差。新一代抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中取得了突破性的研究进展，有望为HER2阳性乳腺癌脑转移的预防及治疗提供全新选择。 01 HER2阳性乳腺癌脑转移发病率高，治疗现状不容乐观 乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，易发生脑转移，仅次于肺癌，占所有脑转移的15%-20%。近年来，乳腺癌脑转移的发生率越来越高。一方面随着乳腺癌综合治疗策略的改善延长了患者的生存期，另一方面，核磁共振等影像技术的发展增加了脑转移灶的检出率。发生脑转移的乳腺癌以三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌为主。其中HER2阳性晚期乳腺癌中约25%-50%会伴发脑转移[1,2]。一旦患者发生脑转移，其预期寿命缩短，回顾性研究显示乳腺癌脑转移患者的中位总生存期（OS）仅6.9个月，1年OS率仅为35%，2年OS率仅为17%[3]，且脑转移患者的生活质量降低。 乳腺癌脑转移的治疗目的是控制转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大限度延长患者生存时间。乳腺癌脑转移治疗手段包括手术、放疗、药物治疗和对症支持治疗。总体治疗原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和／或放疗，同时合理考虑全身治疗。其中放疗主要包括全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRT）。对于脑转移灶数量有限且无症状的HER2阳性患者，也可先予以全身药物治疗[4]。 总体而言，局部治疗仍然是乳腺癌脑转移的主要治疗手段。但是尽管局部治疗对脑转移灶的针对性更强、起效更快，其不良反应却较为严重，且患者6-12个月内发生颅内进展的比率较高[5]。此外，仅接受局部治疗无法控制疾病的全身性进展情况。而系统治疗药物可随血液循环到达身体各处从而杀伤多个部位的肿瘤细胞。因此，探索乳腺癌脑转移的有效系统性治疗显得尤为重要。 02 HER2阳性乳腺癌脑转移系统治疗探索不断，大分子药物同样有效 HER2表达上调可增强细胞外环境中生长信号的作用，通过各种下游效应促进肿瘤细胞存活和增殖。靶向HER2的药物可以阻断这种下游效应，改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。目前主要的HER2靶向药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物。其中，大分子单抗通过与HER2分子胞外段结合，阻断二聚体的形成，进而阻断胞内信号通路的转导，小分子TKI通过阻断HER2分子胞内段的信号转导发挥抗肿瘤作用。而ADC药物在阻断HER2信号传导的基础上，还能通过释放细胞毒药物，进一步杀伤肿瘤细胞[6]。 近年来，诸如大分子单抗、小分子TKI和ADC药物针对乳腺癌脑转移均进行了相关探索。小分子TKI由于分子量较小，更易于透过血脑屏障。II期临床研究结果显示，拉帕替尼联合卡培他滨对颅内病灶和颅外病灶都显示一定疗效，拉帕替尼联合卡培他滨先于WBRT，中位总生存期（OS）可达17个月，且药物治疗后再行WBRT并不影响总疗效。HER2CLIMB研究中显示了图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨较仅曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗，能明显改善脑转移患者的OS。其他抗HER2的小分子TKI类药物，如奈拉替尼、吡咯替尼等也显示了对脑转移病灶有一定疗效，其PFS为6-12个月[4]。临床前研究发现[7]，曲妥珠单抗和拉帕替尼联合抗血管药物可以使颅内病灶出现明显坏死，并显著延缓颅内病灶的进展。一项Ⅰ期研究（NCT00543504）[8]进一步证实了该疗法的有效性，发现在10例乳腺癌脑转移患者中，6例无进展生存期 （PFS） 超过 6 个月，其中1例PFS超过12个月，且未发生脑转移相关的不良反应。 大分子单抗和ADC药物在乳腺癌脑转移系统性治疗的应用在过去也有很多探索。CLEOPATRA研究中，研究者发现相比仅使用曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组发生脑转移的时间显著延长 （15.0个月 vs 11.9个月，P=0.005），且发生脑转移患者的OS也有延长趋势 （34.4个月 vs 26.3 个月，P=0.114）[9]。 T-DM1的EMILIA研究[10]纳入了95例接受过治疗、无症状的乳腺癌脑转移患者；回顾性分析发现与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1 显著延长了乳腺癌脑转移患者的 OS （26.8 个月 vs 12.9 个月，P=0.008）。KAMILLA研究[11]的亚组分析也显示，在基线脑转移灶稳定的 126 例患者中，84 例在 T-DM1 治疗期间脑转移灶缩小, 表明T-DM1治疗乳腺癌脑转移有效。 03 DS-8201打破脑转移难治壁垒，为HER2阳性乳腺癌脑转移患者点亮生命曙光，大分子药物治疗乳腺癌脑转移的机制探索 既往研究表明脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一是许多大分子药物无法透过血脑屏障 （BBB），虽然血肿瘤屏障（BTB） 的渗透性较BBB更高，但传统大分子药物仍然不能达到有效治疗浓度，这些均给乳腺癌脑转移的治疗带来了挑战[12]。 图1. 血脑屏障和血肿瘤屏障 但是上述研究中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1作为大分子药物针对乳腺癌脑转移均有效。相关的机制可能在于血-脑屏障在脑转移的发生过程中会被破坏，并且全脑放疗对血脑屏障的病理影响，也可能会增加大分子药物的通透性[13]。另外，针对帕妥珠单抗和 T-DM1 的放射性标记研究显示，这两种分子在HER2阳性乳腺癌脑转移灶中均有聚集，这些都提示即便是大分子药物也可能通过血-脑屏障，从而针对乳腺癌脑转移发挥抗肿瘤效应[14]。DS-8201作为新一代ADC药物，在结构组成和作用机制方面，相比二代ADC药物T-DM1都得到了进一步优化。采用基于四肽的可裂解连接子，降低疏水性，药物抗体比（DAR）达到四肽连接子偶联的理论高值8，大大增加携带的载药量，提升了抗肿瘤效力。并且高活性的载药DXd能避免与临床常用化疗药物发生交叉耐药。还能跨膜进入邻近肿瘤细胞，发挥旁观者效应，从而杀伤更多肿瘤细胞。多项重磅临床研究均展示了其卓越疗效，并且相关亚组分析中，DS-8201针对乳腺癌脑转移的有效性也得到了体现 [15-17]。 04 DS-8201针对乳腺癌脑转移具有显著疗效，应用前景值得期待 DESTINY-Breast01是一项两部分、开放性、单臂、多中心、II期临床研究，旨在接受过既往治疗（包括T-DM1，中位既往治疗线数为6）的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估DS-8201的疗效和安全性。2021年ASCO大会公布的DESTINY-Breast01试验脑转移亚组分析结果（摘要号：526）[18]显示，截至2019年8月1日，共纳入24例(13%)基线时具有中枢神经系统（CNS）转移史的患者，ORR高达58.3% (95% CI, 36.6%-77.9%)， PFS和DoR分别长达18.1个月(95% CI, 6.7-18.1个月)和16.9个月(95% […]

2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天小编为大家带来的是：三阴乳腺癌篇。在接下来的几天“汝爱一生”还会为大家陆续带来HR+篇以及HER2+篇，精彩纷呈，不容错过~ 三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，TNBC具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。随着研究的不断深入与医药技术的发展，免疫治疗和新靶点药物展现出很好的应用前景。今天我们就聚焦三阴乳腺癌，看看今年都有哪些重大突破和进展： 01 关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低42%！ 2021年12月1日 ，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% […]

一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）2021已经正式落幕，其中最夺人眼球的无非是DS8201的亚组（脑转移患者）分析结果。除此之外，还有来自第一三共的另一款新型ADC靶向TROP2，仅一期结果就展现了其非凡实力，在TNBC中未来可期。 1 DS8201已成为HER2+二线治疗新标准， 脑转移可控！ 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。 该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 6.8 个月（95% CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访 15.9 个月时，DS8201 的中位 PFS […]

2021年6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗体偶联药物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期临床研究TULIP中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。 2021 关于SYD985 SYD985是一种靶向HER2的ADC。它的抗体部分能够与癌细胞表面的HER2靶向结合，导致ADC被细胞内化。这款ADC的有效载荷在与抗体偶联的时候处于失活状态，在连接子被水解切割后，失活的细胞毒素被激活，从而诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。此外，相邻的HER2表达较低的肿瘤细胞摄取激活的有效载荷可能会提高疗效潜能，即所谓的旁观者效应（bystander effect）。该药的研发采用了Byondis专有的duocarmazine连接子药物（Linker-drug, LD）技术平台。虽然早期的ADC改善了靶向性和细胞杀伤作用，但它们在血液循环中稳定性不高，导致细胞毒性有效载荷过早释放，因而影响健康组织并缩小治疗窗口。通过LD平台，新一代ADC携带的细胞毒性药物一旦提前释放就会迅速自毁，从而限制了对健康组织的损伤，并改善了治疗窗口。 SYD985的作用机制（图片来源：Byondis官网） T-DM1耐药患者有效！PFS长达7个月 TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组和医生选择（PC）化疗组。主要终点是盲态中心审查评估的无进展生存期（PFS）。该试验具有在P<0.05显著性水平检测0.65风险比（HR）的把握度。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。 结果显示：来自11个国家的437例患者随机分配至SYD985组（n=291）或PC组（n=146），中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数为4 [范围1~16] 。 中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC组为4.9个月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者评估的PFS也显著改善（6.9个月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6个月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR为0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未观察到ORR（27.8% vs 29.5%）或HRQoL存在显著差异。 “trastuzumab duocarmazine可为预先治疗失败的、局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择，”主要研究作者和项目负责人在相关数据的介绍中说道。 SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC组是腹泻(35.8%)、恶心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。 总 结 在乳腺癌这个大癌种上，ADC发展日新月异，有越来越多的新靶点、新药物取得了很好的临床效果，也期待所有患者都能得到很好的治疗和预后！ “ 参考资料： https://www.onclive.com/view/trastuzumab-duocarmazine-produces-pfs-benefit-in-pretreated-her2-breast-cancer